脑海绵状血管畸形

有证据表明脑海绵状血管畸形-1（CCM1） 是由染色体 7q21 上KRIT1 基因（ 604214 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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脑海绵状血管瘤是相对罕见的血管畸形，可能涉及中枢神经系统的任​​何部分。脑海绵状血管瘤与脑动静脉畸形相鉴别（ 106070 , 108010 ）。CCM 是静脉性的，不能通过动脉造影证实；因此它们被称为血管造影上无声的。

毛细血管瘤（ 602089 ） 与血管畸形不同，因为血管瘤是良性的、高度增殖的病变，涉及毛细血管内皮的异常局部生长。血管瘤在出生后不久发展。相比之下，血管畸形从出生就存在，倾向于随个体生长，不会退化，并显示出正常的内皮细胞更新率（Mulliken 和 Young，1988）。

CCM的遗传异质性

CCM2（ 603284 ） 由 CCM2 基因（ 607929 ）突变引起，CCM3（ 603285 ） 由 PDCD10 基因（ 609118 ）突变引起。

有证据表明，涉及双等位基因种系和体细胞突变的 2 击机制是 CCM1 发病机制的原因；参见发病和分子遗传学部分。

▼ 临床特点
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一些 CCM 在临床上无症状，而其他 CCM 会导致癫痫发作、出血或局灶性神经功能缺损。识别这些病变很重要，因为手术切除许多病变相对容易。磁共振成像（MRI） 正在取代计算机轴向断层扫描成为首选的诊断方式。比克内尔等人（1978）发现了 3 篇关于 CCM 家族性发病的报告，并根据自己的经验添加了 2 篇。在 1 个家庭中，一名妇女、她的 2 个儿子和她儿子的 1 个儿子受到影响；在第二个家庭中，一名妇女和她的女儿受到影响。迈克尔和莱文（1936 年）、基德和卡明斯（1947 年）以及克拉克（1970 年）报告的家庭中的后代都受到影响。迈克尔和莱文（1936）描述了一个瑞典家庭，其中一位母亲、她的 2 个兄弟和 3 个女儿的大脑有多个“毛细血管扩张症”，可能是海绵状血管瘤。观察到抽搐​​和偏头痛发作。一例尸检显示脑血管病变钙化。Clark（1970）描述了一名男子的大脑海绵状血管瘤，该男子于 1945 年去世，享年 27 ，其女儿于 1969 年去世，享年 28 岁。

海曼等人（1982）通过颅脑计算机断层扫描（CCT ）检查了 1 个亲属的 43 名亲属，发现 15 名患有脑血管血管瘤。5 名 CCT 阳性患者的血管造影未能检测到病变。表达是可变的，并且在 2 个个体中，每个个体都是受影响后代的父母，CCT 是正常的。家族性海绵状血管瘤应包括在任何脑血管损伤、癫痫发作、颅内钙化或出血的年轻人的鉴别诊断中。Gorlin（1985）报道了一个受到广泛影响的 3 代家庭。

米歇尔等人（1985）指出，19 个家庭 77 人患有中枢神经系统和视网膜海绵状血管瘤。他们描述了一个 3 代家庭，通过一名 8 岁男孩在 CT 和 MRI 上发现癫痫发作和 2 个无法解释的病变。一年后，他的母亲出现癫痫发作和类似的脑损伤。血管造影和眼科检查正常。无症状的祖父在 MRI 扫描中有 5 个颅内病变。

梅森等人（1988）描述了一个大型西班牙裔家庭 22 名成员中的 10 名海绵状血管瘤。作者评论说，他们之前报道过的 2 个家庭（Bicknell 等人，1978 年），Hayman 等人报道的家庭（1982）以及Rigamonti 等人摘要报告的 6 个家族中的 5 个（1987）也是西班牙裔。

多宾斯等人（1987）描述了一个家族，其中来自 3 代的 4 人患有中枢神经系统和/或视网膜的多发性海绵状血管瘤（“血管瘤”）。他们发现了其他 16 个家庭的报告，共包含 50 个病例。除先证者外，68% 的患者有症状。皮肤血管病变是一种不一致的表现。他们建议对任何血管畸形患者，尤其是脑、脊髓或视网膜海绵状血管畸形患者进行评估，以了解这种综合征的可能性，他们将其称为“中枢神经系统和视网膜家族性海绵状血管畸形”（FCMCR） . 作者还建议，如果在指示患者中检测到多发血管畸形，或者如果家族史因癫痫发作而具有暗示性，则所有一级亲属都应接受全面评估，皮肤血管病变、公认的颅内出血或不明原因的突然死亡。受影响亲属的症状前诊断将允许进行遗传咨询和密切监测，以便在出现症状时进行及时治疗。多宾斯等人（1987）得出的结论是，有第二组具有多个皮肤病变和不一致的 CNS 病变的患者称为遗传性神经皮肤血管瘤（ 106070 ）。本组血管病变多为动静脉畸形，多位于脊髓内。

里加蒙蒂等人（1988）回顾了 24 名经组织学证实的脑海绵状血管畸形患者的家族性发病、表现体征和症状以及影像学特征。11 名患者没有遗传特征的证据，并且有负面的家族史。其他 13 名患者是 6 个无关的墨西哥裔美国家庭的成员。在 64 名一级和二级亲属中，11% 有癫痫发作。16 名亲属（其中 5 名无症状）进行了 MRI；14 项研究显示海绵状血管畸形，11 项研究确定了多处病变。与计算机断层扫描或血管造影相比，MRI 在检测这些病变方面要准确得多。里加蒙蒂等人（1988）得出的结论是，这种疾病的家族形式在墨西哥裔美国人中尤为常见。Bicknell（1989）描述了一名 23 岁西班牙裔女性脑干海绵状血管瘤，其母亲死于脑出血。从美国西南部搬到巴尔的摩后，Rigamonti（1993）得出结论，墨西哥裔美国人中这种疾病的发生频率并不异常。他强调海绵状血管瘤不是动静脉畸形；它们代表了一个蜂窝状的静脉。它们不能通过动脉造影显示，因此被称为血管造影无症状。癫痫是最常见的症状；在某些情况下会发生出血。

Steichen-Gersdorf 等（1992）报道了一个家庭，其中记录了一个家庭 4 代的 5 个同胞中的 6 个个体的大脑海绵状血管瘤。第三代的两兄弟无症状，但MRI显示有变化。Filling-Katz 等人（ 1989 , 1992） 描述了一个患有海绵状血管瘤病的家庭，其中 2 名成员在前臂中部有终末横向缺陷。多位家庭成员曾因中枢神经系统海绵状血管瘤发作性出血。视网膜海绵状血管瘤2例，肝血管瘤1例，软组织海绵状血管瘤2例；皮肤血管瘤很常见。对 1 名受影响个体的前臂研究显示，在正常桡骨和尺骨头的远端以及明显正常的血管处突然终止。Filling-Katz 等人（ 1989 , 1992 ） 提出急性血管破坏是原因，这与家族性海绵状血管瘤病的基本缺陷有关。科博伊和加莱塔（1989） 描述了先证者患有复发性“急性视交叉综合征”9 年的家庭，最初被诊断为球后神经炎。

Dellemijn 和 Vanneste（1993）调查了一名患有中枢神经系统海绵状血管瘤病的 23 岁女性的 20 名亲属。研究显示另外 4 名有症状的海绵状血管瘤患者和 1 名无症状的海绵状血管瘤患者。先前尚未在有症状的患者中确定神经系统症状的基础。谱系模式与常染色体显性遗传一致。

计算机断层扫描和 MRI 导致重新评估大脑海绵状血管瘤的发生率，包括其家族性。德里戈等人（1994）描述了一个意大利家庭，有多个大脑海绵状血管瘤，有时与肝血管瘤有关，4 代中有 10 名成员。前 2 代的受试者未发现神经系统症状，但在第三代的成员中发现成年年龄的症状；四代会员2人，年龄2.5，接受医学观察。症状包括部分癫痫发作，有时后来变得普遍，通常通过治疗得到充分控制。所有患者均无智力障碍或日常生活受限。由于在第一代成员中出现症状性肝肿大和多发性肝和脑血管瘤的死后发现，对所有家庭成员进行肝脏超声检查，在第二代和第三代成员中检测到肝血管瘤。1 名患者检测到视网膜血管瘤。

拉博格等人（1998）在一系列 57 个法国家庭中建立了遗传性海绵状血管瘤的临床和遗传特征。神经影像学研究证实遗传性海绵状血管瘤中多发病变的频率很高。它还显示了病变数量与患者年龄之间的相关性，表明病变具有动态性质。

在来自 64 个家族的 202 名 KRIT1 突变携带者中，Denier 等人（2004）发现 126 人患有 CCM，76 人无症状。临床发病的平均年龄为 29.7 ，55% 的患者表现为全身性和/或部分性癫痫发作，32% 的患者表现为脑出血。在 T2 加权 MRI 和梯度回波 MRI 中，病变数量平均为 4.9 个和 19.8 个。只有 5 名无症状突变携带者在 T2 加权 MRI 和梯度回波 MRI 上没有检测到病变。丹尼尔等人（2004）发现近一半年龄在 50 岁或以上的突变携带者没有症状，这表明该疾病的临床和放射学不完全外显。

沃特斯等人（2005）报道了一名患有家族性 CCM1 和多种 CCM 病史的患者，包括被切除的急性出血性左小脑 CCM。他还患有血管瘤性皮肤病变。患者出现急性发作的双下肢无力和麻木，无法排尿 36 小时。脊柱 MRI 显示 T11 至 T12 水平的髓内肿块，与海绵状血管瘤和血肿一致。手术切除成功。沃特斯等人（2005）强调，患有多个 CCM 的患者往往主要有脑内病变，但整个神经轴都可能发生畸形，包括脊髓。

在比较来自 86 个 CCM1 家族和 25 个 CCM2 家族的突变携带者之间的临床特征时，Denier 等人（2006）观察到，与 CCM2 患者相比，CCM1 患者的梯度回波序列脑病变数量随年龄增长更快。

巴蒂斯蒂尼等人（2007）报告了 5 个与 CCM1 无关的意大利家庭。出现症状的平均年龄为 15.9 岁（范围 4 至 36）。最常见的症状包括癫痫发作（67%）、复发性头痛（20%） 和脑出血（13%）。遗传分析鉴定了 5 个不同的杂合 KRIT1 突变（参见，例如，604214.0009）。这些家庭包括 33 名突变携带者，其中 57.6% 没有症状。脑部 MRI 显示 82.3% 的无症状突变携带者有病变。

皮肤受累

Norwood 和 Everett（1964）报道了一名 21 岁的黑人女性在怀孕期间在耳垂和腋窝等多个部位出现大血管瘤并导致心力衰竭的病例。分娩后，血管瘤迅速消退。患者的母亲和 6 岁的儿子患有面部和躯干的黄斑血管瘤，她的兄弟患有右下肢的经典 Klippel-Trenaunay-Weber 综合征（ 149000 ）。Beers 和 Clark（1942）描述了一个家族的皮肤血管瘤，大小从一毫米到几厘米不等，3 代中有 12 人。Metatarsus atavicus（第二个脚趾比第一个脚趾长，见189200）是这个科的一个孤立的显性特征。

凯雷特等人（1990）描述了一名患有左侧阴囊海绵状血管瘤的 18 岁男性。在 34 名亲属（21 名男性和 13 名女性）中发现皮肤血管瘤。只有先证者有生殖器病变。讨论了阴囊血管瘤与精索静脉曲张的鉴别。

角化过度的皮肤毛细血管静脉畸形（HCCVM） 是深红色、形状不规则的病变，其大小可延伸至几厘米。通过光学显微镜，病变延伸到真皮和皮下组织，由扩张的毛细血管和充满血液的静脉样通道组成。上覆的表皮角化过度。据报道，HCCVM 与脑毛细血管畸形（CCM） 相关（Labauge 等人，1999 年；Ostlere 等人，1996 年）。脑毛细血管畸形类似于 HCCVM，两者都由异常的毛细血管和静脉样血管组成。在这些病变共存的家庭中，所有患有 HCCVM 的成员也患有 CCM（ Eerola et al., 2000 ）。

▼ 诊断
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莱恩哈特等人（2005）发现 T2 加权梯度回波序列的 MRI 比 T1 加权和 T2 加权自旋回波序列的常规 MRI 在确定患有 CCM 的 3 代家族成员的病变数量和疾病范围方面更敏感. 一名在常规 MRI 上有单一病变的患者仅在梯度回波序列上显示出额外的病变，而 2 名患者仅在梯度回波序列上显示出更大程度的疾病。

▼ 病机
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对于 3 个 CCM 基因中的每一个，Pagenstecher 等人（2009）显示 KRIT1（ 604214 ）、CCM2/malcavernin 或 PDCD10（ 609118 ） 蛋白质表达的完全局部丢失，这取决于各自的遗传突变。已知种系突变携带者的海绵状但不相邻的正常或反应性内皮细胞仅对相应的 CCM 蛋白显示免疫组化阴性，但对其他 2 种蛋白染色呈阳性。免疫组织化学研究表明，内皮细胞嵌合是 CCM1 患者的洞穴内的新血管生成血管和 CCM2 患者的正常脑内皮细胞，分别对 KRIT1 和 CCM2/malcavernin 染色呈阳性。Pagenstecher 等人（2009） 表明在来自 CCM 种系突变携带者的受影响的内皮细胞中完全缺乏 CCM 蛋白支持 CCM 形成的 2 击机制。

马达卢诺等人（2013）证明小鼠 KRIT1 基因的内皮特异性破坏诱导内皮细胞到间质细胞的转变，这有助于血管畸形的发展。KRIT1 消融的内皮细胞中的内皮-间充质转化是由内源性骨形态发生蛋白 6（BMP6；112266）的上调介导的，该蛋白反过来激活转化生长因子-β（TGF-β；190180）） 和 BMP 信号通路。TGF-β 和 BMP 通路的抑制剂在体外和体内阻止内皮细胞到间质细胞的转变，并减少 KRIT1 缺陷小鼠血管病变的数量和大小。因此，增加的 TGF-β 和 BMP 信号，以及随之而来的 KRIT1-null 内皮细胞的内皮-间充质转化，是脑海绵状血管畸形疾病发生和进展的关键事件。

Zhou 等人使用 CCM 疾病的新生小鼠模型（2016）表明 MEKK3（ 602539 ） 靶基因 Klf2（ 602016 ） 和 Klf4（ 602253 ） 的表达以及 Rho 和 ADAMTS 蛋白酶活性在早期 CCM 病变的内皮细胞中增加。相比之下，周等人（2016）在早期 CCM 形成期间没有发现内皮 - 间质转化或增加的 SMAD（例如，601595）或 Wnt（见164820）信号传导的证据。Map3k3（Mekk3）、Klf2 或 Klf4 的内皮特异性缺失显着阻止了病变的形成，逆转了 Rho 活性的增加，并挽救了致死率。与小鼠的这些发现一致，周等人（2016）表明 KLF2 和 KLF4 的内皮表达在人类家族性和散发性 CCM 病变中增加，并且导致疾病的人类 CCM2 突变通常在 HEK293 细胞中表达，结合 KRIT1 和 PDCD10 与野生型相当，但废除了 MEKK3 相互作用而不影响 CCM 复合物的形成。作者得出结论，他们的研究确定了 MEKK3 信号传导和 KLF2/4 功能的增益是 CCM 发病机制的因果机制。

唐等人（2017）将 TLR4（ 603030 ） 和肠道微生物组确定为 CCM 形成的关键刺激物。革兰氏阴性菌或脂多糖对 TLR4 的激活加速了 CCM 的形成，并且 TLR4 信号传导的遗传或药理学阻断阻止了小鼠的 CCM 形成。增加 TLR4 基因或编码其辅助受体 CD14（ 158120 ）的基因表达的多态性与人类更高的 CCM 病变负担相关。无菌小鼠不受 CCM 形成的影响，一个疗程的抗生素永久改变了小鼠的 CCM 易感性。唐等人（2017） 得出的结论是，他们的研究确定了微生物组和先天免疫信号在脑血管疾病发病机制中的意外作用，以及其治疗策略。

▼ 测绘
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Dubovsky 等人使用连锁分析和一组短串联重复多态性（1995） 将一个导致大型西班牙裔人脑海绵状血管畸形的基因定位到 7q11-q22。在与位点 D7S804 处的标记零重组时获得了 4.2 的最大成对 lod 分数。使用与 D7S804 密切相关的 4 个额外标记获得超过 3.0 的 Lod 分数。性别平均图谱上 33 cM 的染色体 7q 单倍型被所有受影响的个体共享，表明该基因位于 D7S502 和 D7S479 之间。Gunel 等人在 2 个扩展的海绵状畸形家族中使用连锁方法（1995）还将海绵状血管畸形与 7q，特别是 7q11.2-q21 联系起来。多点连锁分析产生 6.88 的最大 lod 分数，与 D7S669 零重组，并将基因定位到 ELN（ 130160 ） 和 D7S802之间的间隔中的 7-cM 区域。该基因被符号化为 CCM1，表示“脑海绵状血管畸形-1”。

马尔丘克等人（1995）同样通过连锁方法将 CCM1 基因定位到近端 7q。在 2 个家庭中，1 个是意大利裔美国人，1 个是墨西哥裔美国人，他们发现标记 D7S479 在 theta = 0.0 时的组合最大对数得分为 3.92。单倍型分析将基因座置于近端 D7S502 和远端 D7S515 之间，间隔约为 41 cM。染色体位置将这种疾病与常染色体显性遗传血管畸形综合征（VMCM；600195）区分开来，后者的病变主要是皮肤；VMCM 是由于对应到 9p21 的基因发生突变。约翰逊等人（1995）将 CCM1 基因座分配细化为由 D7S2410 和 D7S689 括起来的 4-cM 间隔。

古内尔等人（1996）发现 14 个西班牙裔美国人的 47 个受影响的成员在近端 7q 的一小段中共享多达 15 个与 CCM1 基因相关的标记的相同等位基因。十名散发病例的患者也共享这些相同的等位基因，表明他们也遗传了相同的突变。确定了 33 名疾病基因的无症状携带者，证明了症状发展的可变性和年龄依赖性，并解释了明显散发病例的出现。古内尔等人（1996）得出结论，几乎所有墨西哥裔西班牙裔美国人的家族性和散发性海绵状血管畸形病例都是由于从共同祖先遗传了相同的突变。

遗传异质性

克雷格等人（1998）报告了对 20 个非西班牙裔白人家族与家族性 CCM 的连锁分析。分析显示与 CCM1 以外的 2 个基因座连锁：7p15-p13 处的 CCM2（ 603284 ） 和 CCM3（ 603285） 在 3q25.2-q27。多基因座分析产生的最大 lod 得分为 14.11，其中 40% 的亲缘与 CCM1 相关，20% 与 CCM2 相关，40% 与 CCM3 相关，具有与 3 个基因座连锁的高度显着证据。与这 3 个基因座的连锁可以解释所有研究的亲属中 CCM 的遗传。在与 CCM1、CCM2 和 CCM3 相关的亲属的表观基因携带者中，症状性疾病的外显率分别为 88%、100% 和 63%。这些差异并不能用家庭中基因携带者的年龄或性别差异来解释，本次分析中的无症状基因携带者中没有一个年龄在 20 岁以下。

Laberge 等人（1999）使用 8 个微卫星标记在 CCM1 区间内作图，对 36 个法国 CCM1 家族进行了遗传连锁分析。混合物分析表明，这些家族中有 65% 与 CCM1 基因座相关。CCM1 连锁家族的单倍型分析没有显示任何证据表明存在强大的创始人效应。

▼ 分子遗传学
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在 20 个脑海绵状血管畸形家系中的 12 个中，Laberge-Le Couteulx 等人（1999）鉴定了与受影响的表型分离的 CCM1 基因中的突变（参见，例如，604214.0001）。他们认为 CCM1 基因的突变可能导致显性负效应或功能丧失；他们赞成第二个假设。海绵状血管瘤的散发形式表现为独特的病变和家族性形式的多处病变，这引起了克努森双重打击机制，并且与海绵状血管瘤出现完全丧失 CCM1 功能的需要一致。他们报告的所有突变都预测截断的 CCM1 蛋白完全或部分缺乏推定的 RAP1A 相互作用区域。

萨胡等人（1999）观察到在 23 个不同的 CCM1 家族中鉴定了 7 个不同的 KRIT1 突变。在分析了 CCM1 的 21 个墨西哥裔美国家庭中的 16 个中，Sahoo 等人（1999）鉴定了相同的无义突变（Q248X; 604214.0004 ）。

在 1 个家族中，其中 4 名 CCM 成员中有 2 名也患有角化过度的皮肤毛细血管 - 静脉畸形，Eerola 等人（2000）在 KRIT1 基因（ 604214.0005 ） 中发现了 1 个碱基对缺失。该基因的另一个新突变（ 604214.0006 ） 是在一个只有 CCM 的家族中发现的。

萨胡等人（2001）在 CCM1 患者的 KRIT1 基因中发现了几个新的移码突变。

在一个有 5 个人同时患有视网膜和脑海绵状血管瘤的家庭中，Laberge-Le Couteulx 等人（2002）在 KRIT1/CCM1 基因（ 604214.0010 ） 中发现了杂合突变。

在 29 个家庭和 5 个散发性 CCM 病例中，Davenport 等人（2001）鉴定了 KRIT1 基因中的 10 个新突变和 1 个先前描述的突变（参见，例如，604214.0008）。功能丧失突变的高频率表明肿瘤抑制机制的丧失。在一项后续研究中，Verlaan 等人（2002）报道了 CCM 家族中 KRIT1 基因的 7 个额外的新突变和 1 个先前描述的突变。结合先前的研究，Verlaan 等人（2002）发现大约 47% 的 CCM 家族携带 KRIT1 突变。作者指出，KRIT1 基因中的大多数突变导致基因产物的实质性改变，支持与肿瘤抑制基因一致的功能丧失机制。

凯夫里安特等人（2002）在 121 名不相关的 CCM 先证者中筛选了 KRIT1 基因，这些先证者至少有 1 个受影响的亲属和/或在脑 MRI 上显示多处病变。52 个个体（43%） 被证明具有 KRIT1 突变，并确定了 42 个不同的突变，所有这些都被预测会导致过早的终止密码子。凯夫里安特等人（2002）得出结论，CCM 的潜在机制可能是由于存在过早终止密码子和 KRIT1 单倍体不足而导致 KRIT1 mRNA 衰变。

韦尔兰等人（2004）在 14 名散发性 CCM 和多发性畸形的无关患者中，有 4 名（29% ）发现了 KRIT1 基因的致病突变。21 名具有单一畸形的无关患者均没有 KRIT1 突变。韦尔兰等人（2004）得出的结论是，在散发性多发畸形的 CCM 病例中需要进行遗传分析。在Verlaan 等人报告的 14 名散发性 CCM 患者中，另外 2 名患者（2004），Felbor 等人（2007）使用多重连接依赖性探针扩增分别检测 KRIT1 基因内的大重复和大缺失。因此，14 名散发性患者中有 6 名（42%） 具有 KRIT1 突变。

Revencu 和 Vikkula（2006）回顾了当时确定的 3 种家族性脑海绵状血管畸形的遗传形式以及功能紊乱的证据。他们指出工作表明 3 个 CCM 基因在神经元中表达，而不是在血管中表达。CCM1 和 CCM2 之间的相互作用（根据其结构预期）已被证实，表明存在共同的功能途径。

在 24 个患有 CCM 的意大利家庭中，Liquori 等人（2008）确定了 5 个 CCM1 基因缺失，包括 1 个基因的完全缺失。

通过对每个扩增子的多个克隆进行扩增、亚克隆和测序的重复循环，Akers 等人（2009）通过对大量扩增子的直接测序确定了体细胞突变，否则这些突变是不可见的。在来自所有 3 种遗传 CCM 形式的 CCM 病变中鉴定出双等位基因种系和体细胞突变。体细胞突变仅在海绵血管内皮细胞的一个子集中发现，而不是在间质病变细胞中发现。尽管在大脑的不同细胞类型中广泛表达，作者还提出了 CCM 蛋白在内皮细胞生物学中的独特作用。阿克斯等人（2009）建议 CCM 病变发生可能需要 1 个 CCM 基因的功能完全丧失。

考等人（2009）在具有 CCM 的 7 个撒丁岛家族中的 5 个（71%） 中鉴定了 KRIT1 基因中的 2 个不同突变（参见，例如，C329X；604214.0011）。来自 4 个受影响家庭的患者的单倍型分析表明 C329X 突变的创始人效应。

修改多态性

唐等人（2017）发现 TLR4 和 CD14 表达与人类 CCM 负担相似。他们研究了 188 名携带 KRIT1 Q455X（ 604214.0004 ） 变异的患者中 56 个炎症和免疫相关基因的 830 个遗传变异，并使用 MRI 测量了 CCM 病变负荷。经过统计分析，发现仅 TLR4（ rs10759930 ） 和 CD14（ rs778587 ） 2 个基因中的 S​​NP与 CCM 病变数量增加显着相关。对 TLR4-MEKK3-KLF2/4 信号通路中基因的进一步分析确定了 TLR4（ rs10759931 ） 和 CD14（ rs778588 ） 的额外 SNP） 与先前鉴定的那些连锁不平衡，但在与改变的病变负担相关的其他通路基因中没有。唐等人（2017）发现与 CCM 病灶数量增加相关的 TLR4 和 CD14 中的 SNP 位于每个基因的 5-prime 基因组区域，构成顺式表达数量性状基因座（QTL），正向调节 TLR4 和CD14 以剂量依赖性方式与风险等位基因数相对应。使用 GTEx 联盟数据证实了这些结果。