巴特综合征

Barth 综合征，也称为 II 型 3-甲基戊二酸尿症（MGCA2），是由染色体 Xq28 上的 tafazzin 基因（TAZ; 300394 ）突变引起的。

▼ 说明
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Barth 综合征（BTHS） 是一种 X 连锁疾病，通常以扩张型心肌病（CMD） 伴心内膜弹性纤维变性（EFE）、主要近端骨骼肌病、生长迟缓、中性粒细胞减少和器质性酸尿症（尤其是 3-甲基戊二酸过多）为特征。鲜为人知的疾病特征包括肥厚型心肌病、孤立性左心室致密化不全（LVNC）、室性心律失常、运动延迟、食欲不振、疲劳和运动不耐受、低血糖、乳酸酸中毒、高氨血症以及术后显着的晚期追赶性生长整个儿童时期的生长延迟（Steward 等人的总结，2010 年）。

有关 3-甲基戊二醛酸尿症的表型描述和遗传异质性讨论，请参见 MGCA I 型（ 250950 ）。

▼ 临床特点
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巴特等人（ 1981 , 1983 ） 描述了一个大型荷兰系谱，显示 X 连锁遗传的一种疾病，其特征是扩张型心肌病、中性粒细胞减少症、骨骼肌病和异常线粒体。通过电子显微镜，线粒体显示出同心的、紧密排列的嵴和偶尔的包涵体。

霍奇森等人（1987）认为他们报告的家庭中存在同样的疾病，其中至少 3 代的许多男性和通过女性连接的 7 个同胞在 3 天到 31 个月之间因粒细胞缺乏症或心力衰竭而死于败血症。注意到骨骼肌无力，眼外肌和延髓肌保留。早在脐带血样本中就发现了粒细胞减少症。在骨髓细胞阶段阻止了骨髓的分化。没有一个男孩有严重的结构性心脏异常。2 例记录有心内膜弹性纤维变性，其中 1 例，电子显微镜显示线粒体异常。

霍奇森等人（1987）还建议Neustein 等人报告的家庭（1979）有同样的障碍。诺伊斯坦等人（1979）在对患有心肌病和慢性充血性心力衰竭的婴儿的经血管心内膜心肌活检进行电子显微镜检查时发现线粒体异常。在尸检中，在骨骼肌、肝脏和肾脏中发现了类似的异常线粒体。在 2 个兄弟姐妹中的其他 3 名男性中，作为直系亲属或直系亲属，一旦被移除，尸检显示心内膜弹性纤维变性，电子显微镜显示线粒体异常。杂合子在骨骼肌活检中未见异常。没有提到受影响的男性中性粒细胞减少症。

井野等人（1988）报道了扩张型心肌病、身材矮小和肉碱代谢异常的病例。

菲克斯勒等人（1970）描述了 3 个兄弟姐妹中的 4 个男性，通过女性与收缩形式的心内膜弹性纤维变性有关，这通常与心脏畸形有关。受影响的男性在生命的最初几年死于心力衰竭。林登鲍姆等（1973）描述了一个英国亲属，其中有 2 代超过 2 代的男性患有心内膜弹性纤维变性。求婚者和他母亲的一位男性堂兄在婴儿时期就死于“心脏病”。两者的尸检证实了原发性扩张型心内膜弹性纤维变性。一个没有其他先天缺陷；另一个左肾发育不全。这个家族的其他几只雄性在 2 岁之前就死了。这种遗传模式以及Fixler 等人的研究结果（1970），建议X连锁传输。韦斯特伍德等人（1975）描述了一个家系，其谱系与连续几代的 3 名男性的 X 连锁隐性遗传一致。

凯利等人（ 1989 , 1991） 根据来自 5 个无关家庭的 7 名受影响的男孩详细阐述了这种疾病的临床表现，这些男孩患有扩张型心肌病、生长迟缓、中性粒细胞减少症，以及尿中 3-甲基戊二酸、3-甲基戊二酸和 2-乙基羟基丙烯酸酯水平持续升高。该疾病的临床病程以严重或致命的心脏病和婴儿期和幼儿期的反复感染为特征，但在儿童期后期相对改善。该综合征的最初表现多种多样，从先天性扩张型心肌病到婴儿充血性心力衰竭，再到没有心脏病临床证据的孤立性中性粒细胞减少症。3-甲基戊二酸和3-甲基戊二酸的排泄似乎与亮氨酸的代谢无关，亮氨酸是这些有机酸的假定前体。奇塔亚特等人（1992）将这种形式的 3-甲基戊二醛酸尿症称为 II 型。

奥尔斯塔维克等人（1993）报道了 3 个可能患有与线粒体特定异常相关的 X 连锁充血性心肌病的家庭。心脏疾病表现为心内膜弹性纤维增生症，1个家庭2个兄弟新生儿死亡，另外2个家庭2个兄弟出现心力衰竭和婴儿期死亡。在 1 个家庭中，一个舅舅也可能受到影响。其中 1 名男孩报告了脓皮病和中性粒细胞减少症。心肌的电子显微镜检查显示所有同胞中线粒体数量增加和异常的线粒体晶体凝聚和次晶内含物。

阿德斯等人（1993）研究了一个没有已知荷兰祖先的澳大利亚大家庭，其中 3 代以上受影响的男性患有扩张型心肌病、身材矮小和中性粒细胞减少症。诊断年龄从 6 周到 10 岁不等，记录的最大存活年龄为 10 岁零 3 个月。可获得 6 名男孩、4 名死者和 2 名生者的临床详细信息。心肌病和渐进性生长障碍伴随着身长和体重速度随时间下降是最一致的疾病临床标志物。一些患者表现出心内膜弹性纤维变性。中性粒细胞减少症在 1 名男孩中为先天性和持续性，2 名复发，并在另一名中记录了一次。3 名男孩出现骨骼肌病，主要表现为大运动发育迟缓或步态异常。一名男孩有临床周围神经病变和复杂的神经眼科症状，阿德斯等人（1993）指出眼肌麻痹是线粒体肌病中公认的发现，但以前没有在 Barth 综合征患者中报道过。其他发现包括 2 名男孩的马蹄内翻畸形，其中 1 名也有轻微的面部异常和先天性漏斗胸。

Christodoulou 等（1994）描述了来自 4 个家庭的 6 例 Barth 综合征，其中 5 例在 11 个月、2 岁、5.9 岁、6.5 岁和 13 岁时仍然存活。作者指出，神经肌肉和心血管症状以及感染的严重程度往往会随着年龄的增长而改善，而身材矮小却持续存在。此外，他们在他们的病例中观察到肌病面容和鼻腔质量。尿液有机酸异常和血浆肉碱缺乏是不一致的发现。

Gedeon 等（1995）报道了一个澳大利亚大家庭，其中男婴死于先天性扩张型心肌病。至少 4 代的男婴有不明原因死亡的强烈家族史，其模式与 X 连锁隐性遗传一致。死亡总是发生在婴儿早期，没有出现与 Barth 综合征相关的特征，如骨骼肌病、身材矮小和中性粒细胞减少症。其中两名患者还患有马蹄内翻。该家族的受影响成员最初被认为患有扩张型心肌病，命名为 CMD3A。

布莱尔等人（1997）描述了 4 代犹他州家族的临床和病理结果，其中 6 名男性患有严重的 X 连锁心肌病。一致的发现包括新生儿出现心室功能障碍，在第一年经常并发心律失常和心力衰竭。4 名患者出现生长迟缓，2 名患者出现中性粒细胞减少症，1 名患者出现肌肉无力。心电图结果可诊断为孤立性左心室心肌致密化不全（LVNC）（Chin 等，1990）。3 名受影响男性在妊娠 24 至 30 周之间获得的胎儿超声心动图显示 1 名左心室扩张，但在其他任何患者中均未诊断出 LVNC。4 名受影响的人在婴儿期死亡，1 人在 8 个月大时出现心力衰竭，1 人在 9 个月大时心脏移植后还活着。死亡或接受移植的婴儿的心脏显示扩张和肥大，左心室内有粗糙、深部的心室小梁，以及明显的心内膜弹性纤维变性，这是 LVNC 的特征。组织学上，心肌显示松散排列的肌细胞束，尤其是在心外膜下区域，以左心室更为突出。一些心室肌细胞中存在明显拉长的线粒体。通过心脏移植，一名患者在报告时存活至 7 岁；通过积极的医疗管理，另一名患者在 14 个月大时还活着。

马齐利亚诺等人（2007）报道了一名 12 岁男孩患有 Barth 综合征。该男孩患有左心室致密化不全和扩张型心肌病（在 3 个月时被检测到）、骨骼肌病、复发性口腔阿弗他溃疡和周期性中性粒细胞减少症。左心室功能从 5 岁开始逐渐改善，变为亚临床和正常；他在 11 岁时出现复发性溃疡和肌病迹象，包括肌肉无力和萎缩。分子分析确定了 TAZ 基因（ 300394.0012 ） 从他未受影响的母亲那里继承的突变。他也是 LDB3 基因突变的杂合子（ 605906），这与左心室致密化不全有关。患者的父亲和兄弟也携带 LDB3 突变，并且在影像学上有左心室小梁的证据，但没有功能障碍。LDB3 突变的意义尚不清楚。

黑斯廷斯等人（2009）研究了来自 10 个已证实突变的 Barth 综合征家族的 12 名患者（参见，例如，300394.0006）并观察到男孩面部特征的相似性。典型的面部特征在婴儿时期最为明显，包括高而宽的前额，圆脸，突出的下巴和丰满的脸颊，大耳朵和深陷的眼睛。在青春期和成年期，这些特征变得不那么明显，脸颊的突出部分消失了。最显着的特征是在“追赶”生长的青春期后期发育女性身材和脂肪分布。

管家等（2010）报告称，19 个英国家庭中有 6 个经基因和生化证实为 Barth 综合征（参见，例如，300394.0006），除了严重的新生儿疾病或死亡外，还有男性胎儿丢失和死产。在这些家庭中，男性胎儿多次流产，9例男性死产，14例男性死于新生儿或婴儿，但没有女性流产、死产或儿童期死亡。BTHS 在 5 名患有 CMD 胎儿发作的男性中得到明确证实，伴或不伴水肿、心内膜弹性纤维变性和/或左心室致密化不全。管家等（2010）提出 Barth 综合征是男性胎儿死亡的一个未被充分认识的原因。

汤普森等人（2016）进行了一项涉及 42 名 BTHS 患者的多学科调查，包括超声心动图、肌肉力量测试、功能性运动能力测试、身体活动评估、心磷脂分析、3-甲基戊二酸分析和基因型数据审查。超声心动图显示心脏特征存在相当大的变异性。相比之下，几乎所有患者的功能运动能力都显着降低。多变量分析显示心磷脂比率与左心室质量之间以及心磷脂比率与功能性运动能力之间存在显着关系。

女性承运人

BTHS 基因的女性携带者似乎很健康。这可能是由于对在活性 X 染色体上具有突变等位基因的细胞进行了选择。奥尔斯塔维克等人（1998）因此，使用雄激素受体基因（AR; 313700）第一个外显子中多态性 CAG 重复序列的 PCR，分析了来自 6 个家族的 16 个 BTHS 专性携带者的 X 染色体失活）。在 148 名女性对照中未发现的极度倾斜的 X 失活模式（等于或大于 95:5）在 6 名携带者中得到证实。来自 1 个家族的 2 个携带者的倾斜模式在来自培养的成纤维细胞的 DNA 中得到证实。来自 2 个家族的 5 名携带者有一个倾斜模式，介于 80:20 和小于 95:5 之间，这种模式仅在 148 名女性对照中的 11 名中发现。在具有倾斜模式的 11 名携带者中，在可以确定的所有 7 例中，非活性 X 染色体的亲本来源都是母本。在 2 个家族中，发现了图案极其偏斜的载体和具有随机图案的载体。16 名携带者中有 11 名的 X 失活偏斜可能是对活性 X 染色体上具有突变基因的细胞进行选择的结果。由于 BTHS 在家族内也表现出很大的临床变异，其他因素可能会影响表型的表达。这些因素也可能影响载体的选择机制。

Barth（2005）指出，没有报告有疾病症状的专性或经基因证实的女性携带者，携带者的存活率与一般人群没有区别。

评论

巴特等人（2004）更新了关于 Barth 综合征的信息。根据 TAZ 基因编码一种或多种酰基转移酶的预测（Neuwald，1997 年），对 Barth 综合征患者的脂质研究显示心磷脂缺乏，特别是其四亚油酰形式（L4-CL）（Vreken 等人，2000 年）。随后在 Barth 综合征患者的各种组织中证实 L4-CL 缺乏（Schlame 等，2002），其中血小板或培养的皮肤成纤维细胞的测定是最特异性的生化测试。Barth 综合征是第一个发现的直接影响心磷脂的先天性代谢错误，心磷脂是电子传递链正常运作所必需的线粒体内膜的组成部分。巴特等人（2004）发现一些 Barth 综合征患者缺乏二十二碳六烯酸和花生四烯酸。他们指出，必须改变对一致致死的婴儿疾病的最初印象。54 名存活患者的年龄分布范围从新生儿到 49 ，在青春期前后达到高峰。死亡率在前 4 年最高。Barth 等人报告了一个连续 3 代受影响成员的家庭的更新，并通过推断前 2 代（1983）提供。

Barth（2005）将 X 连锁心脏骨骼肌病和中性粒细胞减少症（Barth 综合征）的病史追溯到 1970 年代的研究，这些研究表明一些患有所谓心内膜弹性纤维变性的家族存在 X 连锁遗传模式，这是一种受累个体尸检可见白色纤维化心内膜；随着超声心动图的出现，重点转移到心脏动力学研究，重点是扩张型心肌病，这个描述性术语就被废弃了。BTHS 通常在婴儿期出现以下症状中的一种： 生长迟缓，主要是由于扩张型心肌病；运动里程碑延迟，近端肌肉无力；或由于中性粒细胞减少症引起的细菌和/或真菌感染。巴特（2005）注意到一些患者达到成年年龄；然而，存在显着的家族内变异性。心肌病和中性粒细胞减少是高死亡率的主要原因，主要发生在生命的前 5 年。近端弱点似乎从出生就存在；可以观察到轻度面部无力，但吞咽、眼球运动或通气没有困难。没有肌肉无力的进展，也没有失去行走能力。轻度学习障碍可能是该障碍的一部分。3-甲基戊二酸排泄增加是疾病最具特征的生化标志物，尽管它并非总是存在。中性粒细胞计数可以在正常和零之间变化。虽然不再需要诊断，肌肉活检的组织化学分析最常显示油红 O 染色中肌浆脂肪滴的增加，电子显微镜下观察到的线粒体变化很小；BTHS 中的心肌线粒体在形状、大小和嵴排列方面表现出明显的变化。

▼ 诊断
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坎特利等人（1999）在英格兰布里斯托尔地区的 1 家医院的 7 年内确定了 5 个不相关的家庭，他们患有 BTHS。在所有病例中都发现了 G4.5 基因的突变（参见，例如，300394.0006）。作者质疑 BTHS 是否未得到充分诊断，并建议所有患有特发性扩张型心肌病的男婴或幼儿都应仔细检查 BTHS。他们指出，相关的中性粒细胞减少症是可变的，尿液 3-甲基戊二酸水平会波动。如果可能的话，他们提倡突变分析。

Valianpour 等（2002）使用高效液相色谱-电喷雾质谱法对来自 5 名 Barth 综合征患者的成纤维细胞中的总心磷脂和分子亚类进行量化，并将这些值与健康对照组和其他疾病组的值进行比较。Barth 综合征患者的总心磷脂和心磷脂亚类减少，尤其是四亚油酰心磷脂。他们建议使用这种生化测试进行诊断，然后进行突变分析。

管家等（2010）指出，大约有 160 个不相关的病例被 Barth 综合征基金会基因数据库所知，并指出病例确定存在多种障碍：有机酸排泄量相对较小的增加很容易被忽略或可能不存在；中性粒细胞减少可能是间歇性的或不存在的；当 CMD 与中性粒细胞减少症相结合时，通常会假设急性 CMD 的病毒病因，而这种误诊由于 CMD 随着年龄的增长而显着改善，似乎证实了患者已从急性病毒损伤中康复的怀疑。

▼ 临床管理
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奥斯曼-史密斯等人（1994）描述了一名男婴的 II 型 X 连锁 3-甲基戊二酸尿症病例，该男婴在 3 周大时因严重充血性心力衰竭入院。由于心电图出现不寻常的“驼峰”T 波形状和左心室壁逐渐增厚且回声增强，因此怀疑他的扩张型心肌病的代谢原因。洋地黄并没有提供持续的改善，补充左旋肉碱与心脏状态的快速恶化有关，在这种情况下可能是禁忌的。在患者垂死之际，大剂量泛酸（辅酶 A 的前体）可显着持续改善心肌功能和生长、中性粒细胞计数、低胆固醇血症、和高尿酸血症，这表明辅酶 A 的有限可用性是这种情况的基本病理过程。13个月后，临床改善得以维持，心肌功能基本正常。与泛酸不同，口服泛醇无效。由于当时这种疾病中的特定酶缺陷尚不清楚，因此建议的饮食治疗完全是经验性的。

▼ 命名法
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巴特等人（2004）指出，Barth 综合征的早期描述称为“X 连锁心内膜弹性纤维变性”（EFE），因为尸检时看到的心内膜纤维化呈珍珠状。然而，随着体内心脏动态可视化方法的发展，缺乏适当的收缩成为关注的焦点，描述性术语变成了“扩张型心肌病”。

▼ 测绘
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通过Barth 等人报道的大荷兰家庭的连锁研究（1983） , Bolhuis 等（1991）证明 BTHS 基因座位于 Xq28。多点连锁分析的最大 lod 得分为 5.24，其中 DXS305 是最接近的标记。Bolhuis 等人（1991）评论了大量已定位到 Xq28 的基因，尽管其物理大小相对较小，估计为 5 到 6 Mb。

在澳大利亚的一个大家庭中，3 代以上的男性患有扩张型心肌病、身材矮小和中性粒细胞减少症，Ades 等人（ 1991 , 1993 ） 发现使用 Xq28 多态性标记 DXS52 在 theta = 0.0 时的最大对数得分为 2.8。

在一个患有 X 连锁扩张型心肌病的澳大利亚大家庭中，Gedeon 等人（1995）发现该疾病与 Xq28 相关，在DXS15附近和 F8C 处使用二核苷酸重复标记在 theta = 0.0 处获得 2.3 lod 分数（ 300841 ）。该家族中基因位置的近端极限由 DXS296 处的重组体定义，而远端极限无法与端粒区分开来。

在犹他州的一个 4 代家族中，受影响的男性在生命的第一年出现心室功能障碍，与心律失常、心力衰竭、孤立性左心室致密化不全和生长迟缓有关，Bleyl 等人（1997）发现与染色体 Xq28 的连锁，在 DXS52 上获得了 3.64（theta = 0） 的最大对数分数。重组事件将关键区域缩小到 DSX1193 远端的大约 6.8 Mb 间隔。

▼ 分子遗传学
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在来自 Barth 综合征的 4 个无关家族中的每一个的男性先证者中，包括最初由 Barth 等人描述的大型荷兰血统（ 1981 , 1983 ） 和Ades 等人研究的澳大利亚大家庭（1993），Bione 等人（1996）在 G4.5 基因（TAZ; 300394.0001 - 300394.0004 ） 中鉴定了 4 个不同的截短突变。这些突变在每个家族中与疾病隔离，在正常人群中没有发现。

达达莫等人（1997）分析了另外 8 名 Barth 综合征先证者的 G4.5 基因并鉴定了其中 6 名的突变（参见，例如，300394.0006）。他们还在Gedeon 等人最初报道的澳大利亚大家族的受影响个体中发现了 1-bp 缺失（ 300394.0005 ）（1995 年）因为患有 X 连锁致命婴儿心肌病，并且在 2 个被诊断患有心内膜弹性纤维变性的无关家族中发生错义突变（300394.0014），其中 1 个是Lindenbaum 等人先前研究的家族（1973）。达达莫等人（1997）注意到后3个家族患者的临床资料有限，无法确定是否存在Barth综合征的其他特征；他们建议 G4.5 基因的突变应被视为影响男性的婴儿型 CMD 的可能原因，即使没有典型的 Barth 综合征症状。

在犹他州的一个 4 代家族中，受影响的男性在生命的第一年出现心室功能障碍，与心律失常、心力衰竭、孤立性左心室致密化不全和生长迟缓有关，Bleyl 等人（1997）在 G4.5 基因（G197R; 300394.0006 ） 中发现了一个错义突变，该突变与疾病分离并且在 300 名无关女性中未发现。2 名患者出现中性粒细胞减少症，1 名患者出现肌肉无力。

约翰斯顿等人（1997）评估了 14 个 Barth 综合征谱系，包括Kelley 等人先前研究的 5 个谱系（1991）和Christodoulou 等人最初报道的 4 个家庭（1994），并在 G4.5 基因中发现了所有突变，包括 5 个错义突变（参见，例如，300394.0006），4 个剪接位点突变（参见，例如，300394.0007），3 个缺失，1 个插入和 1 个无义突变.

在 7 年的时间里，来自 5 个不相关的 Barth 综合征家庭的受影响个体和专性携带者在英国布里斯托尔的一家医院就诊，Cantlay 等人（1999）鉴定了 G4.5 基因中的突变（参见，例如，300394.0006）。作者认为 Barth 综合征可能比以前认为的更常见，并得出结论，所有患有特发性扩张型心肌病的年轻男性儿童都应接受潜在的 Barth 综合征调查。

陈等人（2002）分析了 27 例日本孤立性左心室致密化不全患者的 G4.5 基因，包括 10 个家族的 14 个家族病例和 13 个散发病例，并确定了 1 个家族的剪接位点突变（ 300394.0013） 在 100 个日本人或 100 个白种人对照中没有发现。后者家族有不明原因男婴死亡史，先证者和远房男性亲属分别在 2 个月和 3 个月大时出现心力衰竭。患者和任何其他家庭成员都没有 Barth 综合征的迹象，例如生长迟缓或骨骼肌病。对迄今为止在 38 例 Barth 综合征和其他心肌病报告病例中确定的 G4.5 突变的回顾显示，突变的位置或类型与心脏表型或疾病严重程度之间没有相关性。

▼ 病机
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Schlame 和 Ren（2006）概述了 Barth 综合征的分子基础，表明 tafazzin 对心磷脂的酰基特异性重塑促进了心磷脂分子种类之间的结构均匀性和分子对称性，并且该途径的抑制导致线粒体结构和功能。

▼ 基因型/表型相关性
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在约翰斯顿等人研究的家庭中（1997）未发现任何 Barth 综合征临床或实验室异常中突变的位置或类型之间的相关性，这表明其他因素会改变 Barth 表型的表达。Johnston 等人研究的大多数受试者的临床病史（1997）已由Kelley 等人报道（1991）或Christodoulou 等人（1994）。Barth 综合征的诊断基于男性扩张型心肌病、中性粒细胞减少症和 3-甲基戊二酸尿症增加的三联征。

▼ 动物模型
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徐等人（2006）产生了无法表达全长 tafazzin 的纯合果蝇突变体，并观察到心磷脂减少 80%，其分子组成多样化，类似于 Barth 综合征患者的变化。其他磷脂不受影响。带有 tafazzin 突变的果蝇运动活动减少，它们的间接飞行肌肉显示出频繁的线粒体异常，主要是在嵴膜中。徐等人（2006）得出结论，缺乏全长 tafazzin 是导致心磷脂缺乏的原因，这是疾病机制不可或缺的一部分，并导致线粒体肌病。

使用 RNA 干扰，Acehan 等人（2011）生成了 tafazzin 敲除小鼠，这是第一个用于 Barth 综合征的哺乳动物模型系统。Tafazzin 缺陷小鼠在前 2 个月发育正常，但在 8 个月时，它们的体重比对照同窝仔鼠轻 17%。Tafazzin 敲低导致心脏和骨骼肌中四亚油酰心磷脂的显着减少以及具有异常酰基的单溶心磷脂和心磷脂分子种类的积累。电子显微镜显示骨骼肌和心肌中线粒体、肌原纤维和线粒体相关膜的病理变化。在 tafazzin 缺陷小鼠 2 个月大时，未观察到对心脏功能测量参数的总体影响，但 8 个月时的超声心动图和 MRI 显示严重的心脏异常，包括左心室扩张、左心室质量减少。