特纳综合征; 精神发育迟滞、生长发育迟缓、耳聋

有证据表明特纳型 X 连锁精神发育迟滞（MRXST） 是由染色体 Xp11 上的 HUWE1 基因（ 300697 ）突变引起的。

一种非综合征型的 X 连锁精神发育迟滞（ 300705 ），称为 MRX17 或 MRX31，是由染色体 Xp11.22 的微重复引起的，其中包括 HUWE1 和 HSD17B10（ 300256 ） 基因。

▼ 说明
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特纳型 X 连锁综合征智力低下（MRXST） 是一种神经发育障碍，具有高度可变的表型。一些受影响的家庭显示X连锁隐性遗传，只有男性受到影响，而携带者女性没有异常发现。在其他受影响的家庭中，男性受到严重影响，而女性突变携带者则表现出较轻的认知异常或畸形特征。此外，尽管 X 染色体失活偏斜，但仍有新发突变的女性患者表现出完整的表型。受影响的个体从婴儿时期就表现出整体发育迟缓，智力发育不一，语言能力差或缺失，通常行走迟缓。畸形特征很常见，可包括大头畸形、小头畸形、深陷眼、眼睑下垂、小睑裂、发育不良、大或低位的耳朵、长脸、双颞部狭窄、高弓形的上颚、薄的上唇、脊柱侧弯或轻度的远端骨骼异常，如短指或锥形手指。男性往往有隐睾症。其他特征，如肌张力减退、癫痫发作和骨龄延迟，变化更大（由Moortgat 等人，2018 年）。

▼ 命名法
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本条目中表示的表型被称为“X 连锁综合征性智力低下，特纳型”，因为 HUWE1 基因的第一个突变是在特纳等人最初报道的大受影响家庭中发现的（1994）。随后，在患有其他几种类似 X 连锁疾病的患者中发现了 HUWE1 突变，包括 Juberg-Marsidi 综合征和 Brooks-Wisniewski-Brown 综合征，以及具有智力发育受损和其他特征的非特异性 X 连锁神经系统疾病，从而表明他们都代表同一种疾病。

▼ 临床特点
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Juberg 和 Marsidi（1980）报告了一个家庭，其中 3 名男性，一个 4 岁男孩（先证者）和他的 2 个叔叔，有整体发育迟缓和与其他异常相关的智力发育受损。所有人出生时的生长参数都很低，包括头围、骨龄延迟和类似的畸形面部特征，包括高额头、发育不良的大耳、眼睑下垂、小睑裂、视网膜苍白、鼻梁扁平、上颚高弓、内斜视和内眦褶皱。他们也有听力障碍和阴囊发育不全，阴茎小和隐睾。一位叔叔在 9 岁时去世，第二位叔叔在 10 个月大时去世。弗里兹等人（2016）报道了最初由尤伯格和马西迪（1980）. 第一份报告中唯一幸存的患者是 27 岁。他有严重的智力障碍（智商低于 20），不能说话，并且有明显的畸形特征，包括面部不对称、双额窄、中面部凹陷、眉毛突出、眼睑下垂、睑裂上斜、鼻子突出、人中长、嘴唇薄。其他特征包括短指、足部畸形、小腿肌肉萎缩、脊柱侧弯和关节过度伸展。他的听力损失被认为与复发性中耳炎有关。自最初的报告以来，另一名受影响的男性家庭成员已经出生。他出生时生长参数低，表现为眼睑下垂、眼睛小、鼻梁扁平、右唇和腭裂、主动脉瓣狭窄、手脚小、脚外旋和睾丸未降。他没有通过新生儿听力测试。家庭中的女性，包括那些显示为突变携带者的女性，不受影响；所有突变携带者都表现出明显的 X 失活，推测可能是携带突变的染色体。

雷尼尔等人（1982）描述了一个亲戚，其中 3 个兄弟和 2 个他们的叔叔患有小头畸形，伴有严重的智力低下、痉挛、癫痫和耳聋。一些杂合子妇女智力不正常和小头畸形。雷尼尔等人（1982）得出的结论是，他们家族的特征与Juberg 和 Marsidi（1980）家族的特征相似。

特纳等人（1994）报道了一个大的 5 代家庭，其中几个男性患有与 X 连锁遗传一致的中度至重度智力低下。几名携带者女性有轻度智力低下。受影响的半合子雄性和杂合雌性有巨头畸形。可变特征包括肘部伸展受限和手指变细。男婴全前脑畸形2例。

布鲁克斯等人（1994）报道了 2 兄弟和他们的侄子患有精神发育迟滞综合征，其特征是明显的面部外观和宫内和出生后发育迟缓。面部特征包括三角脸、双额窄、颧骨扁平、眼睑下垂、眼睛深陷、内眦赘皮、球根鼻、低发际线、低位突出的耳朵、短人中和薄薄的上唇。大关节挛缩和漏斗胸随着年龄的增长而发展。其他特征包括视神经萎缩、内斜视、眼球震颤和痉挛性双瘫。患者有自虐、多动和协调能力差的倾向。弗里兹等人（2016）报道了Brooks 等人报道的家庭（家庭 K9223）的随访（1994）. 成年后，患者的语言和听力损失被认为与复发性中耳炎有关。脑成像显示脑萎缩伴心室扩大。三名携带者女性未受影响；2 名接受测试的人表现出明显的 X 失活。

冢原等人（1995）报道了一名患有智力低下、身材矮小、小阴茎和隐睾症的 2 岁男孩。他的睾丸间质细胞回应绒毛膜促性腺激素的管理，并有向黄体生成素（正面回应152780）和卵泡刺激素（136530用促黄体激素释放激素（的管理），152760）。他表现出正常的体重增加和头围，这在以前没有描述过。患者的血液学和分子学研究排除了地贫特征或 Hb H 病。冢原等人（1995）临床诊断出该男孩患有 Juberg-Marsidi 综合征。

莫拉瓦等人（1996）报告了 3 兄弟有生长和智力低下、双额狭窄、短睑裂、深陷和痉挛性截瘫。作者指出与Brooks 等人报告的患者相似（1994）。

约翰逊等人（1998）报道了一个大家庭，其中 2 代的 10 名男性患有中度智力低下。受影响男性的两个女性同胞被描述为“缓慢”。研究的 6 名男性中有 4 名患有大睾丸，5 名患有大头畸形，但 1 名受影响的男性睾丸正常。两个未受影响的雄性也有大睾丸和大头畸形，这表明这些特征可能在这个家庭中孤立分离。

莫拉瓦等人（2006）报道了另外 3 名具有相似表型的男性患者。一个是非血缘父母出生的；另外两个是土耳其血缘父母所生的兄弟。所有人都有严重的智力和发育迟缓，面部特征性，肌肉量减少，痉挛性双瘫，视神经萎缩和行为问题。一名患者有癫痫发作，另外两名患者表现出脑电图异常。其中两个孩子在 2 岁后表现出发育倒退。实验室测试显示血清乳酸增加，肌肉标本的生化测试表明氧化磷酸化降低，表明存在线粒体缺陷。

弗罗伊恩等人（2008）报告了另外 2 个受影响的家庭。在 1 个家庭（UK444） 中，3 名男性出现中度智力低下。一个人能够在一个有庇护的环境中工作并学会阅读。作为一个孩子，他有言语和语言延迟以及笨拙的运动技能。他没有畸形，但有一张长脸和尖下巴，没有大头畸形。他受影响的男性堂兄也有类似的表型。一个无关的家庭（UK106） 表现出严重到严重的智力障碍。两兄弟没有言语或语言。一名膝关节屈曲畸形，但能够行走。一位受影响的叔叔住在住宅内，膝盖严重挛缩。没有人有巨头畸形。

弗里兹等人（2016）报道了一个家庭（家庭 3），其中 10 岁和 13 岁的 2 个兄弟患有严重的智力障碍，2 岁后行走迟缓，语言能力差。两者都有身材矮小（-4 SD）和出生后小头畸形的早发性生长障碍。畸形特征包括深陷的眼睛、宽阔的鼻梁和鼻尖、宽大的嘴巴、薄的上唇、前突和杯状耳朵。他们的骨龄也有所延迟，但生殖器和听力都正常。一个人有一种与紧绷的跟腱相关的共济失调步态。家族中的女性突变携带者可能不受影响。

Gauthier-Vasserot 等人（2017 年）报告了一名 4.5 岁男孩，其父母无血缘关系的白人出生，患有 MRXST。他患有新生儿肌张力减退、54 个月时走路时整体发育迟缓、智力发育受损以及出生后身材矮小伴小头畸形。畸形特征包括小眼症、深眼睑裂、宽鼻根、球鼻、短人中、手指变细和脊柱后凸。他还患有视网膜病变、胼胝体短和间歇性轻度中性粒细胞减少症，无反复感染。外显子组测序在 HUWE1 基因（M1328V） 中发现了一个 de novo 半合子错义突变；没有进行变体的功能研究。

Moortgat 等人（2018）报告了 21 名患有与 HUWE1 基因突变相关的神经发育障碍的患者。有 14 名无关女性，全部为新发突变，3 名无关男性为新发突变，2 对兄弟（P13、P14 和 P20、P21）来自 2 个具有母系遗传突变的不同家庭。之前曾报道过一些患者（Taylor et al., 2015 , Gauthier-Vasserot et al., 2017 , Verloes et al., 2006）。表型是高度可变的。所有患者都有不同程度的智力障碍，最常见的是严重到严重，并且都有严重的言语延迟或失语（13 名患者）。行走的平均年龄为 2.5 ，尽管 3 名患者从未行走过，并且许多患者有肌张力减退。大约一半（18 人中的 7 人）有儿童期癫痫发作。许多人（11 名患者）患有小头畸形（-2.5 至 -7 SD），通常在出生后发病，身材矮小（15 名患者），手脚小（12 名患者），手指过短和变细。更多可变特征包括低出生体重、脚趾重叠、颅缝早闭、脊柱侧弯、膝关节挛缩、听力损失、多毛症、睡眠障碍、隐睾症和多动症/自闭症/刻板印象特征。畸形特征很常见，包括长脸、宽鼻尖、人中短，上唇薄，下唇丰满，耳朵低位或后旋，眼睛深陷，内眦褶皱，睑裂、斜视、远视或散光。大多数测试的雌性具有偏斜的 X 失活比率，突变体或野生型等位基因的表达可变。然而，即使是突变染色体优先失活的倾斜 X 失活的女性也有严重的表型，表明存在组织特异性表达。

穆图萨米等人（2020）据报道，15 岁和 21 岁的兄弟，出生于无血缘关系的印度父母，智力发育中度至重度受损，三角头畸形，4 岁后行走迟缓，无法言语。两者都具有惊人相似的畸形特征，包括扁平的枕骨、细长的三角脸、额部变窄和颧骨发育不全、眼睑下垂、上睑下垂、眼睑下垂、斜视、低位耳朵、宽鼻梁、小尖鼻、窄嘴、小颌骨、上唇呈帐篷状和高拱的上颚。其他显着特征包括短颈、弯曲指、拉长的拇指、斜指、漏斗胸、尿道下裂和扁平足。在行为上，两个受影响的人都被诊断出患有自闭症谱系障碍。父母和姐姐没有受到影响，但据报道，一名偏远的母亲男性亲属受到了影响。此外，家中有3名新生儿死亡史，均为男性。最初的临床诊断符合 Say-Meyer 综合征（314320），尽管这些患者不是患有该疾病的原始家庭的一部分。

▼ 遗传
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MRXST的遗传模式在一些家族中与X连锁隐性遗传一致，在另一些家族中与X连锁显性遗传一致（Moortgat等，2018）。

▼ 测绘
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在他们患有 MRX 综合征的家庭中，Turner 等人（1994）发现与 X 染色体的着丝粒周围区域的连锁，在 Xp11.23、DXS991 上的MAOB（ 309860 ） 和Xq11-q12 上的AR（ 313700 ）的最大对数得分为 3.31 。候选区域从 DXS1068 跨越到 DXS1125。

通过在一个大家庭中进行连锁分析，其中 10 名男性患有中度智力低下，Johnson 等人（1998）在标记 DXS991 和 DXS1002 之间的染色体 Xp11.2-q21.31 上鉴定了一个 30 Mb 的区域（DXS1111、DXS566 和 DXS986 的最大 lod 得分为 2.96）。该区域与Turner 等人确定的区域重叠（1994）。

▼ 分子遗传学
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在Turner 等人报告的家庭中受影响的个体中（1994） , Froyen 等（2008）在 HUWE1 基因（R4013W; 300697.0001 ） 中发现了一个错义突变。还发现另外 2 个家族中的受影响个体在 HUWE1 基因中存在错义突变（R2981H；300697.0002；R4187C；300697.0003）。

在Juberg 和 Marsidi（1980）以及Brooks 等人报告的受影响的家庭成员中（1994），弗里兹等人（2016）在 HUWE1 基因（G4310R; 300697.0004 ） 中发现了相同的半合错义突变。该突变是通过连锁分析和外显子组测序的组合发现的，经 Sanger 测序证实，并与两个家族的疾病分离。弗里兹等人报告的第三个家庭中受影响的男性患有类似的疾病（2016）被发现在 HUWE1 基因（R4063Q; 300967.0005 ） 中携带不同的半合错义突变。弗里兹等人（2016）得出的结论是，报告病例中突变的位置并不能解释在这种疾病中观察到的表型变异性。然而，他们指出，男性中表型表达较不严重的家族中的携带者女性可能具有该疾病的轻微特征，不受其受影响 X 染色体倾斜 X 失活的保护。

在 21 名 MRXST 患者中，Moortgat等人（2018）在 HUWE1 基因中鉴定了 16 个不同的杂合或半合突变（参见，例如，300967.0007 - 300967.0010）。通过外显子组测序发现突变并通过Sanger测序证实。有 14 名无关女性，全部为新发突变，3 名无关男性为新发突变，2 对兄弟（P13、P14 和 P20、P21）来自 2 个具有母系遗传突变的不同家庭。除 1 之外的所有突变都是影响高度保守残基的错义突变，其中大约一半影响催化 HECT 结构域。对照数据库中不存在，但未进行变体的功能研究。大多数接受测试的女性患者具有偏斜的 X 失活模式，最常见的是有利于野生型等位基因，尽管这些结果是可变的，与差异组织表达一致。三个具有相同突变的无关女孩（R110Q; 300967.0007）优先表达突变等位基因，表明存在独特的情况（参见基因型/表型相关性）。否则，没有明确的基因型/表型相关性。

在 2 个兄弟中，出生于无血缘关系的印度父母，与 MRXST、Muthusamy 等人一起（2020）在 HUWE1 基因（ 300967.0011 ） 中发现了半合子剪接位点突变。通过外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的突变与家族中的疾病分离，并在未受影响的母亲中发现。对患者细胞的分析证实，该突变导致异常剪接和外显子 6 中的 6 个核苷酸缺失，导致 N 末端（cys49_glu50del） 中 2 个保守残基的框内缺失。没有进行额外的功能研究。患者最初的临床诊断与 Say-Meyer 综合征（ 314320 ）相符，但并非患有该疾病的原始家庭成员。

▼ 基因型/表型相关性
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泰勒等人（2015）在一名患有颅缝早闭和学习困难的 MRXST 女孩的 HUWE1 基因（R110Q; 300697.0007 ） 中发现了一个从头杂合错义突变。X 染色体失活研究表明，突变等位基因仅在血液和成纤维细胞中表达。她在子宫内观察到所有缝合线的缝合，以及小头畸形、高颅骨和畸形特征，如上斜的睑裂、拱形眉毛、高弓形的上颚和薄的上唇。她的智力发育受损，注意力和注意力下降以及严重的语言障碍（Muthusamy 等，2020）。另一个影响相同残基的从头半合子突变（R110W; 300697.0006） 发现于一名患有颅缝早闭症的男孩，其异位缝线过早融合和中度至重度智力障碍。其他特征包括平坦的中面部、面部不对称、下斜的睑裂、低位的耳朵、前上颌骨内缩、右后鼻孔狭窄、小颌骨、牙齿错位、漏斗胸、脊柱侧凸、轻微的手指缩短、脚趾轻度 4/5 并指和 Chiari畸形（Miller 等人，2017 年，Muthusamy 等人，2020 年）。

Moortgat 等人（2018）报道了 3 名具有 R110Q HUWE1 突变（ 300697.0007 ） 的无关女孩，包括Taylor 等人先前报道的女孩（2015）。所有 3 人都具有相似的表型，包括颅缝早闭和少牙症；1 有 Chiari 畸形。X 染色体失活研究表明，所有突变等位基因都优先表达，这表明存在独特的情况。