先天性糖基化障碍 Ia 型

Ia 型糖基化先天性疾病（CDG Ia，CDG1A）是由染色体 16p13 上编码磷酸甘露糖变位酶-2（PMM2；601785）的基因的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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先天性糖基化障碍（CDG） 是一组遗传异质性常染色体隐性遗传疾病，由天冬酰胺（N） 连接的聚糖或糖蛋白上的寡糖的合成和加工过程中的酶缺陷引起。这些糖缀合物在代谢、细胞识别和粘附、细胞迁移、蛋白酶抗性、宿主防御和抗原性等方面发挥着关键作用。CDG 分为 2 个主要组：I 型 CDG 包括长醇脂联寡糖（LLO） 链的组装缺陷及其向新生蛋白质的转移，而 II 型 CDG（参见，例如，CDG2A，212066） 是指在内质网晚期或高尔基体区室中蛋白质结合聚糖的修剪和加工中的缺陷。CDG1A 是最常见的 CDG 形式，是第一个在分子水平上进行表征的形式（Marquardt 和 Denecke 的评论，2003 年；Grunewald 等人，2002 年）。

马蒂斯等人（1997）指出 Jaeken 综合征（CDG1A） 是一种遗传性多系统疾病，其特征是糖缀合物的糖基化缺陷。它通常表现为新生儿期的严重疾病。存在严重的脑病，伴有轴性张力减退、眼球运动异常和明显的精神运动迟缓，以及周围神经病变、小脑发育不全和视网膜色素变性。患者表现出独特的皮下脂肪分布、乳头内陷和性腺机能减退。由于严重感染、肝功能不全或心肌病，生命的第一年有 20% 的致死率。

Marques-da-Silva 等人（2017）指出 CDG1A 是最普遍的 CDG 形式，全球报告了 700 多名患者。

I型糖基化先天性疾病的遗传异质性

已确定多种形式的 CDG I 型；参见 CDG1B（ 602579 ） 到 CDG1Y（ 300934 ）、CDG1AA（ 617082 ） 和 CDG1BB（参见613861）。

先天性去糖基化障碍（CDDG；615273 ），以前称为 CDG1V，是由 NGLY1 基因（ 610661 ）突变引起的。

以前称为 CDG1Z 的疾病已被归类为一种形式的发育性和癫痫性脑病（DEE50; 616457 ）。

▼ 临床特点
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Jaeken 等人在摘要中首次描述了 CDG Ia 型（1980）。在一份完整的报告中，Jaeken 等人（1984）描述了比利时同卵双胞胎姐妹患有以精神运动迟缓为特征的疾病，提示脱髓鞘疾病和多种血清糖蛋白异常。发现血清和脑脊液转铁蛋白（TF; 190000 ） 缺乏唾液酸。

杰肯等人（1987）描述了来自 3 个无关家庭的 4 名女孩，包括早先描述的单卵双胞胎，她们患有神经系统综合征，其特征是严重的精神运动发育迟缓伴全身性张力减退、反射减弱和躯干共济失调。生长迟缓，但 2 人中度肥胖。所有 4 人都有杏仁状的眼睛和交替的内斜视。两人的手指有梭形指骨、突出的大阴唇、对称的脂肪堆积以及臀部脂肪代谢障碍，这些似乎随着年龄的增长而消失。生化分析和等电聚焦显示几种血清糖蛋白减少，总血清糖蛋白缺乏唾液酸、半乳糖和 N-乙酰氨基葡萄糖。N-乙酰氨基葡萄糖转移酶的血清活性降低至正常值的 37%，但杰肯等人（1987）建议，由于测量的是来自不同来源的同工酶的混合物，37% 的减少可能代表一种同工酶的更严重缺乏。在父母中，只有父亲表现出一些生化异常：部分甲状腺素结合球蛋白（TBG；314200）缺乏、低胆固醇血症以及总血清糖蛋白中唾液酸、半乳糖和 N-乙酰氨基葡萄糖缺乏 10%。杰肯等人（1987）因此最初认为受影响的女孩可能是编码 N-乙酰氨基葡萄糖转移酶的突变基因的纯合子，可能在 X 染色体上。

Jaeken 和 Stibler（1989）将这种疾病描述为一种神经系统综合征，伴有小脑发育不全和外周脱髓鞘与多种分泌糖蛋白异常相关。据报道，所有血清糖蛋白都部分缺乏唾液酸、半乳糖和 N-乙酰氨基葡萄糖，表明 N-乙酰氨基葡萄糖转移酶缺乏。

克里斯蒂安森等人（1989）报告了 7 名瑞典儿童患有作者称之为“二唾液酸转铁蛋白发育缺陷综合征”的情况。有3对同胞和1个散发病例。7 名患者均患有智力低下，在分解代谢状态下容易出现急性脑功能障碍，并在儿童后期出现下层神经元、小脑和视网膜功能异常。它们具有特征性的外观，皮下组织减少。生化研究显示血清和脑脊液中的唾液酸转铁蛋白模式异常。

Buist 和 Powell（1991）报道了 14 岁和 16 岁的 2 位姐妹，她们对她们进行了 13 年的随访。两者都在婴儿期出现发育迟缓、张力减退、眼球运动游移、斜视和发育迟缓。一个孩子在每个臀中肌上都有假脂肪瘤，另一个孩子有类似的脂肪组织，导致大阴唇增大。特征性的脂肪垫在童年时期就消失了。转铁蛋白的等电聚焦显示四唾液酸部分显着减少，而双唾液酸部分和去唾液酸部分增加。研究结果表明血清糖蛋白唾液酸化存在普遍缺陷。

Eeg-Olofsson 和 Wahlstrom（1991）报道了 20 名患有碳水化合物缺乏糖蛋白综合征的瑞典患者来自 13 个家庭，全部来自该国南部地区。年龄最大的CDG患者是1942年出生的女性，最小的是1988年出生的女孩。8个瑞典家庭有2个同胞患有CDG。已知两个受到一致影响的单卵双胞胎。在 20 个 CDG 家系中，如果通过排除每个家系中的指示患者来校正确定偏倚，则受影响的同胞和健康同胞的数量与隐性假设令人满意地吻合。

哈里森等人（1992）研究了一个 24 个月大的女孩，她的肌张力减退、发育迟缓、小脑发育不全和代谢危象的临床表现与 CDG 的临床诊断一致。他们还研究了分别患有这种疾病的兄弟姐妹，年龄分别为 21 岁和 19 岁。高分辨率二维聚丙烯酰胺凝胶电泳（2DE） 和银染产生了 CDG 中多种血清蛋白异常的潜在特征谱。父母双方的血清蛋白 2DE 模式均正常。

彼得森等人（1993）报道了从 1989 年到 1991 年底在丹麦诊断出的 8 名 CDG 患者中的前 5 名。其中 3 名是男性，2 名是一对男女双胞胎。所有 5 名儿童在出生后的第一年都出现发育不良、喂养困难、精神运动迟缓、张力减退、内斜视、乳头内陷、脂肪营养不良、心包积液和肝功能障碍。在肝活检标本中观察到脂肪变性，计算机断层扫描显示小脑发育不全。

大野等人（1992）描述了来自 2 个家庭的 3 名受影响的日本儿童。临床表现是一种多系统疾病，其特征是智力低下、非进行性共济失调、多发性神经病、婴儿期肝病和生长迟缓。通过等电聚焦研究血清转铁蛋白表明二唾液酸转铁蛋白和去唾液酸转铁蛋白增加。用神经氨酸酶去除唾液酸表现出与亲本相同的转铁蛋白表型。类似地，检测到血清α-1-抗胰蛋白酶（PI；107400）的碳水化合物缺乏部分。

Harrison（1993）确定了 9 名 CDG 患者，其中 1 名来自非血缘波多黎各家庭，另一名来自非血缘中国家庭。

在评论中，Hagberg 等人（1993）指出 CDG I 已在 45 名斯堪的纳维亚患者中被诊断出来，并根据生命周期呈现出该综合征的不同临床表型特征。在婴儿期，内脏器官症状占主导地位，有些可能会危及生命。在儿童后期和青春期，静止性精神缺陷、小脑共济失调、缓慢进行性下肢神经病变、视网膜色素变性和继发性骨骼畸形是最突出的表现。哈格伯格等人（1993）总结了 CDG IIa 的特征并将它们与 CDG I 的特征进行了比较。

Drouin-Garraud 等（2001）还指出 CDG Ia 的临床发现往往会随着年龄的增长而改变。在婴儿期，患者表现为严重的神经系统受累，包括肌张力减退、发育迟缓、眼球移动和发育迟缓。常有小脑和脑干萎缩以及肝脏和心脏表现。CDG Ia 患儿的临床病程相对静止，以共济失调为主要体征。肌肉骨骼并发症，如脊柱后凸和肌肉萎缩，出现在儿童后期。成人通常表现出内分泌功能障碍，如性腺机能减退和胰岛素抵抗。

德朗莱等人（2001）报道了 26 名 CDG I 患者的临床、生物学和分子分析，包括 20 名 CDG Ia、2 名 CDG Ib、1 名 CDG Ic 和 3 名 CDG Ix 患者，这些患者通过蛋白质印迹和血清转铁蛋白等电聚焦检测。基于临床特征，de Lonlay 等人（2001）得出的结论是 CDG Ia 可分为 2 种亚型：具有精神运动迟缓、斜视、小脑发育不全和视网膜色素变性的神经系统形式，以及具有神经系统和神经系统外表现（包括肝脏、心脏、肾脏或胃肠道受累）的多内脏形式。并非所有病例都出现乳头内陷、小脑发育不全和皮下脂肪分布异常。

Drouin-Garraud 等（2001）确定了一个法国家庭，其中 3 名 CDG Ia 同胞表现出异常的表现，无论是神经系统表现还是成纤维细胞中中间 PMM2 活性与白细胞中 PMM2 活性降低之间的分离。他们的报告显示，对于伴有小脑萎缩的非回归性早发性脑病患者，必须考虑 CDG Ia 的诊断，并且成纤维细胞中 PMM2 活性的中间值不能排除诊断。

科曼等人（2008）回顾了先天性糖基化障碍的骨骼表现，他们认为这可能未被充分认识。

新生儿起病的 CDG Ia

CDG Ia 最严重的形式是新生儿发病。阿加马诺利斯等人（1986）报道了 2 名患有橄榄桥脑小脑变性、发育不良、肝脂肪变和肝硬化以及以低胆固醇和甘油三酯升高为特征的异常脂蛋白血症的同胞。小脑退化在出生后的第一年迅速发展，两个孩子都死于并发感染和手术并发症。作者提出了代谢缺陷。哈丁等人（1988）报道了一个类似的新生儿发病病例，伴有生化异常和其他全身受累。霍斯伦等人（1991）报道了 2 名新生儿发生橄榄桥脑小脑变性、发育不良、肌张力减退、肝病和视力障碍的兄弟。尸检时观察到微囊肾变化。患者也有血清转铁蛋白异常，Horslen 等（1991）得出结论，该疾病是 CDG 的严重表现。

克莱顿等人（1992）描述了他们的第 7 名新生儿起病 CDG 患者，该病是通过血清转铁蛋白免疫固定电泳确定的，结果显示四唾液酸转铁蛋白量减少，二唾液酸转铁蛋白量增加，并且存在去唾液酸转铁蛋白。一个新的特征是严重的肥厚型心肌病。呼吸窘迫和伴有动脉氧饱和度下降的杂音使新生儿接受了心脏评估。在最初的自发改善后，他在第 9 周出现严重的心肌病表现。张等人（1993） 报道了一个 8 个月大的男婴，他在新生儿期出现发育迟缓、双侧胸腔和心包积液、肝功能不全，尸检显示橄榄桥脑小脑萎缩、微结节性肝硬化和肾小管微囊肿。

在患有神经系统异常和弥漫性系膜硬化型先天性肾病综合征的新生儿中，van der Knaap 等人（1996）发现了 CDG I 的诊断证据。然而，通过成像或尸检没有发现桥脑小脑萎缩的证据。他们得出结论，先天性肾病综合征患者应考虑 CDG I，并且没有脑桥小脑萎缩并不能排除该诊断。

从文献综述来看，Altassan 等人（2018）发现在 933 名 CDG1A 患者中，有 55 名报告有肾脏受累。19 人报告了囊性肾脏，23 人肾脏回声增加，7 人肾脏大小增大。 21 名患者有蛋白尿，16 人被描述为肾小管。 6 人报告了肾病范围的蛋白尿，4 人的数据可用，所有其中在婴儿期出现。大多数肾脏发现是在该疾病的早期婴儿形式中报告的。

Martinez-Monseny 等人（2019）比较了 31 名年龄在 4 至 19 岁之间的 CDG Ia 患者与 26 名年龄、性别和种族匹配的对照组的临床特征。畸形特征，如果该特征的患病率比对照组高 50%，则被归类为主要特征，包括斜视、上斜睑裂、长手指、脂肪营养不良、口宽、乳头内陷、人中长和关节松弛。每个患者表现出的主要畸形特征的平均数量为 4.4。在随年龄增长而改变的畸形特征中，颌骨后缩和前倾鼻孔在年轻患者中更常见，而在老年患者中，突出的下巴和突出的鼻子更常见。存在 3 种主要畸形特征（乳头内陷、斜视、

▼ 其他功能
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斯特罗姆兰等人（1990）发现所有 10 名接受检查的患有这种综合征的儿童都有眼部受累。所有 10 名患者均发现内斜视和外展缺陷。7 名儿童患有色素性视网膜炎，其中 3 名儿童的 ERG 证实了这一点。一名患者的视网膜体征提示色素性视网膜炎。

安德烈森等人（1991）报告了 5 名 CDG 患者全视野 ERG 的发现。其中只有 2 人表现出视网膜色素变性的典型眼底改变，而所有的人都看到了异常的 ERG。没有可记录的杆反应；然而，注意到锥形 b 波隐含时间的延迟。所有患者均有夜盲症。观察结果表明，CDG 患者患有色素性视网膜炎类型的渐进性视网膜色素变性疾病，并伴有 ERG 的明确改变。

马丁森等人（1994）描绘了一个 16 岁的病人，他身材矮小，下巴突出，前胸轻度畸形，下肢肌肉萎缩。由于周围神经病变和小脑共济失调，他无法在没有支撑的情况下站立和行走。

菲马拉等人（ 1994 , 1996 ） 建议家族性 Dandy-Walker 变异（ 220200 ） 可能作为 CDG 的一个特征出现。

德科宁等（1998）观察到 2 名患有 CDG 和非免疫性胎儿水肿的同胞。

CDG Ia 患者有血栓形成倾向，而Van Geet 等人描述的 CDG IIa 患者有血栓形成倾向（2001），有增加的出血倾向。这促使Van Geet 等人（2001）研究异常糖基化的血小板膜糖蛋白是否与两个 CDG 组的止血并发症有关。范吉特等（2001）观察到 CDG Ia 中血小板糖蛋白的异常糖基化导致血小板相互作用增强，导致血栓形成趋势。CDG IIa 患者在流动条件下，GP Ib（ 231200 ） 介导的血小板与血管壁成分的反应性降低，为他的出血倾向提供了基础。

博勒斯等人（2001）报告了一名男婴，他表现出对二氮嗪治疗有反应的持续性高胰岛素低血糖症。然而，由于水和电解质平衡紊乱导致癫痫发作，因此停止了这种治疗。葡萄糖稳态只能通过胰腺次全切除术维持，该手术在 3.75 岁时进行。患者随后出现严重血栓形成，因此怀疑患有先天性糖基化障碍。发现转移的异常等电聚焦模式，并通过酶促和分子遗传分析证实了 CDG Ia 的诊断。患者有内斜视和乳头内陷，MRI 扫描显示小脑蚓部和两个大脑半球发育不全。601785.0001 ; 601785.0018）。成纤维细胞磷酸甘露糖变位酶活性低于正常值的 5%。

西伦戈等人（2003）描述了 3 名 CDG I 型患者、1 名 CDG Ia 患者和 2 名未分类的疾病患者的头发异常。毛发稀疏粗糙，缺乏光泽，生长缓慢。显微镜下发现结节性毛裂和菌毛扭曲，显示出增强的脆性。西伦戈等人（2003）假设 CDG I 中毛发异常的根本原因是表皮和附件分化过程中膜糖蛋白表达的异常。

科曼等人（2008）描述了一名 CDG1A 突变阳性的女婴，她在 3 周龄时因心脏压塞死亡，骨骼表型让人联想到 II 型胶原病。骨骼检查显示短长骨伴有“哑铃”干骺端扩张、广泛性骨骺骨化延迟、卵形和前喙椎体、颈椎发育不良、13 对肋骨、耻骨发育不良和子弹形短管状骨。科曼等人（2008）指出，该放射线照相骨骼外观是与伯骨骼发育异常一致的，最类似于Kniest发育不良（156550）或脊椎骨骺发育不良，先天性（183900）。此外，颈椎 MRI 显示枕骨 C1 后弓抬高，颅颈交界处因骨刺导致椎管明显狭窄。

▼ 生化特征
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CDG 的特征性生化异常是Stibler 和 Jaeken（1990）在血清转铁蛋白的等电聚焦中偶然发现的，该测试最初设计用于筛查正常成年人的酒精滥用情况（Stibler 等，1978）。来自受影响个体的血清转铁蛋白显示异转铁蛋白持续增加，等电点高于正常值。纯化转铁蛋白中的碳水化合物测定表明缺乏唾液酸、半乳糖和 N-乙酰氨基葡萄糖。结果表明转铁蛋白中正常的 4 个末端三糖中的 2 个或全部缺失，表明合成或分解代谢存在缺陷。

和田等（1992）确定了 I 型 CDG 中血清转铁蛋白的结构，并表明它被二唾液酸化，缺少 2 个 N 连接的糖链中的任何一个，这表明蛋白质糖基化的早期步骤中存在代谢错误。

由于凝血因子和抑制剂是糖蛋白，Van Geet 和 Jaeken（1993）在 9 名 CDG 患者中对这些因子和抑制剂进行了系统研究。所有表现出降低的因子XI（F11;活性264900）和凝固抑制剂抗凝血酶III的（AT3; 107300）和蛋白C（PROC; 612283）。在 7 名 1 岁以上患者中的 5 名中，蛋白 S（PROS1; 176880 ） 和肝素辅因子 II（HCF2; 142360 ） 的减少也不太明显。作者认为，这种联合凝血抑制剂缺乏可能可以解释患有这种疾病的儿童发生的中风样发作。

Van Schaftingen 和 Jaeken（1995）报告称，磷酸甘露糖变位酶（将 6-磷酸甘露糖转化为 1-磷酸甘露糖的酶）的活性在成纤维细胞、肝脏和/或白细胞中明显缺乏（对照活性的 10% 或更少）。 6 名 CDG I 患者。这是高等生物中磷酸甘露糖变位酶缺乏症的第一份报告。参与将葡萄糖转化为 1-磷酸甘露糖的其他酶具有正常活性。2 名 CDG IIa 患者的成纤维细胞中的磷酸甘露糖变位酶活性正常（ 212066 ）。由于这种酶提供蛋白质糖基化初始步骤所需的 1-磷酸甘露糖，因此Van Schaftingen 和 Jaeken（1995）得出结论，磷酸甘露糖变位酶缺乏是 CDG I 的主要原因。

萨拉等人（2002）研究了脂质和蛋白质糖基化之间可能的关系，以确定是否存在补偿机制。与正常成纤维细胞相比，CDG Ia 成纤维细胞具有更高水平的鞘糖脂（GSL），并且在使用放射性前体糖（包括半乳糖和 N-乙酰甘露糖胺）进行的代谢研究中，细胞糖蛋白的生物合成减少。CDG Ia 成纤维细胞还增加了 GSL 生物合成，放射性标记的鞘氨醇和乳糖神经酰胺减缓了 GSL 的降解。在存在或不存在 dMM（N-聚糖成熟抑制剂）的情况下，使用用放射性半乳糖标记的正常和 CHO 成纤维细胞，Sala 等人（2002）发现糖蛋白表达和 GSL 含量之间存在反比关系。作者得出结论，GSL 的增加可能有助于保持质膜外层的整体平衡。

▼ 诊断
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Heyne 和 Weidinger（1992）报告了 3 例。糖蛋白 α-1-抗胰蛋白酶的分析显示异常的阴极亚型，几乎占 α-1-抗胰蛋白酶总量的一半。作者建议使用这种标记糖蛋白作为诊断工具，并建议将由于 N-聚糖合成的先天错误引起的疾病称为“聚糖病”。

Skovby（1993）强调了 CDG Ia 出生时发现乳头内陷的诊断价值。体重增加不良、斜视、皮下脂肪分布异常和小脑发育不全的软弱婴儿的这种迹象可以提示诊断，血清中碳水化合物缺乏转铁蛋白的证明证实了这一诊断。

舒伦等人（2004）得出结论，CDG Ia 的复发风险接近三分之一，而不是常染色体隐性遗传所预期的四分之一，表明传输比失真。在有 CDG Ia 风险的夫妇中的 92 例孤立妊娠中，产前诊断背景下的基因分型表明，受影响胎儿的百分比（34%；31/92，p = 0.039） 高于基于孟德尔第二定律的预期。传输比失真可能解释了 PMM2 基因中 R141H 突变的相对较高的载波频率（ 601785.0001）。作者认为，突变等位基因的驱动可能与配子发生、受精、植入或胚胎发生阶段的生殖优势有关，而不是与婴儿或成年期间对环境因素的抵抗力有关。

Martinez-Monseny 等（2019）训练 Face2Gene 面部识别技术，根据 31 位患者的照片识别 CDG Ia 患者。经过训练，Face2Gene 能够根据 31 位患者的面部照片正确识别 CDG Ia。当添加了 41 张确诊为 CDG Ia 的新患者的照片时，CDG Ia 成为该技术提供的前 10 名综合征匹配之一。

产前诊断

Bjursell 等人（1998）提出将突变分析和连锁分析与多态性标记相结合作为诊断工具，用于要求产前诊断的斯堪的纳维亚 CDG I 家族。使用这种策略，截至报告时，他们已经成功地对 CDG Ia 进行了 15 次产前诊断。

▼ 病机
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大多数正常人血清糖蛋白上的复合型 N 连接寡糖的典型侧链（或“触角”）源自含甘露糖结构的加工和重塑，因此是多种外切糖苷酶和糖基转移酶的净产物。基于血清中总 GlcNAc 转移酶活性的部分降低，推测一种或多种特定的 GlcNAc 转移酶异常，负责 N 连接寡糖的触角的初始延伸。鲍威尔等人（1994）研究了来自 CDG I 型个体的成纤维细胞的血清糖蛋白和寡糖。一些实验未能显示 N-连接寡糖的加工过程中存在特定缺陷，而是表明长醇脂连接前体的合成和转移存在缺陷本身，在前体和新生糖蛋白中掺入的甘露糖水平降低。由于蛋白质合成本身不受影响，因此最终结果是 CDG 样品中糖蛋白相对于对照的糖基化不足。在一些 CDG 患者中，脂联寡糖异常小。鲍威尔等人（1994）得出的结论是，至少在某些患者中，CDG 不是由于 N 连接寡糖的加工缺陷，而是由于新生长醇连接寡糖前体的合成和转移缺陷所致。

Panneerselvam 和 Freeze（1996）表明 4 个 CDG 成纤维细胞系有 2 个糖基化异常：标记甘露糖掺入蛋白质的量比正常值低 3 到 10 倍，并且脂质连接的寡糖前体的大小比对照小得多. 向这些 CDG 细胞添加外源甘露糖，但不添加葡萄糖，纠正了这两种异常。校正不是永久性的，当去除甘露糖时缺陷立即重新出现。虽然他们没有确定 CDG 的主要缺陷，但Panneerselvam 和 Freeze（1996）表明他们的研究表明细胞内甘露糖是有限的，一些患者可能会从在他们的常规饮食中加入甘露糖而受益。

巴龙等人（2008）报道了 2 名通过基因分析证实患有 CDGIa 的成年西西里兄弟（ 601785.0001 ; 601785.0003 ）。两名患者的临床特征包括早发性小脑萎缩、精神障碍、色素性视网膜病变和畸形特征。弟弟，患者 2，受影响更严重，并有其他特征，包括皮下脂肪分布异常、乳头内陷、膝外翻以及扁平足和内翻足。与他的哥哥相比，他的运动适应功能和交流能力也受到了更严重的影响，并且全面智商更低。血清转铁蛋白和α-1-抗胰蛋白酶的MALDI-TOF质谱显示弟弟的糖基化缺陷更明显。巴龙等人（2008） 得出结论，N-糖基化的缺失与临床表达之间存在相关性，并且糖蛋白组学分析可能揭示具有不同疾病严重程度的 CDGIa 患者的差异。

▼ 测绘
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马丁森等人（1994）使用高度多态性微卫星标记对 25 个 CDG I 家系进行连锁​​分析，并检测到与染色体 16p 上的标记的连锁。该地区的几个标记的 lod 得分高于 8（theta = 0.00）。一些谱系中的重组事件表明 CDG1 基因座位于 D16S406 和 D16S500 之间的 13-cM 间隔内。在所研究的欧洲家庭中没有发现异质性。细胞遗传学定位的侧翼标记的位置表明 CDG1 基因座位于 16p13.3-p13.12。

马蒂斯等人（1996）用 CDG1 分析了 17 个家族中 16p13 上的一系列多态性标记，并确认了与 D16S406 和 D16S500 之间的区域的连锁。通过在 2 个家族中观察到的交叉，候选区域的端粒边界位于 D16S406 的近端。在 1 个有 2 个受影响同胞的家庭中，该疾病与 16p 无关。马蒂斯等人（1996）指出以前没有报道过 CDG I 的遗传异质性，他们注意到对产前诊断的影响。等位基因关联向他们表明疾病基因座接近 D16S414/D16S497。

Bjursell 等人（1997）使用来自 16p13 区域的标记研究了来自 9 个国家的 44 个 CDG I 家族。发现一种特定的单倍型在来自斯堪的纳维亚地理上不同地区的 CDG I 患者中明显过多：瑞典西部、挪威南部和丹麦东部。他们对这些家族中常见单倍型范围的分析表明 CDG1 基因有一个精细的区域，并表明与选定标记存在强烈的连锁不平衡，从而将分配范围缩小到小于 1 Mb 的 DNA 和小于 1 cM 的最远端部分Martinsson 等人先前定义的 CDG1 区域（1994）。

▼ 分子遗传学
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在 16 名来自不同地理来源并有磷酸甘露糖变位酶缺乏症的 CDG I 患者中，Matthijs 等人（1997）在 PMM2 基因中发现了 11 个不同的错义突变（参见，例如，601785.0001 - 601785.0004）。其他突变，包括点突变、缺失、内含子突变和外显子跳跃突变由其他人报道，包括Carchon 等人（1999），Matthijs 等人（1999）和Vuillaumier-Barrot 等人（1999）。

伊姆蒂亚兹等人（2000）报告了英国在 CDG 类型 Ia 方面的经验。根据临床症状和/或血清转铁蛋白异常电泳模式，来自 14 个家庭的 18 名患者被诊断为 CDG I 型。16 名婴儿中有 11 名在 2 岁前死亡。来自 12 个家族的患者具有典型的 I 型转铁蛋白特征，但一个具有变异特征，另一个具有 CDG I 型的许多临床特征，具有正常特征。来自 10 个具有典型 I 型特征的家族的患者中有 11 名患有 PMM 缺乏症，但残留酶活性与疾病严重程度之间没有相关性。所有这些患者都是 PMM2 基因突变的复合杂合子，10 个家庭中有 7 个具有共同的 arg141-to-his（ 601785.0001） 突变。伊姆蒂亚兹等人（2000）在 PMM2 基因中发现了 8 个不同的突变，包括 3 个新突变。尽管同胞具有相似的表型，但基因型和表型之间没有相关性。三名患者，包括转铁蛋白正常的一名患者，没有磷酸甘露糖变位酶或磷酸甘露糖异构酶缺乏症。

诺伊曼等人（2003）在一名 16 个月大的男孩中发现了 PMM2 基因中N216I 突变（ 601785.0002 ） 的纯合性，该男孩患有出生后巨大儿、不寻常的眉毛，以及血清转铁蛋白等电聚焦和白细胞和培养的成纤维细胞中磷酸甘露糖变位酶活性降低的典型生化发现. 孩子没有内陷的乳头或异常的脂肪垫。诺伊曼等人（2003）表明纯合突变可能具有特定的 CDG Ia 表型相关性。

范德坎普等（2007）报道了 2 名无血缘关系的男性和女性婴儿，他们出现了非免疫性胎儿水肿，后来被诊断为 CDG Ia。两名患者都是常见的、相对温和的 F119L 突变（ 601785.0006 ） 以及更严重的突变（分别是移码和另一个错义突变）的复合杂合子。范德坎普等（2007）建议胎儿水肿的发展可能需要存在 1 个严重突变，并且在非免疫性胎儿水肿的鉴别诊断中应考虑 CDG Ia。

纳吉马巴迪等人（2011）对 136 个近亲家庭（超过 90% 的伊朗人和不到 10% 的土耳其人或阿拉伯人）进行了纯合子定位，然后进行外显子富集和下一代测序，孤立出常染色体隐性智力障碍的综合征或非综合征形式。在 8307998 家族中，他们在 3 名患有轻度智力障碍、上唇薄、鼻梁扁平和斜视的同胞中发现了 PMM2 基因（ 601785.0023 ）纯合错义突变，这些同胞被诊断为糖基化障碍 CDG Ia（ 212065 ）。父母是表亲，是携带者，他们有 5 个健康的孩子。

Martinez-Monseny 等人在 31 名年龄在 4 至 19 岁之间的 CDG Ia 患者中进行了研究（2019）在 PMM2 基因中发现了 30 个突变。确诊患者的父母均为携带者。在 3 名患者中发现的纯合突变的严重程度根据潜在的蛋白质改变效应和先前发表的残留酶活性体外研究进行分类。复合杂合突变的潜在蛋白质影响的严重程度根据每个突变的蛋白质改变效应和残留酶活性的组合分为轻度、中度或重度。基于其分子发现的潜在蛋白质改变的患者分布包括 1 例重度、17 例中度、1 例轻度和 11 例未知（由于缺乏关于至少 1 种致病性变异的致病性的信息）。未鉴定出基因型/表型相关性。

▼ 基因型/表型相关性
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凯恩等人（2016）指出，与复合杂合突变相比，很少有 CDG 个体具有纯合突变。有人提出纯合突变要么是致命的，要么会导致亚临床表型，并且表达残留催化活性的基因型是生存所必需的。通过从8例可变CDGS谁曾PMM2，MOGS（化合物杂合突变培养成纤维细胞的DNA分析601336），MPI（154550），ALG3（608750），ALG12（607144），DPAGT1（191350），和ALG1（605907），凯恩等人（2016）发现许多体细胞的基因型包括野生型等位基因。这些发现表明有丝分裂重组可以在体细胞中产生野生型等位基因，这可能有助于在具有复合杂合 CDG 的个体中观察到的存活和可变表达。这些发现还为先前观察到的纯合突变频率降低提供了解释。

▼ 群体遗传学
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Skovby（1993）指出，CDG Ia 病例已在世界许多地方观察到，包括伊朗和日本，但全世界已知病例中约有一半是斯堪的纳维亚。

Bjursell 等人（1998）表明，来自斯堪的纳维亚西部的 CDG I 患者的特定单倍型与 PMM2 基因中的 357C-A 突变相关（ 601785.0010 ）。

布里奥内斯等人（2002）介绍了他们在来自 19 个家庭的 26 名西班牙患者中诊断 CDG Ia 的经验。除了 1 个家族外，所有患者都是 PMM2 基因突变的复合杂合子。检测到十八种不同的突变。与其中 R141H（ 601785.0001 ） 突变代表 43% 至 53% 的等位基因的其他系列相比，36 个等位基因中只有 9 个（25%） 具有此突变。在任何西班牙患者中均未发现常见的欧洲 F119L（ 601785.0006 ） 突变，但 V44A（ 601785.0020 ） 和 D65Y（ 601785.0005 ）突变） 突变可能起源于伊比利亚半岛，因为它们仅在葡萄牙和拉丁美洲患者中报道过。可能由于这种遗传异质性，西班牙患者表现出非常多样化的表型，通常比其他系列更温和。

▼ 命名法
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CDG 以前被称为“碳水化合物缺乏糖蛋白综合征”（Marquardt 和 Denecke，2003 年；Grunewald 等人，2002 年）。通常，未分类和未分类的 CDG 病例被标记为 CDG-x（见212067），直到它们在分子水平上被表征。Orlean（2000）讨论了 1999 年 11 月在比利时鲁汶举行的第一届 CDG 国际研讨会上与会者提出的 CDG 修订版命名法。

▼ 历史
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Jaeken（1990）支持常染色体隐性遗传，尽管他并没有完全放弃 X 连锁遗传的可能性。有些人将这种情况称为“去唾液酸转铁蛋白发育缺陷综合征”（Kristiansson 等，1989 年），但这是一个误称，因为血清蛋白异常不仅限于唾液酸或转铁蛋白（Jaeken，1990 年）。

▼ 动物模型
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施耐德等人（2012）产生了具有纯合或复合杂合亚型 Pmm2 等位基因的转基因小鼠：R137H，类似于人类 R141H（ 601785.0001） 和 F118L，预计会导致酶活性轻度丧失。纯合 R137H 和复合杂合 R137H/F118L 小鼠是胚胎致死的。R137H 的纯合性与无残留酶活性相关，而 R137H/F118L 小鼠具有约 11% 的残留活性。纯合 F118L 小鼠在临床上与野生型相似，具有 38% 至 42% 的残留 PMM2 活性，这足以防止病理后果。复合杂合 R137H/F118L 胚胎显示出非常差的宫内生长，多个器官的广泛降解和糖蛋白低糖基化的证据。在交配前 1 周开始用口服甘露糖在水中处理杂合 F118L 雌性导致血清甘露糖浓度增加 2 倍，并挽救了复合杂合 R137H/F118L 后代的胚胎致死率，这些后代在断奶后存活。接受治疗的复合杂合子后代显示出与野生型小鼠相当的器官发育和糖基化，表明甘露糖介导的糖基化正常化。即使在正常水下维持后代 4 个月后，表型拯救仍然很明显。结果揭示了在胚胎发生过程中适当糖基化的重要作用，并表明向有风险的母亲施用甘露糖可能会降低后代的表型。接受治疗的复合杂合子后代显示出与野生型小鼠相当的器官发育和糖基化，表明甘露糖介导的糖基化正常化。即使在正常水下维持后代 4 个月后，表型拯救仍然很明显。结果揭示了在胚胎发生过程中适当糖基化的重要作用，并表明向有风险的母亲施用甘露糖可能会降低后代的表型。接受治疗的复合杂合子后代显示出与野生型小鼠相当的器官发育和糖基化，表明甘露糖介导的糖基化正常化。即使在正常水下维持后代 4 个月后，表型拯救仍然很明显。结果揭示了在胚胎发生过程中适当糖基化的重要作用，并表明向有风险的母亲施用甘露糖可能会降低后代的表型。