高磷血症

数字符号（＃）用于因证据这个条目hyperphosphatemic家族肿瘤钙质沉着-1（HFTC1）通过在GALNT3基因（纯合或杂合化合物突变引起601756）上2q24染色体。

▼ 说明
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高磷酸盐家族性肿瘤钙质沉着症是一种罕见的常染色体隐性代谢紊乱，其特征是碱性磷酸钙晶体在关节周围空间、软组织，有时甚至骨骼中逐渐沉积（Chefetz 等，2005）。肿瘤钙质沉着症的生化标志是高磷血症，这是由于 FGF23（ 605380 ） 或 GALNT3 基因功能丧失突变导致肾对磷酸盐的吸收增加所致。当疾病的特征是长骨受累，与骨膜反应和皮质骨肥厚的放射学发现相关时，有时会使用术语“骨质增生-高磷血症综合征”。尽管有些人通过存在骨骼受累和不存在皮肤受累将 HHS 与 FTC 区分开来。Frishberg 等人，2005 年），Ichikawa 等人（2010）得出的结论是，这 2 个实体代表了同一疾病的连续谱，最好将其描述为家族性高磷血症性肿瘤钙质沉着症。

HFTC 被认为是常染色体显性遗传性低磷佝偻病（ADHR; 193100 ）的临床逆转，后者是一种由 FGF23 基因功能获得性突变引起的等位基因疾病，与低磷血症和肾磷吸收减少有关（Chefetz 等人，2005 年）；市川等人，2005 年）。

高磷家族性肿瘤钙质沉着症的遗传异质性

另见HFTC2（ 617993 ），由染色体12p13 上的FGF23 基因（ 605380 ）突变引起，以及HFTC3（ 617994 ），由染色体13q13 上的KL 基因（ 604824 ）突变引起。大多数病例是由 GALNT3 基因突变引起的。

▼ 临床特点
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因克兰等人（1943）首先将这种情况命名为“肿瘤钙质沉着症”，Giard（1898）和Duret（1899）首先描述了这种情况。Ghormley（1942）报告了多个受影响的同胞。

巴尔德森等人（1969）在一个黑人家庭中观察到 12 名同胞中有 4 名患病。其中一名在 4 岁时出现肿瘤钙质沉着症的患者早在 21 个月大时就有高磷血症的记录。英美文献中报道的大多数这种情况的病例都是黑人。Barton 和 Reeves（1961）、Harkess 和 Peters（1967）以及Wilber 和 Slatopolsky（1968）报告了其他家族性病例。道奇等（1965）描述了 3 名患有异位钙化、高磷血症、对甲状旁腺激素无反应的同胞（PTH; 168450），以及磷酸盐重吸收的肾小管最大值升高。奥尔布赖特遗传性骨营养不良症（AHO；见103580）的耻辱不存在。

一些报道的患者有视网膜血管样条纹（见607140）（McPhaul 和 Engel，1961 年）。这与弹性假黄瘤（PXE; 264800 ）、镰状细胞性贫血（ 603903 ） 和佩吉特病（ 167250 ） 中的血管样条纹是由于钙、铁和可能的沉积物产生的布鲁赫膜脆性状态的观点一致。其他阳离子。

McPhaul 和 Engel（1961）报告了受影响的兄弟；在另一个家庭中，先证者的祖父被认为受到影响，他与一个报告为 PXE 的家庭有关。来自贝鲁特的Najjar 等人（1968）描述了 2 名同胞关节周围钙化肿块、血磷升高、血钙正常、血管钙化和 PXE 皮肤改变。父母可能有血缘关系。据说一位阿姨有异位钙化。在回顾 PXE 的放射学发现时，James 等人（1969）描绘了肘部区域的大钙化肿块。该患者可能患有这里讨论的实体，Teutschlaender（1935） 将其称为“脂肪钙质肉芽肿病” 。

Collard（1966）描述了 5 个兄弟姐妹中的 2 个受影响的姐妹。中层钙化仅限于腿部动脉。父母很正常，没有血缘关系。大的钙化痛风石样结节位于手指和脚趾关节周围。虽然两人的风湿症状都是在 20 岁时开始的，但在报告时，这对姐妹已经 50 多岁了。

McClatchie 和 Bremner（1969）报告了来自肯尼亚的 26 例病例，在那里该病的发生频率异常高。在Palmer（1966）和Thomson（1966）的论文发表之前，只报道了 25 例；他们报告了另外 50 例病例，主要来自罗得西亚，并提到在尼日利亚和其他地方看到了其他病例。McClatchie 和 Bremner（1969）记录了它在乌干达的发生。17 个案例中有八个不同的肯尼亚部落。

梅勒姆等人（1970）报道了 2 名无关的儿童，他们出现了涉及四肢几块骨头的阵发性疼痛、肿胀和发热。一名儿童有肋骨受累。影像学检查显示骨膜反应伴骨质增生，完全愈合。两个孩子也有不明原因的高磷血症。在这两种情况下都排除了骨髓炎。作者提出肾小管磷酸盐排泄减少，并推测该疾病与肿瘤钙质沉着症有关。Goldbloom 等人报道的患者（1966）因为患有骨膜骨膜症也可能患有相同的疾病。Altman 和 Pomerance（1971）建议他们报告的患者患有慢性多骨性骨膜炎（Altman 和 Pomerance，1961） 可能患有相同的疾病，尽管该患者仅记录了 1 次高磷血症发作。

Hacihanefioglu（1978）报道了 11 名来自土耳其的肿瘤钙质沉着患者。巴拉坎德兰等人（1980）报道了一个家庭，其中 15 名同胞中有 7 名受到影响。

Goldfarb（1979）提出近端肾小管处理磷酸盐的内在缺陷导致重吸收增加（Mitnick 等人，1980 年；Zerwekh 等人，1980 年）。肩部和臀部受累很常见。

米卡蒂等人（1981）在 6 名儿童中描述了与皮质骨质增生相关的高磷血症。所有患者均表现为反复发作的长骨肿胀、疼痛和压痛。3 名患者的骨活检显示骨膜新骨形成。血清磷酸盐水平持续升高，血清钙水平正常。

王子等人（1982）报道了一个同胞关系，其中 13 位同胞中有 7 位受到影响。血清磷和 1,25-二羟基胆钙化醇浓度增加，而甲状旁腺激素和 25-羟基胆钙化醇浓度降低。平衡研究表明胃肠道吸收增加，钙和磷的肾排泄减少。作者将数据解释为维生素 D 代谢的遗传性异常，并表明调节 25-羟基-1-α-羟化酶的正常反馈机制存在缺陷。

克拉克等人（1984）研究了 3 名黑人儿童，包括 2 名同胞，他们表现出反复的腿部疼痛和肿胀。除了肿瘤性钙质沉着症和高磷血症外，这些儿童还表现出腿部长骨骨干骨质增生。作者认为Mikati 等人报道的骨质增生和高磷血症综合征（1981）尽管没有肿瘤钙质沉着症，但基本上是相同的疾病。

斯坦赫兹等人（1985）在德鲁兹阿拉伯家族的 2 个分支中观察到 5 名受影响的人。患者从童年开始就在髋部和膝部内或周围出现钙化沉积物。作者得出结论，血清骨化三醇水平不会因高磷血症而下降，并且肾小管对磷酸盐的重吸收升高的高磷血症是这种疾病的一个持续特征。低磷饮食和口服氢氧化铝凝胶没有降低血清磷酸盐水平或改善钙化沉积。

莱尔斯等人（1985）研究了McPhaul 和 Engel（1961）先前报道的同类。在 4 代中确定了 9 名受影响的人，表明常染色体显性遗传。他们使用独特的牙齿病变作为表型标记。牙齿发育不全，但已完全发育正常颜色的牙釉质。全景 X 射线显示短而球根状的牙根和牙髓腔几乎完全消失。组织学研究表明，根部牙本质呈漩涡状沉积，真髓结石几乎完全充满牙髓腔。在所有受影响的人中都发现血清 1,25-二羟基维生素 D 水平升高，即使有些人没有表现出典型的肿瘤钙质沉着症。

Talab 和 Mallouh（1988）报告了一名 6 岁女孩患有骨质增生伴高磷血症，并指出之前仅报告过 8 例其他病例。临床特征包括骨痛和肿胀的反复发作，骨膜反应与皮质肥大的放射学发现，以及血清磷升高，血清钙和甲状旁腺激素正常。

威尔逊等人（1989）报道了一名 9 岁黑人女孩的高磷血症与皮质骨质增生和肿瘤钙质沉着有关。没有该疾病的家族史。该报告提出了这两种疾病之间的共同发病机制。

斯拉文等人（1993）回顾了 15 名同胞中 7 名受影响同胞发生的肿瘤钙质沉着症的组织病理学和超微结构变化。这是在德克萨斯州加尔维斯顿照顾的黑人家庭超过 25 年，在医学文献中总共描述了9 次（即Abbud 等人，1979；Balachandran 等人，1980 年；Baldursson 等人，1969 年；Chausmer 等人，1982 年；Clarke 等人，1984 年；Prince 等人，1982 年；Pursley 等人） .，1979 年；Viegas 等人，1985 年；Witcher 等人，1989 年）。提供了对 7 名患者的临床发现的有用总结。按照首次病变部位的频率顺序，臀部、肘部、肩部和肩胛骨位居榜首。所有 7 名患者的血清磷水平均升高，其中 3 名检测到 1,25-维生素 D 水平升高。 一名患者也有涉及肘前、腘、腋窝和腿部的皮肤钙质沉着症，于 19 岁时死于肺病。高血压。在本报告撰写时，其他同胞的年龄从 20 岁到 40 岁不等。发病年龄从 22 个月到 5 岁不等。三个同胞是男性。斯拉文等人（1993）得出结论，肿瘤钙质沉着是由出血引发的，随后是泡沫状组织细胞的聚集。这些，反过来，在胶原蛋白溶解的参与下，转化为由破骨细胞样巨细胞和组织细胞排列的囊腔，导致类似于不定囊的病变。病变的关节周围位置引起的运动和摩擦被认为是这种转变的关键。

纳尔奇（1997）报告有 2 个姐妹，出生于沙特阿拉伯近亲，患有骨质增生和高磷血症。症状分别在 8 岁和 5 岁首次出现。年龄较大的女孩右侧胫骨下三分之一处有温暖而柔软的肿胀，几天后消退，但在 5 和 6 个月后在对侧胫骨复发。在 11 岁时，她的右脚踝出现了 5 厘米的无痛性肿胀。X光片显示多处定位的钙化密度，经组织学检查证实为肿瘤钙质沉着。她的妹妹也有类似的症状，X 光片显示出层状洋葱皮外观，表现为骨膜反应，受影响骨骼出现孔隙和轻度硬化。第三个无关的女孩自 6 岁起就反复出现非迁移性双侧腿和手臂疼痛。所有 3 名患者的血清磷酸盐均升高，血清甲状旁腺激素正常，血清维生素 D 正常，血清钙正常。1 名儿童同时发生肿瘤性钙质沉着症表明存在常见的致病异常。Narchi（1997）指出，反复发作的骨痛和肿胀经常被误诊为骨髓炎或化脓性关节炎。

亚当斯等人（1999）描述了伊朗血统的兄弟姐妹，他们患有组织学和放射学证实的肿瘤钙质沉着症，他们表现为脑动脉瘤和外周动脉瘤。在对肱动脉、髂股动脉和腹腔轴动脉瘤进行手术修复后，兄弟死于锁骨下动脉瘤破裂。姐姐的磁共振和导管血管造影显示明显的颈动脉发育不良和左眼部动脉瘤，不适合治疗。

市川等人（2006）报道了一名 25 岁的女性患者，她出现眼睑钙化和肿瘤钙质沉着的生化特征。没有转移性钙化、矿物质稳态异常或肾功能障碍病史。放射学骨骼检查显示没有异位钙化或骨质增生的证据，但注意到患者的肋软骨钙化程度高于其年龄的典型情况。虽然在肿瘤钙质沉着症中描述了眼睑钙化，但作者没有发现该疾病表现为孤立的眼睑钙化。市川等人（2006）表明，发现一名携带 GALNT3 突变的较轻表型患者可能表明，肿瘤钙质沉着症比想象中更常见，具有一系列较轻的表型。不能排除患者的病情可能变得更具侵略性。

市川等人（2010）报道了 4 名不相关的骨质增生 - 高磷血症综合征/肿瘤钙质沉着患者。一名来自斯里兰卡的一级表亲所生的孩子出现左小腿疼痛肿胀，被发现是胫骨肥大，并伴有圆周骨内膜和骨膜骨形成；有感染的证据。在接下来的 2 年里，她在肘部出现了关节周围钙化病变，与肿瘤钙质沉着症一致。另一名患者是一名希腊妇女，她在 8 岁时出现胫骨病变，涉及皮质骨和小梁骨，并伴有骨膜下骨化。14 岁时，她的大腿上部和左手出现皮下钙化病变。两名患者的实验室研究显示血清磷增加，钙正常，1,25-（OH）2D 异常低/正常。市川等人（2010）得出结论，骨质增生 - 高磷血症和肿瘤钙质沉着症代表了由 GALNT3 功能丧失和低循环完整 FGF23 引起的同一疾病的连续谱。

▼ 临床管理
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莫扎法里安等人（1972）建议用低磷饮食联合大剂量氢氧化铝进行治疗。

在一篇综述中，Martinez（2002）指出，在用磷酸盐结合抗酸剂（氢氧化铝）以及膳食磷酸盐和钙剥夺治疗后，有报道称体重消退（Mozaffarian 等人，1972 年；Davies 等人，1987 年；Gregosiewicz 和 Warda，1989 年）。以这种方式降低磷酸盐水平也有助于防止钙化块的复发。适当时切除钙化块。

▼ 异质性
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GALNT3 基因的产物可能不是外周组织中磷酸盐稳态的唯一调节剂，因为肿瘤钙质沉着症也可能以正常的血磷酸盐水平出现。Topaz 等人在 4 个正常磷酸盐家族性肿瘤钙质沉着症家族中使用单倍型分析（2004）排除了该变异与 2q24-q31 的联系，表明正常磷酸盐和高磷酸盐家族性肿瘤钙质沉着症可能是由不同基因的突变引起的。

▼ 分子遗传学
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黄玉等（2004）研究了Steinherz 等人描述的患有家族性肿瘤钙质沉着症的大型德鲁兹人和非裔美国人（1985）和Slavin 等人（1993），分别。他们将这种疾病的潜在基因定位到 2q24-q31，并在所有受影响的个体中证明了 GALNT3 基因（ 601756.0001 - 601756.0003 ） 中的双等位基因有害突变。GALNT3 基因编码负责启动粘蛋白型 O-糖基化的糖基转移酶，表明有缺陷的翻译后修饰是这种疾病的基础。

在McPhaul 和 Engel（1961）以及Lyles 等人先前报道的多代家庭的受影响成员中（1985），市川等人（2005）确定了 GALNT3 基因中的双等位基因突变。先证者是 2 个突变（601756.0002和601756.0004）的复合杂合子，而受影响的母亲大叔是其中 1 个突变（601756.0004）的纯合子。该家族最初被认为显示常染色体显性遗传，但在 2 代中发现的双等位基因突变表明该家族具有假常染色体显性遗传。研究结果证实，肿瘤钙质沉着症实际上是一种常染色体隐性遗传特征。

在来自 2 个阿拉伯穆斯林家庭的 2 名患有骨质增生 - 高磷血症综合征的患者中，Frishberg 等人（2005）确定了 GALNT3 基因突变的纯合性（ 601756.0001 ）。该突变先前已在一个患有 HFTC 的大型德鲁兹家族中发现，表明这 2 种疾病是等位基因的。单倍型分析证实了创始人效应。

斯佩克托等人（2006）在一名北欧血统的 HFTC 患者中发现了 GALNT3 基因（ 601756.0005 ）的纯合突变，这表明该疾病的地理分布可能比以前认为的更广泛。这名 32 岁的男子患有严重的关节疾病和牙齿异常。

市川等人（2006）报道了一名 25 岁女性患者，她出现眼睑钙化和肿瘤钙质沉着症的生化特征，她是 GALNT3 基因错义突变的复合杂合子（见601756.0008）。

市川等人（2010）报道了 4 名与 GALNT3 基因纯合突变相关的高磷血症和骨或软组织中复发性钙化沉积的无关患者（参见，例如，601756.0011 - 601756.0012）。1 名患者被诊断为肿瘤钙质沉着症，1 名患者患有骨质增生 - 高磷血症综合征，2 名患者被诊断为两种疾病。在检查的所有 3 名患者中，完整血清 FGF23 水平低，C 端 FGF23 片段水平高。市川等人（2010）得出结论，骨质增生 - 高磷血症和肿瘤钙质沉着症代表了由 GALNT3 功能丧失和低循环完整 FGF23 引起的同一疾病的连续谱。