家族性严重失眠

致命家族性失眠（FFI） 与朊病毒蛋白基因（PRNP; 176640 ） 的突变有关。

▼ 说明
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致死性家族性失眠症是一种表现常染色体显性遗传的朊病毒疾病。它的临床特征是失眠，伴或不伴昼夜做梦状态、幻觉、谵妄和运动和认知恶化之前的自主神经功能障碍。; FFI具体与PRNP基因（D178N的asp178到ASN突变相关176640.0010当第129位的氨基酸为甲硫氨酸（M129V）176640.0005）。D178N 突变和 val129 等位基因导致克雅氏病（CJD；123400）（见176640.0007）（Goldfarb 等人，1992 年））。CJD 通常表现为痴呆、共济失调、肌阵挛和其他异常运动；然而，FFI 和 CJD 之间存在相当大的临床和病理重叠，一些 D178N 和met129 患者可能会出现提示 CJD 的表型。因此，FFI 和 CJD 可被视为表型谱的极端（Zarranz 等人的总结，2005 年）。

▼ 临床特点
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卢加雷西等人（1986）报道了一名 53 岁男性，他表现为进行性失眠和自主神经功能障碍的迹象，包括发热、出汗、肌病和括约肌障碍。随后出现梦幻状态、构音障碍、震颤和肌阵挛，并在 9 个月后导致昏迷和死亡。患者的两个姐妹和许多 3 代以上的亲属都死于类似的疾病。对患者和他的 1 个姐妹的大脑进行的病理学研究显示严重的神经元变性，反应性星形细胞增多仅限于丘脑前部和背内侧核，没有海绵状细胞增生或血管或炎症变化。虽然神经系统的弥漫性退行性过程经常影响丘脑，但这种疾病似乎是一种遗传决定的退行性疾病，仅限于选定的丘脑核。

帕奇等人（1995）在来自 9 名患有致命性家族性失眠的尸检对象的外周器官的灰质而非白质中发现了蛋白酶抗性朊病毒蛋白。一般而言，组织病理学变化的程度与异常蛋白质的量相关。然而，丘脑内侧核显示出严重的神经元丢失和星形胶质细胞增生，并伴有相对少量的异常朊病毒蛋白，这表明该区域具有更高的脆弱性。

Medori（1990）报告说，尽管在文献中并通过神经病学家和神经病理学家对类似病例进行了彻底搜索，但他们发现的唯一额外病例是同族成员：4 个来自从意大利移民到比利时和法国的家庭分支和 1 个来自该家族的意大利分支。

哈德等人（1999）介绍了一个具有致命家族性失眠症的大型德国亲属。PRNP 基因的分子遗传学分析证实，在所有 7 名受累患者中，D178N 突变与多态密码子 129 处的蛋氨酸分离。作者指出了广泛的临床表现，并强调仅根据临床和病理学基础难以诊断致死性家族性失眠症。他们无法证实先前报道的密码子 129 的 M/V 多态性状态与该疾病发病年龄之间的关系。

史派西等人（2004）描述了一个华裔家庭，其中至少 6 名成员跨越 4 代，患有常染色体显性遗传致死性家族失眠症。36 岁时，先证者出现肌阵挛和难治性失眠，伴梦游和梦境。他后来出现间歇性复视、吞咽困难、构音障碍、共济失调、痴呆和自主神经功能障碍，并在发病 12 个月后死亡。神经病理学检查显示丘脑有严重的神经元丢失和神经胶质增生，主要出现在腹前、背内侧、外侧和枕叶核中。PrP（Sc） 广泛分布在整个大脑。PRNP 基因的分子分析确定了met129 的D178N 突变和纯合性。

Dauvilliers 等人（2004）报道了一名法国男性，其基因证实了 FFI 和 met/val129 多态性的杂合性（ 176640.0005） 谁报告了假性失眠行为而不是失眠。他在 41 岁时出现进行性疲劳、严重抑郁和垂直复视发作。18 个月后，他出现了严重的步态共济失调和自主神经功能障碍，包括体温过高、多汗、排尿困难和性无能，但血压没有变化。他报告睡眠过度，伴有频繁的夜间幻觉和激动。疾病发作后 2.5 年进行的睡眠和活动记录研究显示，生理睡眠结构完全中断，总睡眠、NREM 睡眠和 REM 睡眠以及正常休息活动显着减少。神经内分泌研究显示血浆褪黑激素、生长激素和皮质醇的昼夜节律受到干扰。脑脊液hypocretin-1（ HCRT ; 602358） 水平正常。然而，患者的 24 小时体温波动、睡眠-觉醒周期和休息活动保持昼夜节律分布，表明生物钟（视交叉上核）功能正常。Dauvilliers 等人（2004）提出了一个中央病变，在功能上破坏了视交叉上核的神经内分泌节律。

迪米特里等人（2006）报道了一名患有 FFI 的 18 岁男子，他表现出具有紧张症特征的精神病性情绪障碍。他完全失眠，表现出快速进行性神经功能恶化，并在失眠发作 7 个月后死亡。作者强调了这种不寻常的早期表现，他们指出，包括药物和电休克疗法（ECT） 在内的精神治疗使该患者的病程恶化。

伊里阿尔特等人（2007）报告了一名 49 岁男性 FFI 的多导睡眠图结果。他的睡眠结构发生了严重改变，纺锤体和 REM 丧失，无张力障碍。睡眠时，患者活动、说话、肢体周期性运动，并产生喘鸣、夜间呻吟、打鼾等噪音。结果与术语“agrypnia excitata”一致，意思是一种与全身过度活跃和交感神经激活相关的特殊类型的睡眠不足。

克拉斯尼安斯基等人（2008）评估了 41 名德国 FFI 患者。中位发病年龄为 56 ，中位病程为 11 个月。通过 M129V 基因型确定存在一些表型差异。幻觉和肌阵挛在 MM 基因型患者中更常见，而植物障碍、延髓征、眼球震颤和共济失调在 MV 基因型患者中更常见。具有纯合 MM 基因型的患者的病程显着缩短。5 名患者的多导睡眠图研究显示快速眼球运动减少、深度睡眠和效率降低、周期性肢体运动和中枢性呼吸暂停。

临床变异性

扎兰兹等人（2005）报告了 13 个西班牙家庭患有朊病毒病。9 个家族是巴斯克人，其中 6 个家族通过单倍型分析发现有遗传关系。总共有23名受影响的人。最大的家庭有 5 个受影响的人。基因型全部为D178N和met129纯合子，但只有2个出现FFI。其他 3 名家庭成员患有 CJD，2 名患有共济失调症，1 名患有计算障碍、失语症和痴呆症。在另一个 D178N 和met129 纯合子家庭中，1 名患者的典型 FFI 表现为失眠，1 名 FFI 表现为抑郁、冷漠和自主神经功能障碍，另外 2 名家庭成员表现为 CJD。总体而言，7 名 D178N 和纯合子 met129 患者的临床和神经病理学特征与 CJD 相符。此外，2 名 D178N 和 val/met129 杂合子患者有 FFI。扎兰兹等人（2005）得出结论，一定有其他环境或遗传因素影响 D178N 突变的表型表达，并且由于这种基因型导致的 FFI 和 CJD 是表型谱的极端，而不是 2 个离散实体。

斋藤等人（2010）报道了一对日本母子，他们是 D178N 和met129 纯合子。他在 54 岁时出现睡眠障碍，符合 FFI，但她的表型更符合 CJD。两名患者都患有 PrPSc 2 型。作者注意到与Zarranz 等人的报告的相似之处（2005）。

▼ 遗传
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马内托等人（1992）介绍了 5 个新病例的谱系以及临床和神经病理学发现。男性和女性以与常染色体显性遗传一致的模式受到影响。发病年龄从 37 岁到 61 岁不等；该课程平均为 13 个月，范围为 7 至 25 个月。

卡佩拉里等人（2008）报道了一个家庭，其中几个成员死于与 PRNP D178N 突变相关的 FFI，但患有该疾病的女性家庭成员没有携带 D178N 突变，并且似乎有零星发病。散发性疾病患者的神经病理学检查证实了诊断，发现她是met129等位基因的纯合子。卡佩拉里等人（2008）评论了朊病毒病病因学中仍然存在的不确定性。

▼ 病机
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在Lugaresi 等人对致命性家族性失眠的研究中（1986），病理变化与克雅氏病丘脑形式的病理变化不同，后者始终存在皮质海绵组织增生并且胶质增生不限于丘脑。FFI 病理变化的明确定位允许比肿瘤和血管病变更精确的临床病理相关性。这些相关性表明，前部和背内侧丘脑在整合和表达睡眠、自主神经功能和神经内分泌昼夜节律方面发挥作用。作者得出结论，Little 等人报告的亲属（1986） 由于相同的遗传模式、病理变化以及体征和症状，可能患有相同的疾病。

立石等（1995）成功地将致命的家族性失眠症遗传给了小鼠，从而将 FFI 归入了传染性脑淀粉样变性的范畴。

Mastrianni 等人对散发性致命失眠的描述提供了关于致命家族性失眠发病机制的有用信息（1999）和Parchi 等人（1999），Gambetti 和 Parchi（1999）对其进行了审查。马斯特里亚尼等人（1999）描述了一名患有失眠、自主神经功能障碍和共济失调的 44 岁男性，在 16 个月的致命病程结束时出现幻觉和肌阵挛。组织病理学检查显示病变在类型和区域分布上与致死性家族性失眠的病变无法区分；大脑中朊病毒蛋白（PrP（Sc）） 的病理亚型的数量、分布和分子质量与致命的家族性失眠症相似。然而，对 PRNP 基因的严格分析未能确定与 FFI 相关的密码子 178（D178N） 处的突变。马斯特里亚尼等人（1999）认为他们的病人有一种偶发性的致命失眠症。Parchi 等人对 5 名此类患者的描述支持了这一结论（1999）。马斯特里亚尼等人（1999）还证明了偶发性致命失眠的实验性遗传给小鼠。接种了患有致命家族性失眠症或散发性致命失眠症的受试者的脑匀浆的小鼠在其大脑中具有相似类型和分布的病变。在家族性和散发性致命失眠症中，这些小鼠中 Prp（Sc） 片段的分子量为 19 kD（PrpSc 2 型）。相比之下，这些特征在接种了典型散发性或家族性克雅氏病患者匀浆的小鼠中不同，其 PrP（Sc） 的分子量为 21 kD（PrpSc 1 型）。这些发现表明，在没有 D178N 突变的情况下，可以产生致命的家族性失眠症。甘贝蒂和帕奇（1999） 建议 PrP（Sc） 构象变化的曲目可能相对有限——这一因素可能有助于发现治疗方法。

斯卡拉维利等人（2000）报道了另一例散发性致命失眠症，经多导睡眠图和神经病理学发现证实，其中没有在朊病毒基因中检测到突变。该患者在密码子 129 处为甲硫氨酸纯合子。

▼ 分子遗传学
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戈德法布等人（1992）证明 PRNP 基因中的 asp178 到 asn（D178N） 替换以及同一等位基因（ 176640.0010 ）上的met129 多态性是导致 FFI 的原因。Creutzfeldt-Jakob 病在 6 个家族的所有 15 个受影响成员中与 val129 相关（参见176640.0007），而在 5 个家族的所有 15 个受影响成员中，met129 与 FFI 相关。

梅多里等人（1992）在所有 4 名受影响的人和 29 名来自 FFI 亲属的未受影响的人中的 11 人中发现了 D178N 突变。

▼ 基因型/表型相关性
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在对来自 5 个无关家庭的 14 名 FFI 患者的分析中，Montagna 等人（1998）发现对于met129 多态性纯合子的患者在疾病发作时有更突出的梦境发作、失眠和自主神经功能障碍，而对于met/val129 杂合子的患者在疾病发作时表现出共济失调和构音障碍、较早的括约肌丧失和癫痫发作。

Dauvilliers 等人（2004）指出，met129 纯合子的 FFI 患者的临床病程往往不到 1 年、严重失眠、反复发作、持续的运动过度活跃和严重的自主神经功能障碍。相比之下，具有met/val129杂合子的FFI患者的临床病程往往超过2年、失眠或假性失眠、疾病发作时严重共济失调和构音障碍、正常休息活动和轻度自主神经功能障碍。

▼ 动物模型
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托布勒等人（1996）报道了 PrP 无效小鼠的昼夜节律和睡眠的改变。他们强调，这些小鼠的变化与 FFI 的睡眠变化显示出有趣的相似之处。

杰克逊等人（2009）发现表达突变鼠 D177N Prnp 蛋白的小鼠，相当于人类 FFI 相关的 D178N 突变，产生了与人类 FFI 相似且不同于其他动物朊病毒疾病的生化、生理、行为和神经病理学异常。纯合子小鼠的病理性大脑变化包括神经核萎缩、脑室扩大、小脑深部白质空泡化和反应性神经胶质增生，以及丘脑神经元丢失和神经胶质增生。正如在人类 FFI 中所见，蛋白酶 K 抗性 PrP 的含量非常低。突变小鼠表现出与年龄相关的行为变化，反映了睡眠中断。将突变动物的脑匀浆注射到野生动物中导致连续接受者出现类似的病理学，表明该疾病具有传染性，并且 Prnp 中的单个氨基酸变化足以自发产生朊病毒感染性。注射的 Prnp 缺失小鼠保持正常，表明疾病遗传需要生理量的 Prnp 蛋白。D177N 突变蛋白诱发的疾病与痒病不同，表明 FFI 相关突变体代表了一种独特的朊病毒感染性菌株。