家族性心肌肥大

肥厚性心肌病-1（CMH1） 是由染色体 14q12 上MYH7 基因（ 160760 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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早期的遗传性心室肥厚（CMH、HCM、ASH 或 IHSS）会由于心房心音和心室肥厚的心电图改变而产生收缩前奔马律。进行性心室流出道梗阻可能导致心律失常、充血性心力衰竭和猝死相关的心悸。Seidman（2000）回顾了人类和小鼠肥厚性心肌病的研究。

肥厚型心肌病的遗传异质性

肥厚型心肌病的其他形式包括 CMH2（ 115195 ），由染色体 1q32 上的 TNNT2 基因（ 191045 ）突变引起；CMH3（ 115196 ），由染色体 15q22 上的 TPM1 基因（ 191010 ）突变引起；CMH4（ 115197 ），由染色体 11p11 上的 MYBPC3 基因（ 600958 ）突变引起；CMH6（600858），由染色体7q36上的PRKAG2基因（602743）突变引起；CMH7（613690），由在TNNI3基因（突变191044）上19q13染色体; CMH8（608751），所引起的MYL3基因突变（160790） 在染色体 3p21 上；CMH9（613765），由染色体2q31上的TTN基因（188840）突变引起；CMH10（ 608758 ），由染色体12q24上的MYL2基因（ 160781 ）突变引起；CMH11（612098），由染色体15q14上ACTC1基因（102540）突变引起；CMH12（612124），由染色体11p15上的CSRP3基因（600824）突变引起；CMH13（613243），由染色体3p21上的TNNC1基因（191040）突变引起；CMH14（ 613251 ），由染色体 14q12 上的 MYH6 基因（ 160710 ）突变引起；CMH15（613255 ），由染色体 10q22 上的 VCL 基因（ 193065 ）突变引起；CMH16（613838），由在MYOZ2基因（突变605602）上4q26染色体; CMH17（613873），由染色体20q12上的JPH2基因（605267）突变引起；CMH18（ 613874 ），由染色体6q22上的 PLN 基因（ 172405 ）突变引起；CMH20（613876），由染色体1p31上的NEXN基因（613121）突变引起；CMH21（ 614676 ），定位到染色体 7p12.1-q21；CMH22（见615248），由 MYPN 基因突变引起（608517）） 在染色体 10q21 上；CMH23（见612158），由染色体1q43上ACTN2基因（102573）突变引起；CMH24（见601493），由染色体10q23上的LDB3基因（605906）突变引起；CMH25（607487），由染色体17q12上的TCAP基因（604488）突变引起；CMH26（617047），由在FLNC基因（突变102565上7q32染色体）; CMH27（618052），由染色体15q25上的ALPK3基因（617608）突变引起；和 CMH28（ 619402 ），由染色体18q12上的 FHOD3 基因（ 609691 ）突变引起。

CMH5 名称最初分配给显示遗传异质性的 CMH 家族。随后，发现受影响的个体携带 MYH7（CMH1） 和/或 MYBPC3（CMH4） 基因突变。

CALR3 基因（ 611414 ）中的突变，先前被认为会导致一种命名为 CMH19的 CMH（Chiu 等人，2007 年），但Verhagen 等人令人信服地证明它不是心肌病的单基因原因（2018） ; 见611414.0001。

肥厚型心肌病也与编码心肌肌球蛋白轻肽激酶（MYLK2；见606566.0001）的基因突变有关，该基因位于染色体 20q13.3；编码caveolin-3（CAV3；见601253.0013）的基因，对应到染色体3p25；以及编码线粒体 tRNA 的基因发生突变：参见线粒体 tRNA-甘氨酸（MTTG; 590035 ） 和线粒体 tRNA-异亮氨酸（MTTI; 590045 ）。

▼ 临床特点
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Teare（1958）在首次证明年轻人心脏不对称肥大时，报告了分布在 6 个家庭的 9 例年轻受试者猝死的尸检结果。这种情况被称为肌主动脉瓣下狭窄，但更广泛的心室肥大通常是一个更早和更令人印象深刻的特征，并且也可能发生右心室流出受阻。对患有全面疾病的先证者家族的研究表明，心房心音（“收缩前奔马”）和心室肥大的心电图变化是最早的迹象。在某些情况下会发生猝死。布劳恩瓦尔德等人（1964）详细报告了 64 名患者；在 11 个家庭中观察到多个病例，其中至少包含 41 个确定或可能病例。正如Nasser 等人指出的那样（1967）指出，一些受影响的家庭成员可能不存在流出道梗阻，而其他人确实有流出道梗阻。马龙等人（1974）研究了 4 名在生命的前 5 个月内死于 ASH 的婴儿，其中包括 1 名死产。每个婴儿的一个一级亲属证实了 ASH。马龙等人（1976）分析了 46 名 ASH 儿童的临床表现。Spirito 等人基于对门诊患者的研究（1989）建议肥厚型心肌病的预后可能不如通常根据住院研究患者所考虑的那样严重。

在形态学上，已描述了 4 种类型的肥厚型心肌病：1 型肥厚局限于室间隔前段；2型室间隔前段和后段均肥大；3 型累及室间隔和左心室游离壁，4 型累及室间隔后段、前外侧游离壁或室间隔心尖部（ Maron et al., 1982 ; Ciro 等人，1983 年）。因此，心尖肥厚型心肌病是IV型的一种形式。Yamaguchi 等人首先描述了它（1979）在日本（似乎比其他地方更频繁），后来由Maron 等人（1982）. Maron等人描述的心尖肥厚型心肌病病例（1982）属于不同形式的肥厚型心肌病的家族。马洛夫等人（1985）报道了一个黎巴嫩基督教家庭的父女患有心尖肥厚型心肌病。父母没有血缘关系；唯一的同胞在检查和超声心动图上正常，父亲的 2 个姐妹和他们的 6 个孩子也是如此。

在对儿童和年轻人心脏原因猝死的荟萃分析中，Liberthson（1996）发现肥厚型心肌病是年轻人与剧烈体力消耗或运动相关的猝死的最常见原因。

▼ 其他功能
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马龙等人（1996）收集了有关 1985 年至 1995 年美国训练有素的运动员发生的 158 起猝死的信息。在 24 名运动员（15%） 中发现了非心血管原因。在 134 名因心血管原因导致猝死的运动员中，中位年龄为 17 岁。最常见的竞技运动是篮球（47例）和足球（45例），合计占猝死的68%。在尸检中发现的最常见的结构性心血管疾病是导致死亡的主要原因是肥厚性心肌病（48 名运动员，36%），与白人运动员相比，这种疾病在黑人运动员中的患病率不成比例（48% 对 26% 的死亡；P = 0.01） ，以及涉及异常冠状动脉起源的畸形（17 名运动员，13%）。

在一系列 387 名突然死亡的年轻运动员中，Maron（2003）发现肥厚型心肌病是 102 名（26.4%） 的原因。冠状动脉异常占53例（13.7%），马凡综合征主动脉瘤破裂占12例（3.1%）。11 例（2.8%） 发现致心律失常性右心室心肌病，3 例（0.8%） 发现长 QT 综合征。

Cannon（2003）列出了增加心血管事件风险的肥厚型心肌病的特征。这些包括猝死家族史、反复晕厥、监测时出现室性心动过速、左心室极度肥厚（超过 3 厘米）、左心室流出压梯度超过 30 毫米汞柱以及运动时血压下降。

▼ 遗传
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在Horlick 等人报道的家庭中（1966）认为，4 代中有 10 人受到影响。帕雷等人（1961）描述了 87 名法裔加拿大人中有 30 人患有这种疾病。家谱调查在 1600 年代被带回来自法国的原始移民。自被认为是心脏病的首例病例以来，5 代和 160 年的发病模式表明常染色体显性遗传。Jorgensen（1968）观察到散发（可能的新鲜突变）病例的父亲年龄升高。克拉克等人的家庭研究（1973）使用超声心动图显示 30 名先证者中有 28 名（93%） 的父母受累。这与对这种疾病平均降低生殖健康程度的估计非常吻合。

格里夫斯等人（1987）对 50 名肥厚型心肌病患者的 193 名一级亲属进行了超声心动图研究。男性多于女性受到影响。在 50 个家庭中的 28 个中，观察到家族性发生。15个家系的遗传方式与常染色体显性遗传一致；其他13人中，受影响的成员是同一代人，无法确定继承模式。

Yamaguchi 等人报道的家庭（1979）建议 X 连锁隐性遗传。Burn（1985）认为隐性肥厚型心肌病的存在（ Emanuel et al., 1971 ; Branzi et al., 1985 ） 在他撰写本文时既不能成立也不能反驳。布兰兹等人（1985）声称存在常染色体隐性遗传，因为他们通过仔细研究发现有 2 个受影响的姐妹和父母双方正常的家庭。正式的分离分析支持存在两类：一类分离率接近 50%，另一类分离率接近 25%。

▼ 测绘
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贾乔等人（1989）对最初由Pare 等人报道的加拿大家族的 DNA 标记进行了研究（1961）。在研究期间，20 名幸存的和 24 名已故的家庭成员发生了肥厚性心肌病。使用名称为 CRI-L436 的多态性 DNA 探针（该探针鉴定了一个命名为 D14S26 的 DNA 片段），他们没有发现重组（lod 分数 = 9.37，theta = 0）。根据体细胞杂交分析（Donis-Keller et al., 1987），该探针被分配到14号染色体。编码 T 细胞受体 α 链的基因（见186880）位于距 D14S26 约 20 cM 处（Mitchell 等，1989）。所罗门等（1990）通过原位杂交将探针 CRI-L436 定位到 14q11-q12。因为心脏肌球蛋白重链基因（MYH6, 160710 ; MYH7） 对应到相同的染色体条带，他们确定了心脏肌球蛋白 β 重链基因 D14S26 与 CMH1 基因座之间的遗传距离。他们提供的数据表明这 3 个基因座彼此相距在 5 cM 以内。数据与 CMH1 突变在 α 或 β 基因中的可能性一致。

Hejtmancik 等人（1991）发现家族性肥厚型心肌病的基因位于 8 个不同种族的无关家族的 14q1。在 5 个肥厚型心肌病家族中，Epstein 等人（1992）在一个中发现了与 14 号染色体标记的连锁，在第二个中发现了暗示性连锁。然而，在其他 3 个家族中排除了与 14 号染色体标记的连锁。柯等人（1992）排除了与中国家庭 D14S26 的联系，同样表明遗传异质性。

▼ 分子遗传学
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在最初由Pare 等人报道的大型法裔加拿大亲属的受影响成员中（1961）并证明与 14q 近端部分的标记有联系，Geisterfer-Lowrance 等人（1990）鉴定了 MYH7 基因中错义突变的杂合性（R403Q; 160760.0001 ）。Ross 和 Knowlton（1992）从 1950 年代 Pare 首次见到的患者开始回顾了这一发现。

使用核糖核酸酶保护测定，Watkins 等人（1992）筛选了来自 25 个无关家族的先证者的 β 心肌肌球蛋白重链基因，并在 25 个家族中的 12 个家族中鉴定了 7 个不同的错义突变（参见，例如，160760.0003 - 160760.0007）。

阿蒂加等人（2000）使用逐搏 QT 变异性分析研究了 36 名 CMH1 患者。该技术量化了 QT 间期反映的心室复极的逐搏波动。在该组中发现了 7 个突变：9 名患者具有“严重”arg403 至 gln 突变（ 160760.0001 ），8 名患者具有更良性的 leu908 至 val 突变（ 160760.0010 ）。阿蒂加等人（2000）发现与对照组相比，CMH1 患者的 QT 变异性指数更高，并且在 arg403-to-gln 突变的患者中观察到最大的异常。因此，CMH1 患者表现出不稳定的心室复极，并被认为具有更高的室性心律失常猝死风险，尤其是那些具有“严重”突变的患者。

布莱尔等人（2001）研究了一个家族性肥厚型心肌病，其中 2 人过早猝死，第三人在 60 岁时突然死亡，尸检证据显示家族性肥厚型心肌病。在 MYH7 基因（ 160760.0005 ） 中观察到 val606-to-met（V606M） 突变。以前曾有人提出这种突变会产生良性表型（参见Abchee 和 Marian，1997 年）。第二个ala728-to-val（A728V） 突变（ 160760.0025 ） 与V606M 突变顺式发现。布莱尔等人（2001）建议顺式中的第二个突变解释了在这个家族中看到的更严重的表型。

阿拉德等人（2005）在 2 名患有根尖肥大的先证者中鉴定了 2 种不同的 MYH7 错义突变，这些突变还导致其他 CMH 形态（分别参见160760.0038和160760.0039）。另一个 MYH7 突变（R243H；160760.0040）在一个散发性心尖肥大的患者中被发现；Klaassen 等人后来发现了相同的 R243H 突变（2008）在一个家庭隔离孤立的左心室致密化不全（LVNC5; 见613426 ）。

在一名患有 CMH 的日本先证者（CMH17; 613873 ） 中，Matsushita 等人（2007）鉴定了 JPH2 基因中错义突变的杂合性（ 605267.0004 ）；随后对 15 个已知 CMH 相关基因的分析表明，先证者还携带 2 个 MYH7 突变（参见，例如，160760.0016）。作者认为 JPH2 和 MYH7 的突变可能与该先证者的 CMH 发病机制有关。

在一名患有严重肥厚型心肌病（见CMH7，613690）和 CMH 家族史和心源性猝死的 32 岁非洲裔美国女性中，Frazier 等人（2008）鉴定了 TNNI3 基因（P82S; 191044.0003 ） 中的杂合突变和 MYH7 基因（R453S; 160760.0043 ） 中的杂合突变。弗雷泽等人（2008 年）表明，他们在 3% 的健康非裔美国人中发现的 P82S 变异是严重受影响个体的疾病修饰突变，并且该变异的携带者可能会增加迟发性心脏肥大的风险。

骨骼肌受累

Fananapazir 等（1993）通过比目鱼肌活检证明存在与肥厚性心肌病相关的骨骼肌中央核心疾病（ 117000 ），原因是 MYH7 基因中的 4 种不同突变中的任何一种。来自肥厚型心肌病与 MYH7 基因座无关的 4 个家族患者的比目鱼肌样本显示没有肌病或中枢核心疾病。MYH7 基因leu908至 val 突变的 1 个家族（ 160760.0010），比目鱼肌活检显示有中央核心病变，尽管 2 名成人和 3 名儿童的超声心动图未发现心脏肥大。尽管组织学发生了变化，但几乎所有患者都没有明显的肌肉无力。CCD 的组织学标志是许多 I 型纤维的中心不存在线粒体，如 NADH 染色的新鲜冷冻骨骼肌切片的光学显微镜检查所揭示的那样。McKenna（1993）表示他从未在 CMH1 中看到骨骼肌病的临床证据，他怀疑这些发现的重要性。

在一位患有肌球蛋白贮积性肌病（后来发展为 CMH）的母亲和她的女儿（患有早期症状性左心室致密化不全（LVNC5；参见613426））中，Uro -Coste 等人（2009）确定了 MYH7 中 L1793P 突变的杂合性（ 160760.0037）。母亲在 30 岁时出现近端肌肉无力，到 48 岁时发展到需要坐轮椅的程度。51 岁时，诊断出 CMH；超声心动图显示无心房或心室扩张，心室壁无异常外观。53 岁的骨骼肌活检显示 1 型纤维中透明物质在肌膜下积聚。她 24 岁的女儿在 3 个月大时出现心力衰竭，并被诊断出患有早发性心肌病。血管造影显示左下心室收缩性较差、不规则的“海绵状”壁，超声心动图证实了 LVNC 的诊断。女儿没有抱怨肌肉无力，

▼ 基因型/表型相关性
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在 239 名肥厚型心肌病患者的队列中，8 个最常见的 CMH 相关肌丝基因突变为阴性，Theis 等人（2006）分析了 5 个候选 Z-disc 基因，并在 13 名患者中确定了 14 个突变。作者观察到，在 13 名 Z 椎间盘相关 CMH 患者中，有 11 名（85%） 具有 S 形间隔轮廓，这与肌丝相关 CMH 中观察到的反向间隔弯曲形成对比。

▼ 异质性
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在受影响的意大利家庭成员中，Ferraro 等人（1990）发现 7 个受影响的成员和 3 个未受影响的成员中没有一个在 16q（FRA16B） 上显示出脆弱的位点。

亨斯滕伯格等人（ 1993 , 1994 ） 研究了一个家族性肥厚型心肌病，其中初步单倍型分析排除了与染色体 14q1、1q3、11p13-q13 和 15q2 的连锁，表明存在另一个基因座，命名为 CMH5，用于治疗这种疾病。理查德等人在这个家庭中的进一步研究（1999）证明在 8 名受影响的家庭成员中，4 名在 MYH7 基因（ 160760.0033 ） 中有突变，2 在 MYBPC3 基因中有突变（ 600958.0014 ），2 名对于 2 个突变是双重杂合的。双杂合子患者表现出明显的左心室肥厚，明显大于其他受累个体。

Seidman 和 Seidman（2001）回顾了肥厚型心肌病的遗传和临床异质性。

阿拉德等人（2002）在遗传异质性的背景下回顾了肥厚型心肌病的临床谱，以及肥厚型心肌病的动物模型。

在连续 108 名通过超声心动图、血管造影或心肌切除术后发现诊断的肥厚型心肌病患者中，Erdmann 等人（2003）筛选了 6 个肌节基因的突变。他们确定了 34 种不同的突变：20 名患者的 MYBPC3 基因中有 18 种突变，其中 2 种突变被识别两次；14例患者MYH7基因13个错义突变，其中1个突变两次鉴定；TPM1、TNNT2 和 TNNI3 基因各有 1 个氨基酸变化。在 TNNC1（ 191040）。在 37 名突变携带者中，只有 8 名是散发性突变。因此，在肥厚型心肌病患者的大量样本中进行系统性突变筛查，在大约 30% 的无关索引患者和大约 57% 的具有阳性家族史的患者中进行了基因诊断。

在 197 年无关先证者患有家族性或散发性肥厚性心肌病时，Richard 等人（2003）筛选了 9 个基因的突变，并在 197 名先证者中的 124 名（63%） 中确定了突变。MYBPC3 和 MYH7 基因占已鉴定突变家族的 82%（分别为 42% 和 40%）。在 25 名散发患者中的 15 名（60%） 中发现了突变。

在 80 名与 CMH 无关的澳大利亚先证者中，Chiu 等人（2007）筛选了 7 个 CMH 基因，包括 MYH7、MYBPC3、TNNT2、TNNI3、ACTC1、MYL2 和 MYL3。在 80 个家族中的 23 个（29%）中鉴定出 24 个不同的突变，其中 19 个先证者具有单一突变（MYH7 中有 11 个，MYPBC3 中有 4 个，TNNI3 中有 3 个，TNNT2 中有 1 个）。在 4 个先证者中鉴定出多个基因突变：1 个是双重杂合的，MYH7 中有 1 个突变，MYBPC3 中有 1 个突变，而另外 3 个是 MYBPC3 突变的复合杂合子（参见，例如，600958.0021和600958.0022）。来自多个突变家族的 14 名受影响个体中有 6 名（43%） 经历了心源性猝死，而来自单突变家族的 55 名受影响成员中有 10 名（18%） 经历了心源性猝死（p = 0.05）。具有多个突变的患者的间隔壁厚度增加（平均厚度，30.7 毫米对 24.4 毫米；p 小于 0.05）。英格尔斯等人（2005）得出的结论是，由于“双剂量”效应，在 CMH 家族中发生的多个基因突变可能导致更严重的临床表型，并强调了即使在鉴定出单个突变后筛选整个 CMH 基因组的重要性.

范德里斯特等（2004 年）分析了 389 名 CMH 先证者中的 MYBPC3 基因，这些先证者之前已经对编码肌节蛋白的基因进行了基因分型，这些基因包括粗丝（MYH7 和调节和必需轻链，MYL2 和 MYL3）和细丝（ TNNT2、TNNI3、TPM1 和 ACTC）。总体而言，63 名（16.2%） 患者在 MYBPC3 基因中有单一突变，MYH7 中有 54 名（13.8%），MYL2 中有 7 名（1.8%），TNNT2 中有 6 名（1.5%），TNNI3 中有 4 名（1.0%） ，TPM1 为 2（0.5%），ACTC 为 1（0.3%）。具有多重突变的 10 名患者（2.6%） 具有最严重的疾病表现：他们在诊断时明显比任何其他亚组年轻，肥大程度最高，并且肌切除术和植入式心脏复律除颤器的发生率最高。

从 2000 年到 2012 年，Das 等人（2014）研究了总共 136 名无关的肥厚型心肌病先证者，其中 63 名（46%） 携带至少 1 个致病突变。MYBPC3（600958）占34例，占47%，MYH7（160760）占23例，占32%。这些基因变异加起来占了 79%。在这项研究中，6个先证者（10%）的5个变异被重新分类：2个意义不明的变异升级为致病性，1个意义不明的变异和1个致病性变异降级为良性，1个致病性变异（在2个家族中发现）被降级为意义不确定的变体。达斯等人（2014） 得出的结论是，鉴于可用遗传信息的快速增长，对单核苷酸变异数据的定期重新评估对于肥厚型心肌病至关重要。

▼ 诊断
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为了筛查导致家族性肥厚型心肌病的突变，Rosenzweig 等人（1991）利用可以在血液淋巴细胞中检测到 β 心肌肌球蛋白重链基因的“异位”或“非法”转录这一事实。临床前或产前筛查将使纵向研究疾病和制定预防干预措施成为可能。这些发现再次说明了 PCR 的重要应用。克拉克和哈珀（1992）建议“这种心肌病和亨廷顿氏病之间的相似之处足够惊人，以至于我们在儿童时期对其进行检测时会非常谨慎。在厄运的阴云下长大的情绪后果可能具有破坏性，而在通过突变分析识别基因携带者方面缺乏任何不确定性可能反而使情况变得更糟。沃特金斯等人（1992）反对这种观点，称患有这种疾病的儿童每年面临 4% 至 6% 的猝死风险。基因诊断将允许评估抗心律失常药物或植入式除颤器设备的预防性使用。它还将为父母和医生提供一个适当的基础，在此基础上就儿童参与竞技体育做出决定。他们认为，根据他们的经验，“......任何对厄运的看法都来自缺乏对这种遗传性心肌病的了解和研究，就像来自其他任何事情一样。”

为了提供心肌病的基因诊断方法，Mogensen 等人（2001）开发了一种连锁分析方法，该方法使用覆盖与家族性肥厚型心肌病相关的 9 个基因座的标记的多重 PCR。他们在 3 个家庭中评估了这种方法。在所有 3 个家族中，显示出最高 lod 分数的基因座随后通过突变分析被发现是发现致病基因的基因座。莫根森等人（2001）强调了在诊断过程中严格表型定义的重要性。

英格尔斯等人（2013）研究了肥厚型心肌病基因检测结果的临床预测因素。作者在澳大利亚的专门心脏遗传诊所研究了 10 年间 265 名无关的肥厚性心肌病患者。在研究的 265 名个体中，138 名（52%） 至少发现了 1 个突变。有明确家族病史的肥厚型心肌病先证者的突变检出率显着更高（72% vs 29%，p<0.0001），而心脏性猝死阳性家族史进一步提高了检出率（89% vs. 59%，p 小于 0.0001）。多变量分析确定了女性性别、左心室壁厚度增加、肥厚型心肌病家族史、心脏性猝死的家族史与鉴定基因突变的最大机会有关。多突变携带者（n = 16, 6%）更有可能发生院外心脏骤停或心脏猝死（31% vs 7%，p = 0.012）。英格尔斯等人（2013）得出的结论是，家族史是阳性基因诊断的关键临床预测因素，并且具有直接的临床相关性，尤其是在测试前的遗传咨询环境中。

▼ 病机
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瓦格纳等人（1989）研究了肾上腺素能神经支配或细胞钙调节在发病机制中的可能作用，如左心室功能亢进的存在以及在接受 β 受体拮抗剂或钙拮抗剂治疗的患者中观察到的临床和症状改善所表明的。他们发现，肥厚型心肌病患者的钙拮抗剂结合位点（以与心房组织结合的二氢吡啶的量来衡量）增加了 33%。电压敏感钠通道和β-肾上腺素能受体上石房蛤毒素结合位点的密度与对照没有差异。瓦格纳等人（1989） 将这些发现解释为表明通过电压敏感钙通道的异常钙通量可能在该疾病中发挥病理生理作用。

有证据表明，“心肌桥接”压迫心外膜冠状动脉（例如左冠状动脉前降支）会导致心肌缺血和猝死。耶特曼等人（1998）对 36 名肥厚型心肌病患儿进行血管造影研究，以确定是否存在心肌桥，如果存在，则评估心肌桥引起的左前降支冠状动脉收缩期狭窄的特征和残余舒张压的持续时间。10（28%） 名患者存在心肌桥。与没有桥接的患者相比，有桥接的患者发生胸痛、心脏骤停并随后复苏和室性心动过速的发生率更高。平均而言，与没有桥接的患者相比，有桥接的患者在运动时收缩压降低。桥接患者在运动和运动持续时间较短的情况下也有更大的 ST 段压低。Kaplan-Meier 估计，在诊断为肥厚型心肌病 5 年后未死亡或心脏骤停并随后复苏的患者比例在有桥接的患者中为 67%，在未桥接的患者中为 94%。没有提供关于这些患者的家族史或其他与病因相关的信息的声明。

弗里德尔等人使用小鼠心脏肥大的药理学模型（2000）对 4,000 多个基因的片段进行了表达谱分析，以表征和对比肥大诱导和退化过程中的表达变化。通过渗透性微型泵给予血管紧张素 II 和异丙肾上腺素后，心脏重量增加（分别为 15% 和 45%），在停药后恢复到诱导前大小。从心脏肥大和退化期间每天时间点分离的左心室 RNA 的多重表达分析中，Friddle 等人（2000）确定了在这个过程的特定阶段表达改变的基因组。在确认先前显示被肥大改变的 25 个基因或通路的参与时，确定了更大的 30 个基因组，其表达以前与心脏肥大或退化无关。在诱导和消退的时间过程中显示出可重复变化的 55 个基因中，32 个仅在诱导期间发生了改变，8 个仅在回归期间发生了变化。因此，回归过程中的心脏重塑使用一组与诱导肥大过程中使用的基因不同的基因。

Tsybouleva 等（2004）观察到肥厚型心肌病患者的心肌醛固酮和醛固酮合酶（CYP11B2; 124080 ） mRNA 水平与对照组相比升高了 4 到 6 倍。在大鼠心肌细胞的研究中，他们发现醛固酮通过蛋白激酶 D（PRKCM; 605435 ）增加了几种肥大标志物的表达，并通过 PI3K-δ（PIK3CD; 602839 ） 增加了胶原蛋白和 TGFB1（ 190180 ））。PRKCM 和 PIK3CD 的抑制分别消除了肥大和促纤维化作用，盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯也是如此。在肥厚型心肌病小鼠模型中，螺内酯逆转间质纤维化，减少心肌细胞紊乱，改善舒张功能。Tsybouleva 等（2004）得出结论，醛固酮是 CMH 中肌节突变和心脏表型之间的主要联系。

▼ 临床管理
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威尔逊等人（1983）观察到，当患有甲状腺功能亢进症的患者接受后一种情况的治疗时，家族性肥厚性心肌病的表现有显着改善。这促使他们建议抗甲状腺治疗“应该在这种形式的心肌病中考虑”。

Spirito 等人在讨论肥厚型心肌病的管理时（1997）回顾了临床和遗传特征的异质性，并指出“肥厚型心肌病的不同临床和遗传特征使得无法定义精确的管理指南”。治疗症状以提高生活质量和识别猝死高危患者并需要积极治疗是两个不同的问题，必须通过很大程度上孤立的策略来解决。讨论了风险分层和猝死的预防。

室性心动过速或纤颤被认为是肥厚型心肌病患者猝死的主要机制。马龙等人（2000）进行了一项回顾性研究，其结果表明，在肥厚型心肌病的高危患者中，植入式除颤器在终止此类心律失常方面非常有效，表明这些装置具有预防猝死的作用。在对Maron 等人的研究的评论中（2000） ,沃特金斯（2000）表示，对于大多数肥厚型心肌病患者来说，风险不足以抵消植入式除颤器的不良反应。他建议建立一个国际登记处，以记录植入后每个风险指标的出院率。理想情况下，数据应包括分子遗传信息，因为潜在的突变本身具有预测性。他引用了McKenna 等人的队列研究（1985）与未经治疗的历史对照相比，接受低剂量胺碘酮治疗的肥厚型心肌病患者表明长期治疗具有部分保护作用；以及Ostman-Smith 等人的工作（1999），表明高剂量的 β 受体阻滞剂也可能提供保护。由于运动期间或运动后不久的猝死率过高，大多数医生建议肥厚型心肌病患者避免竞技运动或剧烈运动。

在对 480 名肥厚型心肌病连续患者的研究中，Spirio 等人（2000）发现肥大的程度与猝死的风险直接相关，是预后的一个强有力的孤立预测因子。患有极度肥大的年轻患者，即使是那些症状很少或没有症状的患者，似乎都面临着巨大的长期风险，因此被考虑进行干预以防止猝死。大多数轻度肥大的患者风险低，对他们的预后感到放心。

何等人（2002）使用超声心动图（包括多普勒组织成像）研究了确认的 MYH7 突变杂合子。突变携带者的左心室射血分数显着高于正常对照。无论心肌肥厚是否已经存在，突变携带者的平均早期舒张期心肌速度显着降低。总的来说，作者得出结论，在突变携带者的心肌肥大开始之前，可以检测到舒张功能异常，这为预测受影响的个体提供了一种机制。

▼ 群体遗传学
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在讨论肥厚型心肌病时，Maron 等人（1987）指出，大约 45% 的病例是散发性的。新的突变不能解释所有的散发病例；因此，肥厚性心肌病组中可能存在其他病因不同的疾病。对肥厚型心肌病患者家属的系统超声心动图调查发现，50 岁以上的亲属有轻度和局部左心室肥厚。因此，散发病例的真实比例可能不会高达 45%。

▼ 历史
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达西等人（1979）发现 ASH 和 HLA 之间关联的 lod 得分为 7.7，并得出结论，除了与 HLA 相关的遗传形式外，散发性非关联形式与严重的全身性高血压有关。当臭名昭著的 John R. Darsee 承认捏造数据时，这个可能强有力的证据将肥厚性主动脉下狭窄的基因置于 6p 上，与 HLA 相关联。Nutter 也发表了撤回声明。Motulsky（1979）写了一篇赞美的社论来配合原始文章。

在他的撤稿信中，Darsee 说：“lod 分数部分是由一位认为应该包括在内的期刊审稿人计算的，部分是我自己的计算。我在埃默里就这些计算咨询的生物测量师不熟悉 lod 分数，无法提供帮助。在达西坦白之前，达西和海姆斯菲尔德（1981）写道：“正是针孔，我们被迫通过它来观察这种疾病或这些疾病，这有助于赋予一定程度的同质性。针孔是我们用来研究肥厚型心肌病的有限工具集——血管造影、超声心动图和尸检表。即使是最敏锐和最挑剔的研究人员也经常得出结论，画布上看起来相同的疾病是用相同的画笔绘制的。虽然这些话在一般情况下是正确的，是对遗传异质性原理的一个很好的陈述，当然，伪造的数据并不支持它们。