肺癌

多个基因的突变与肺癌有关。种系和体细胞突变已经在EGFR（被鉴定131550）和p53（TP53; 191170）的基因，和体细胞突变已经在KRAS（被鉴定190070），BRAF（164757），ERBB2（164870），MET（164860） 、STK11（ 602216 ）、PIK3CA（ 171834 ） 和 PARK2（ 602544 ） 基因。多种基因的扩增，包括 EGFR、ERBB2、MET、PIK3CA 和 NKX2-1（ 600635 ），也与肺癌有关。删除多个基因，包括 DOK2（ 604977），也与肺癌有关。已在肺癌中鉴定出ALK/EML4 融合基因（见105590）。几种多态性与肺癌易感性相关，包括 ERCC6 基因（ 609413 ）中的 5 主要 SNP和染色体 15q25.1 上烟碱型乙酰胆碱受体基因簇中的 SNP（参见 LNCR2；612052）。肺癌易感基因座已定位到染色体 6q23-q25（LNCR1；608935）、5p15（LNCR3；612571）、6p21（LNCR4；612593）和 3q28（LNCR5；614210）。CYP2A6（ 122720 ） 和 CASP8（ 601763 ）中的等位基因缺失） 基因分别与日本人和汉族人患肺癌的风险降低有关。MPO 基因（ 606989 ）中的 SNP与吸烟者患肺癌的风险降低有关。

▼ 说明
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肺癌是美国和全世界癌症死亡的主要原因。肺癌的 2 种主要形式是非小细胞肺癌和小细胞肺癌（见182280），它们分别占所有肺癌的 85% 和 15%。非小细胞肺癌可分为 3 种主要的组织学亚型：鳞状细胞癌、腺癌和大细胞肺癌。吸烟会导致所有类型的肺癌，但它与小细胞肺癌和鳞状细胞癌的关系最为密切。在从未吸烟的患者中，腺癌是最常见的类型。非小细胞肺癌通常在晚期被诊断出来并且预后很差（Herbst 等人的总结，2008 年）。

▼ 临床特点
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乔伊希等人（1977）描述了几乎同时出现肺泡细胞癌症状的同卵双胞胎。

阿伦特等人（2001）指出，鳞状细胞和小细胞肺癌的发病率在 1980 年代中期开始在男性中下降，但直到 5 到 10 年后才观察到男性原发性肺腺癌的发病率下降。同样，尽管女性中鳞状细胞、大细胞和小细胞肺癌的发病率趋于平稳或开始下降，但腺癌的发病率仍在继续上升。随着 1990 年代不同组织学类型肺癌发病率的这些变化，肺腺癌成为美国最常见的肺癌类型（Wingo 等，1999）。

▼ 遗传
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布劳恩等人（1994）在美国国家科学院/国家研究委员会双胞胎登记处进行了肺癌死亡率的遗传分析。该登记册由 15,924 对男性双胞胎组成，他们于 1917 年至 1927 年间出生在美国，并在二战期间在武装部队服役。作为对肺癌的遗传影响的证据，他们要求单卵双胞胎中的肺癌死亡率高于异卵双胞胎。未观察到对肺癌死亡率的遗传影响。同卵双胞胎中观察到的预期一致性的比率没有超过异卵双胞胎中的比率，尽管在该人群中同卵双胞胎比异卵双胞胎更可能与吸烟一致。队列分析（考虑年龄、性别、种族、

在美国一项针对终生不吸烟者肺癌的多中心研究中，就其一级亲属的癌症病史对 646 名女性肺癌患者和 1,252 名人群进行了采访。吴等人（1996）总结了这些发现。在调整成年后暴露于环境烟草烟雾后，父母或同胞的呼吸道癌症病史与风险增加 30% 相关。肺癌约占呼吸道癌症的三分之二，在肺癌患者的一级亲属中比在人口对照的可比亲属中发生的频率更高。母亲和姐妹中诊断出的肺癌与肺癌风险显着增加 3 倍有关。吴等人（1996）还观察到吸烟者和非吸烟者的父母和同胞患肺癌家族史的风险增加。当分析仅限于肺腺癌时，与肺癌家族史的关联得到加强。然而，作者指出，其他癌症的家族史与非吸烟者患肺癌的风险之间没有关联。

▼ 群体遗传学
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海曼等人（2006）在 183,813 名非裔美国人、日裔美国人、拉丁裔、夏威夷原住民和白人男性和女性中调查了与吸烟相关的肺癌风险的差异。他们的分析包括在 8 年内前瞻性确定的 1,979 例肺癌病例。他们发现，在吸烟者中，非裔美国人和夏威夷原住民比白人、日裔美国人和拉丁美洲人更容易患肺癌。瑞施（2006）讨论了剖析与疾病频率相关的种族和民族差异的问题。他表示，“很难讨论遗传学在群体差异中的作用，因为担心这种讨论可能会强化生物决定论的概念。” 有些人坚持认为种族和民族类别纯粹是社会性的，没有遗传内容，或者至少没有什么相关性。

▼ 病机
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在来自 1 个结肠和 2 个肺癌细胞系的 DNA 中，Perucho 等人（1981）展示了相同或密切相关的转换元素。通过 DNA 介导的基因转移，小鼠成纤维细胞可以在裸鼠中进行形态学转化并具有致瘤性。

从肺腺癌的研究开始，Ramaswamy 等人（2003）通过比较它们的基因表达谱，探索了人类原发性肿瘤和转移瘤之间的分子差异。他们发现了一个 17 基因表达特征，可以区分原发性和转移性腺癌。值得注意的是，他们发现就该基因表达特征而言，一部分原发性肿瘤类似于转移性肿瘤。他们通过将表达特征应用于 279 种不同类型的原发性实体瘤的数据，证实了他们的发现。他们发现携带基因表达特征的实体瘤最有可能与转移和不良临床结果相关（P 小于 0.03）。这些结果表明人类肿瘤的转移潜能编码在原发肿瘤的大部分中，从而挑战了转移来自原发肿瘤内具有转移能力的罕见细胞的观点。结果支持了一些原发肿瘤预先配置为转移的想法，并且在初始诊断时可以检测到这种倾向。

Ramaswamy 等人提出的相当大比例的精制基因表达特征（2003）发现与转移相关的似乎来自肿瘤的非上皮成分。具体来说，这些包括编码 1 型胶原蛋白的基因（COL1A1, 120150 ; COL1A2, 120160） 其表达仅限于成纤维细胞。构成特征的 17 个基因中的一些在转移中上调，其他基因下调。具有转移潜能的原发性肿瘤中胶原基因的上调与上皮-间充质相互作用是肿瘤细胞行为的关键决定因素的观察结果一致。据报道，转移性病变和转移性疾病患者血清中的 1 型胶原蛋白水平很高。总的来说，这些发现与多种实体瘤类型共有的转移分子程序的存在一致，表明可能存在不同癌症共有的治疗靶点。

布洛克等人（2008）分析了 51 名接受根治性切除但在 40 个月内复发的 I 期非小细胞肺癌（NSCLC） 患者的肿瘤组织和淋巴结中 7 个基因的甲基化，以及来自 116 名年龄、性别、NSCLC 分期的患者。 ，以及接受根治性切除且在 40 个月内未复发的手术匹配患者的日期。在多变量模型中，作者发现 CDKN2A（ 600160 ）、CDH13（ 601364 ）、RASSF1A（ 605082 ） 和 APC（ 611731 ） 的启动子甲基化） 肿瘤和组织学上肿瘤阴性的淋巴结中的基因与肿瘤复发相关，与 NSCLC 分期、年龄、性别、种族、吸烟史和肿瘤的组织学特征无关。肿瘤和纵隔淋巴结中 CDKN2A 和 CDH13 启动子区域的甲基化与原始队列中 15.50 的复发癌症比值比相关，当原始队列与 20 名患者的孤立验证队列相结合时，OR 为 25.25 I期非小细胞肺癌。

温斯洛等人（2011）建模的人肺腺癌，其频繁的港口激活点突变在KRAS（190070）和P53（失活191170）途径，在小鼠中使用条件等位基因。慢病毒介导的致癌性 Kras 体细胞激活和 Kras（LSL-G12D/+） 肺上皮细胞中 p53 的缺失；p53（flox/flox） 小鼠启动肺腺癌的发展。虽然肿瘤是由定义的基因改变同步启动的，但只有一个子集会变成恶性，这表明疾病进展需要额外的改变。慢病毒整合位点的鉴定允许Winslow 等人（2011）区分转移性肿瘤和非转移性肿瘤，并确定区分这些肿瘤类型的基因表达改变。跨物种分析确定了 NK2 相关同源框转录因子 Nkx2-1（ 600635） 作为恶性进展的候选抑制剂。在这个小鼠模型中，Nkx2-1 阴性是高级别低分化肿瘤的特征。在源自转移性和非转移性肿瘤的细胞中进行的功能获得和功能丧失实验表明，Nkx2-1 控制肿瘤分化并限制体内转移潜能。对 Nkx2-1 调节基因的询问、在特定发育阶段的肿瘤分析和功能互补实验表明，Nkx2-1 通过抑制胚胎限制性染色质调节因子 Hmga2（ 600698 ）来部分地抑制肿瘤。虽然 NKX2-1 在一小部分人肺腺癌中的局灶性扩增已将注意力集中在其致癌功能上，但Winslow 等人（2011）表示他们的数据特别将 Nkx2-1 下调与分化丧失、增强肿瘤播种能力和增加转移倾向联系起来。温斯洛等人（2011）得出结论，Nkx2-1 在同一肿瘤类型中的致癌和抑制功能证实了其作为双重功能谱系因子的作用。

德布鲁因等（2014） 对来自 7 个可手术的 NSCLC 的 25 个空间不同的区域进行了测序，并发现了分支进化的证据，在亚克隆多样化之前和之后出现了驱动突变。在与 APOBEC（见600130）胞苷脱氨酶活性相关的拷贝数改变、易位和突变方面存在明显的肿瘤内异质性。尽管保持致癌物暴露，吸烟者的肿瘤随着时间的推移与吸烟相关的突变相对减少，伴随着 APOBEC 相关突变的增加。在前吸烟者的肿瘤中，基因组加倍发生在亚克隆多样化之前的吸烟特征环境中，这表明在临床检测之前存在长时间的肿瘤潜伏期。德布鲁因等（2014）得出结论，区域分离的驱动突变，加上基因组不稳定过程的无情和异质性，可能会影响 NSCLC 的治疗成功。

张等人（2014）将多区域全外显子组测序应用于 11 例局部肺腺癌。所有肿瘤均显示出明显的瘤内异质性证据。平均而言，所有突变的 76% 和 21 个已知癌症基因突变中的 20 个在个体肿瘤的所有区域中被识别，这表明单区域测序可能足以识别局部肺腺癌中大多数已知的癌症基因突变。术后中位随访 21 个月，3 名患者复发，所有 3 名患者的原发肿瘤亚克隆突变比例均显着高于未复发患者。张等人（2014） 得出的结论是，较大的亚克隆突变部分可能与局部肺腺癌患者术后复发的可能性增加有关。

肺癌发病机制综述

赫布斯特等人（2008）回顾了肺癌，重点是鳞状细胞癌和腺癌的起源和生物学，它们构成了诊断出的肺癌的大多数。

▼ 临床管理
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在一项多机构 II 期试验中，Fukuoka 等人（2003）发现日本非小细胞肺癌（NSCLC） 患者对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Iressa） 的反应率高于主要来自欧洲的人群（27.5% 对 10.4%）。有关与吉非替尼反应性肺癌相关的EGFR（ 131550 ） 突变的信息，请参阅 MOLECULAR GENETICS 中的“EGFR 突变和肺癌” 。

在一项针对 1,217 名东亚非小细胞肺癌患者的随机对照试验中，Mok 等人（2009）发现接受吉非替尼治疗的患者的 12 个月无进展生存率为 24.9%，接受卡铂-紫杉醇治疗的患者的 12 个月无进展生存率为 6.7%。在 261 名 EGFR 突变阳性患者的亚组中，接受吉非替尼治疗的患者的无进展生存期明显长于接受卡铂-紫杉醇治疗的患者，而在 176 名突变阴性患者的亚组中，接受吉非替尼治疗的患者的无进展生存期显着延长接受卡铂-紫杉醇治疗的患者的无生存期明显更长。研究结果表明，吉非替尼作为东亚非吸烟者或前轻度吸烟者肺腺癌的初始治疗优于卡铂 - 紫杉醇，并表明肿瘤中存在 EGFR 突变是吉非替尼更好结果的有力预测因子.

罗塞尔等人（2009）得出结论，对肺癌患者进行 EGFR 突变的大规模筛查是可行的，并且可以在治疗决策中发挥作用。在 2,105 名西班牙非小细胞肺癌患者的 350 名（16.6%） 的肿瘤组织中发现了 EGFR 突变。突变在女性（69.7%）、从不吸烟的患者（66.6%） 和腺癌患者（80.9%） 中更常见。突变是外显子 19（62.2%） 和 L858R（ 131550.0002）（37.8%）。接受厄洛替尼治疗的 217 名患者的中位无进展生存期和总生存期分别为 14 个月和 27 个月。多变量分析显示，与外显子 19 缺失相比，无进展生存期差与男性（风险比为 2.94）和 L858R 突变的存在（风险比为 1.92）之间存在关联。最常见的不良事件是轻微的皮疹和腹泻。结果表明 EGFR 突变型肺癌是一类独特的非小细胞肺癌。

比沃纳等人（2011）使用合并的 RNAi 筛选显示 FAS（ 134637 ） 和 NF-kappa-B 途径的几个成分（见164011）的敲低特异性增强了由 EGFR（ 131550 ） 酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 厄洛替尼诱导的细胞死亡在 EGFR 突变的肺癌细胞中。通过过表达 c-FLIP（ 603599 ） 或 IKK（ 603258 ）激活 NF-kappa-B ，或沉默 I-kappa-B（见164008），从 EGFR TKI 治疗中拯救了 EGFR 突变的肺癌细胞。在厄洛替尼敏感和厄洛替尼耐药的 EGFR 突变肺癌模型中，NF-kappa-B 的遗传或药理学抑制增强了厄洛替尼诱导的细胞凋亡。NF-kappa-B 抑制剂 I-kappa-B 的表达增加预测了用 EGFR TKI 治疗的 EGFR 突变肺癌患者的反应和存活率提高。比沃纳等人（2011）得出的结论是，他们的数据将 NF-kappa-B 与 EGFR 一起确定为 EGFR 突变肺癌中的潜在伴随药物靶标，并提供了对肿瘤细胞摆脱癌基因依赖性的机制的见解。

张等人（2012）报道了 AXL（ 109135 ） 的激活增加和上皮-间质转化（EMT） 的证据，在多个体外和体内 EGFR 突变肺癌模型中，在没有 EGFR T790M 改变的情况下对厄洛替尼具有获得性耐药性。131550.0006 ） 或 MET 激活。AXL 的遗传或药理学抑制恢复了这些肿瘤模型中对厄洛替尼的敏感性。在从对酪氨酸激酶抑制剂具有获得性耐药性的个体获得的 EGFR 突变肺癌中发现AXL 和在某些情况下其配体 GAS6（ 600441 ） 的表达增加。

▼ 测绘
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在 3 种非小细胞肺癌中，Weston 等人（1989）发现了染色体 17p 和染色体 11 杂合性丢失的证据。只有少数杂合性丢失涉及 3p 上的染色体基因座，先前显示在肺小细胞癌中一直丢失（SCLC1; 182280 ）。

戴等人（2003）使用限制性标志基因组扫描（RLGS） 来鉴定原发性肺癌和肺癌细胞系中的新扩增序列。在非小细胞肺癌和小细胞肺癌的肿瘤和细胞系中都观察到了指示基因扩增的增强型 RLGS 片段。除了先前报道的包括癌基因 MYC（ 190080 ）、MYCL1（ 164850 ） 和先前鉴定的染色体区域 6q21 和 3q26-27扩增的扩增子之外，作者还在染色体 11q22 上发现了一个新的扩增子。在 1 个患者样本中，11q22 的扩增区域被细化为 0.92 Mb。免疫组织化学和蛋白质印迹分析鉴定了 CIAP1（BIRC2; 601712 ） 和 CIAP2（BIRC3; 601721） 作为该区域的潜在致癌基因，因为两者都在具有或不具有更高拷贝数的多种肺癌中过度表达。

贝利-威尔逊等人（2004） 将一个主要的肺癌易感位点定位到染色体 6q23-q25（LNCR1; 608935 ）。

▼ 分子遗传学
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丁等人（2008）在 188 例人肺腺癌中对 623 个已知或可能与癌症相关的基因进行了测序。他们的分析确定了 26 个基因突变频率非常高，可能与致癌作用有关。经常突变的基因包括酪氨酸激酶，其中包括 EGFR 同源物 ERBB4（ 600543 ）；多个 ephrin 受体基因，特别是 EPHA3（ 179611 ）；KDR（191306）；和 NTRK（ 191315 ）。他们的数据提供了原发性肺腺癌中涉及其他癌症的几种肿瘤抑制基因的体细胞突变的证据，包括 NF1（ 613113 ）、APC（ 611731 ）、RB1（ 614041 ） 和 ATM（607585 ），以及 PTPRD（ 601598 ） 以及频繁缺失的基因 LRP1B（ 608766 ） 中的序列变化。观察到的突变谱与临床特征、吸烟状况和 DNA 修复缺陷相关。一般来说，丁等人（2008）发现，在肺腺癌遗传改变频繁发生在MAPK的基因（见176948），P53（191170），WNT（见164820），细胞周期，和mTOR（601231）信号传导途径。

在患有特发性肺纤维化（ 178500 ）的 2 个家庭的受影响成员中，其中一些人还患有肺癌，Wang 等人（2009）鉴定了 SFTPA2 基因中的 2 个杂合错义突变（分别参见178642.0001和178642.0002）。

坎等人（2010）报告在大约 1,800 兆碱基的 DNA 中鉴定了 2,576 个体细胞突变，代表来自 441 个肿瘤的 1,507 个编码基因，这些肿瘤包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌类型和亚型。坎等人（2010）发现突变率和突变基因组在肿瘤类型和亚型之间存在很大差异。统计分析确定了 77 个显着突变的基因，包括蛋白激酶、G 蛋白偶联受体，如 GRM8（ 601116 ）、BAI3（ 602684 ）、AGTRL1（ 600052 ） 和 LPHN3，以及其他药物靶点。对体细胞突变和拷贝数改变的综合分析确定了另外 35 个显着改变的基因，包括 GNAS（见139320 ），表明 G-α 亚基在多种癌症类型中的作用扩大。实验分析表明突变体GNAO1（的功能角色139311）和突变MAP2K4（601335在肿瘤）。

的癌症基因组图谱研究网络（2012）异形178肺鳞状细胞癌，以提供基因组和表观变化的综合景观，并表明肿瘤的类型的特征在于复杂的基因组改变，平均的360点外显子的突变，165个基因组重排，每个肿瘤有 323 个拷贝数改变片段。在癌症基因组图谱研究网络（2012）发现，在11个基因统计学回复突变，其中包括几乎所有的标本中TP53突变。在 HLA-A I 类主要组织相容性基因（ 142800 ）中发现了以前未报告的功能丧失突变。显着改变的通路包括 NFE2L2（ 600492 ） 和 KEAP1（ 606016）） 占 34%，鳞状分化基因占 44%，磷脂酰肌醇-3-OH 激酶通路基因占 47%，CDKN2A（ 600160 ） 和 RB1（ 614041 ） 在 72% 的肿瘤中。在癌症基因组图谱研究网络（2012）发现了一个潜在的治疗靶点在大多数肿瘤，提供调查鳞状细胞肺癌治疗的新途径。

的癌症基因组图谱研究网络（2014）报道的使用具有拷贝数，甲基化，和蛋白质组分析的mRNA结合，微小RNA，和DNA测序230个切除的肺腺癌分子谱。观察到体细胞突变率很高（平均每兆碱基 8.9 个突变）。18 个基因发生了统计学显着突变，包括具有激活突变的RIT1（ 609591 ） 和具有与局灶 MYC 扩增相互排斥的功能丧失突变的 MGA（ 616061 ）。EGFR（ 131550 ） 突变在女性患者中更常见，而 RBM10（ 300080 ）突变在男性中更常见。NF1（ 613113 ）, MET（164860 ）、ERBB2（ 164870 ） 和 RIT1 发生在 13% 的病例中，并且在缺乏活化癌基因的样本中富集，表明这些事件在某些肿瘤中起驱动作用。来自同一肿瘤的 DNA 和 mRNA 序列突出了由体细胞基因组变化驱动的剪接改变，包括在 4% 的病例中 MET mRNA 中的外显子 14 跳跃。MAPK（参见176948）和 PI3K（参见601232）通路活性，当在蛋白质水平上测量时，仅在一小部分情况下通过已知突变来解释，这表明通路激活的额外的、无法解释的机制。

p53 突变与肺癌

在 97 个家庭的成员中，通过儿童软组织肉瘤患者确定的家庭进行队列研究，Hwang 等人（2003）研究了吸烟和肺癌风险在具有基于 p53 种系突变的遗传易感性的人群中的作用。他们评估了 33 名生殖系 p53 突变携带者和 1,230 名来自同一家族的非携带者的肺癌和吸烟相关癌症的发病率。他们观察到 p53 突变携带者患多种组织学类型肺癌的风险增加。吸烟的突变携带者患肺癌的风险比不吸烟的突变携带者高 3.16 倍（95% CI = 1.48-6.78）。

EGFR 突变与肺癌

在来自对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼有反应的 NSCLC 患者的肿瘤中，Lynch 等人（2004）和Paez 等人（2004）确定了 EGFR 基因中的突变（ 131550.0001 - 131550.0005 ）。佩兹等人（2004）在来自日本的 58 个未选择的 NSCLC 肿瘤中的 15 个和来自美国的 61 个肿瘤中的 1 个中发现了 EGFR 的体细胞突变。EGFR突变与患者特征显着相关。突变在腺癌中比在其他非小细胞肺癌中更常见，分别存在于 70 例中的​​ 15 例（21%） 和 49 例中的 1 例（2%）；女性比男性更频繁，分别出现在 45 人中的 9 位（20%）和 74 人中的 7 位（9%）；并且在日本患者中比在美国患者中更常见，58 例中的 15 例（26%） 和 41 例腺癌中的 14 例（32%） 与 61 例中的 1 例（2%） 和 29 例中的 1 例（3%）分别为腺癌。与 EGFR 突变存在相关的患者特征是与吉非替尼治疗的临床反应相关的特征。

鲍等人（2004）发现 EGFR 基因外显子 19 的框内缺失和密码子 858（外显子 21）的体细胞点突变在“从不吸烟”的肺癌中很常见，并且正如其他人发现的那样，与对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼。鲍等人（2004）在 10 个吉非替尼敏感肿瘤中的 7 个和 7 个厄洛替尼敏感肿瘤中的 5 个中发现了 EGFR 酪氨酸激酶结构域突变。在 8 个吉非替尼难治性肿瘤和 10 个厄洛替尼难治性肿瘤中未发现突变。因为大多数突变阳性肿瘤是来自“从不吸烟者”（定义为一生吸烟少于 100 支的患者）的腺癌，Pao 等人（2004）从未经治疗的“从不吸烟者”切除的 15 例腺癌中，筛选了 EGFR 外显子 2 至 28 的突变。7 个肿瘤具有酪氨酸激酶结构域突变，相比之下，81 个非小细胞肺癌中有 4 个从未经治疗的前吸烟者或当前吸烟者中切除。总体而言，数据显示“从不吸烟者”的腺癌包括肺癌的一个独特亚组，通常在 EGFR 的酪氨酸激酶结构域内包含与激酶抑制剂敏感性相关的突变。

马赫斯瓦兰等人（2008）在 26 名非小细胞肺癌患者中的 10 名（38%） 的治疗前肿瘤样本中发现了 EGFR T790M（ 131550.0006 ） 突变。尽管低水平的耐药突变并不排除对治疗的反应，但它与无进展生存期的降低高度相关。使用基于微流体的隔离装置和序列扩增技术可以检测 12 名患者中的 11 名（92%） 循环肿瘤细胞中的 EGFR 突变。对循环肿瘤细胞的系列分析表明，捕获细胞数量的减少与放射学肿瘤反应有关；细胞数量的增加与肿瘤进展有关，在某些情况下会出现额外的 EGFR 突变。马赫斯瓦兰等人（2008）得出结论，对 EGFR 相关非小细胞肺癌患者血液中循环肿瘤细胞的分子分析可以提供监测肿瘤基因型变化的可能性。

肺癌中的 MET 扩增和耐药性

EGFR激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼是治疗EGFR激活突变肺癌的有效药物，但这些肿瘤总是会产生耐药性。恩格尔曼等人（2007）描述了一种对吉非替尼敏感的肺癌细胞系，该细胞系由于 MET（ 164860 ） 原癌基因的局灶性扩增而产生了对吉非替尼的抗性。这些细胞中 MET 信号的抑制恢复了它们对吉非替尼的敏感性。在对吉非替尼或厄洛替尼产生耐药性的 18 份肺癌标本中，有 4 份（22%）检测到 MET 扩增。恩格尔曼等人（2007）发现 MET 的扩增通过驱动 ERBB3 引起吉非替尼耐药（ 190151） 依赖性激活磷酸肌醇 3-激酶，这是一种被认为是 EGFR/ERBB 家族受体特异性的途径。因此，恩格尔曼等人（2007）提出 MET 扩增也可能促进其他 ERBB 驱动的癌症的耐药性。

KRAS 突变和肺腺癌

在一项前瞻性纳入的 106 名原发性肺腺癌患者的研究中，Ahrendt 等人（2001）发现 92（87%） 是吸烟者。在 106 个肿瘤中的 40 个（38%） 中检测到 KRAS 突变，并且与不吸烟者相比，吸烟者中更常见（43% 对 0%；P = 0.001）。具有 KRAS 突变的 40 个肿瘤中有 39 个在密码子 12 中有 4 个变化中的一个，最常见的是 gly12 到 cys（ 190070.0001 ），它出现在 25 个中。

BRAF 突变和肺腺癌

BRAF 蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶基因（ 164757 ） 的突变已在多种人类癌症中发现，最显着的是黑色素瘤。直木等人（2002）分析了 127 个原发性人肺腺癌中的 BRAF 序列，并在 2 个肿瘤标本中发现了突变，一个在外显子 11（ 164757.0006 ） 和另一个在外显子 15（ 164757.0007 ）。标本属于由基因表达数据聚类定义的同一腺癌亚组。作者提出，BRAF 可能为一部分肺腺癌患者提供抗癌化疗的靶点。

ERBB2 突变与肺癌

的癌症基因组计划和协作组（2004）从120个原发性肺肿瘤测序ERBB2基因，并确定4％的是具有激酶结构域内的突变; 在肺癌的腺癌亚型中，10%的病例有突变。EGFR激酶结构域内的框内缺失（例如，131550.0001）与对EGFR抑制剂吉非替尼治疗有反应的肺肿瘤相关。在癌症基因组计划和协作组（2004年）提出，erbB2抑制剂，其中有那时间被证明是治疗肺癌效果不佳，应根据患者的具体子集与肺癌的肿瘤进行ERBB2突变在临床上重新评估。

STK11 突变与肺癌

姬等人（2007）使用一种体细胞可激活突变体 Kras 驱动的小鼠肺癌模型来比较 Lkb1（STK11; 602216 ） 与肺癌中其他肿瘤抑制因子的作用。尽管 Kras 突变与 p53 或 Ink4a/Arf（CDKN2A; 600160），在这个系统中，最强的合作出现在 Lkb1 的纯合失活。与缺乏 p53 或 Ink4a/Arf 的肿瘤相比，Lkb1 缺陷的肿瘤表现出更短的潜伏期、更广泛的组织学谱（腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌）和更频繁的转移。Lkb1 的半合子失活也加速了肺肿瘤的发生。与这些发现一致，在 144 例分析的人肺腺癌和鳞状细胞癌中，分别发现 LKB1 失活的比例为 34% 和 19%。在人肺癌细胞系和小鼠肺肿瘤表达谱鉴定了多种转移促进基因，如NEDD9（602265），VEGFC（601528），和CD24（600074），作为肺癌中 LKB1 抑制的靶点。姬等人（2007）得出的结论是，他们的研究将 LKB1 确立为肺肿瘤发生、控制起始、分化和转移的关键屏障。

PIK3CA 突变与肺癌

塞缪尔等人（2004）在所检查的 24 例肺癌中的 1 例（4%）中发现了 PIK3CA 基因（ 171834 ）的体细胞突变。

NKX2-1 扩增与肺腺癌

威尔等人（2007）报道了一个大型项目，以表征原发性肺腺癌中的拷贝数改变。通过使用密集的单核苷酸多态性阵列分析 371 个肿瘤，Weir 等人（2007）确定了 57 个显着的复发事件。威尔等人（2007）发现 39 个常染色体染色体臂中的 26 个显示出一致的大规模拷贝数增加或减少，其中只有少数与特定基因有关。他们还确定了 31 次复发性局灶性事件，包括 24 次扩增和 7 次纯合缺失。这些局灶性事件中只有 6 个与肺癌突变相关。在大约 12% 的样本中发现了最常见的事件，即染色体 14q13.3 的扩增。在基因组和功能分析的基础上，威尔等人（2007）将位于最小 14q13.3 扩增区间并编码谱系特异性转录因子的NKX2-1（ 600635 ）鉴定为一种新的候选原癌基因，该原癌基因涉及很大一部分肺腺癌。

HMOX1 多态性和肺腺癌易感性

菊池等人（2005）在 151 名日本肺腺癌患者和 153 名对照中筛选了血红素加氧酶-1 基因（HMOX1; 141250 ） 的（GT）n 重复长度。患者中 L 等位基因携带者的比例显着高于对照组（p = 0.02）；与非 L 等位基因携带者相比，L 等位基因携带者肺腺癌的调整优势比为 1.8（95% CI，1.1-3.0）。在男性吸烟者组中，L 等位基因携带者与非 L 等位基因携带者相比，肺腺癌的风险大大增加（OR = 3.3；95% CI，1.5-7.4；p = 0.004）；然而，在女性非吸烟者中，L 等位基因携带者的比例在患者和对照组之间没有差异，在 108 名肺鳞状细胞癌患者和 100 名对照组之间也没有差异。菊池等人（2005）提出 HMOX1 基因启动子中的大（GT）n 重复序列可能与日本男性吸烟者肺腺癌的发展有关。

CDKN1A 多态性与肺癌易感性

Sjalander 等人（1996）发现肺癌患者中p21 arg31 等位基因（ 116899.0001 ） 的频率增加，尤其是与慢性阻塞性肺病（COPD） 患者相比；p = 0.004。因此，p53 及其效应蛋白 p21 的等位基因变体可能对肺癌有影响。

GSTM1 多态性和肺癌易感性

贝内特等人（1999）研究了其产物激活（CYP1A1; 108330 ） 或解毒（GSTM1, 138350 ; GSTT1, 600436 ） 的基因） 在暴露于环境烟草烟雾（ETS） 并发展为肺癌的从不吸烟的女性的烟草烟雾中发现的化学致癌物。从 106 名从不吸烟并患肺癌的白人女性中获得了存档的、石蜡包埋的、产生 DNA 的、手术切除的肺癌组织。与 55 名因接触 ETS 而患肺癌的从不吸烟者相比，51 名因接触 ETS 而患肺癌的从不吸烟者更有可能是 GSTM1 无效纯合子（OR，2.6；95% CI，1.1-6.1）。没有证据表明 ETS 暴露导致的肺癌风险与 GSTT1 缺乏或 CYP1A1 缬氨酸变异之间存在关联。作者得出结论，从不吸烟的白人女性是 GSTM1 无效等位基因纯合子，这种基因发生在大约 50% 的白人人口中，

FAS 和 FASL 多态性和肺癌易感性

张等人（2005） 对1,000 名汉族肺癌患者和 1,270 名对照基因分型，分别针对 FAS 和 FASL 基因启动子区的 2 个功能多态性，-1377G-A（TNFRSF6; 134637.0021 ） 和 -844T-C（TNFRSF6; .1004.8 ）, 1304.2 与非携带者相比，FAS -1377AA 基因型携带者患肺癌的风险增加了 1.6 倍，FASL -844CC 基因型携带者患肺癌的风险增加了 1.8 倍。两种纯合基因型携带者的风险都增加了 4 倍以上，表明基因-基因相互作用是倍增的；在所有肺癌亚型中一致观察到风险增加。张等人（2005） 表示这些结果支持 FAS 和 FASL 触发的细胞凋亡途径在人类致癌作用中起重要作用的假设。

CASP8 多态性和对肺癌的保护

半胱天冬酶在免疫细胞的生死存亡中很重要，因此影响恶性肿瘤的免疫监视。Sun 等人使用单倍型标记 SNP 方法（2007）在 CASP8 启动子（ 601763.0004 ） 中发现了一个 6 核苷酸缺失（-652 6N del） 变体，与汉族人群肺癌风险降低相关。删除破坏了刺激蛋白 1 的结合位点（SP1; 189906） 和转录减少。生化分析表明，具有缺失变异的 T 淋巴细胞在癌细胞抗原刺激下具有较低的 半胱天冬酶-8 活性和活化诱导的细胞死亡。对中国人群中 4,995 名癌症患者和 4,972 名对照者的病例对照分析表明，这种遗传变异与多种癌症的易感性降低有关，包括肺癌、食道癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌和乳腺癌，以等位基因剂量起作用-依赖方式。

CYP2A6 多态性和对肺癌的保护

宫本等人（1999）在日本的病例对照研究中研究了 CYP2A6 基因（ 122720 ） 的遗传多态性与肺癌风险之间的关系。他们发现，肺癌患者中CYP2A6 基因缺失（ 122720.0002 ）纯合子的频率低于健康对照组。这些发现表明，由于基因多态性导致的 CYP2A6 活性缺陷降低了肺癌风险。奥斯卡森等人（1999）发现这种缺失等位基因在欧洲人中很少见，但在 96 名中国受试者中的频率为 15.1%。

MPO 多态性和对吸烟者肺癌的保护

泰奥利等人（2007）发现 MPO 基因（ 606989.0008 ）中的 -463G/A 多态性赋予吸烟者对肺癌的抵抗力。

肺癌中的 SOX2 扩增

巴斯等人（2009）表明，在肺和食管鳞状细胞癌中发现的染色体 3q26.33 上的基因组扩增峰含有转录因子基因 SOX2（ 184429 ），这是正常食管鳞状细胞发育所必需的（ Que 等人，2007 年） ） 和基底气管细胞的分化和增殖（ Que et al., 2009 ），并在多能干细胞的诱导中协同作用，如Bass 等人所总结的（2009）。巴斯等人（2009）发现 SOX2 表达是肺和食管细胞系增殖和不依赖贴壁的生长所必需的，如 RNA 干扰实验所示。此外，本研究中 SOX2 的异位表达与 FOXE1（ 602617 ） 或 FGFR2（ 176943 ）协同转化永生化气管支气管上皮细胞。SOX2 驱动的肿瘤显示出鳞状分化和多能性标志物的表达。巴斯等人（2009）得出的结论是，这些特征将 SOX2 鉴定为肺和食管鳞状细胞癌中的谱系存活癌基因。

肺癌中的 DOK2 缺失

伯格等人（2010）表明，在 199 个原发性人类肺腺癌样本中，37% 显示 DOK2 基因（ 604997 ）的 1 个拷贝缺失，该基因对应到染色体 8p21.3，这是人类肺癌中最常缺失的区域之一。缺失与 DOK2 蛋白表达的丧失相关。所述DOK1基因（损失602919），其对应到染色体2p13.1，发生在样品的1.5％，并且DOK3基因（损失611435），其对应到染色体5q35.3，发生在样品的7.0％。对小鼠的进一步研究表明，Dok2 的单倍剂量不足足以形成肿瘤，因为大多数肿瘤样本中保留了野生型等位基因。伯格等人（2010） 表明 DOK2 在人肺癌中具有肿瘤抑制作用。

C10ORF97 多态性和对非小细胞肺癌的易感性

石等人（2011）在 C10ORF97 基因（ 611649 ）的启动子区域中鉴定了一个影响翻译效率的216C-T SNP（ rs2297882 ） 。T 等位基因与比 C 等位基因低的蛋白质水平相关。418 名中国非小细胞肺癌患者和 743 名对照者的基因分型显示，与 TC 或 CC 基因型相比，TT 基因型与肺癌之间存在关联（优势比为 1.73，p = 4.6 x 10（-5））。研究结果表明，C10ORF97 可能充当肿瘤抑制基因，其低水平可能与肿瘤发生有关。

▼ 细胞遗传学
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ALK/EML4 融合基因

苏打等（2007）鉴定了融合基因 ALK/EML4（参见105590），该基因存在于所检查的 75 名日本非小细胞肺癌患者中的 5 名中。这些患者都没有EGFR突变。

MAPKAPK2 位点的拷贝数变异

刘等人（2012）研究了拷贝数变异（CNV） g.CNV-30450 在肺癌中的作用，该变异跨越 MAPKAPK2（ 602006 ） 启动子区域并具有从 -1098 到大约 +664 个核苷酸的 1.7-kb 序列到起始转录密码子。在遗传变体数据库中发现该变体具有 6/30（0.20） 的等位基因频率。作者在 4,789 名中国人中检测到 2、3 或 4 个 g.CNV-30450 拷贝。刘等人（2012）在对 2,332 名肺癌患者和 2,457 名对照者进行的 3 项孤立病例对照研究中，研究了癌症风险与 g.CNV-30450 之间的关联，还研究了该 CNV 对 1,137 名肺癌患者癌症预后的影响，并提供了生存数据中国南方和东方人口。刘等人（2012）发现那些拥有 4 个 g.CNV-30450 拷贝的受试者患癌症的风险增加（OR = 1.94，95% CI = 1.61-2.35），并且在肺癌患者中，预后更差（中位数为生存时间仅为 9 个月）（风险比 = 1.47，95% CI = 1.22-1.78）与 2 或 3 个拷贝（中位生存时间为 14 个月）相比。刘等人（2012） 还表明，与 2 或 3 个拷贝相比，g.CNV-30450 的 4 个拷贝显着增加了体外和体内 MAPKAPK2 的表达。