蜡样脂褐质沉着症

神经元蜡样脂褐质沉积症-3（CLN3） 是由染色体 16p12 上CLN3 基因（ 607042 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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神经元蜡样脂褐质沉积症（NCL; CLN） 是一组临床和遗传异质的神经退行性疾病，其特征是自体荧光脂色素储存材料在超微结构上以不同模式在细胞内积聚。临床过程包括进行性痴呆、癫痫和进行性视力衰竭（Mole 等，2005）。

CLN3 的标志是具有“指纹”轮廓的脂色素超微结构模式，可以有 3 种不同的外观：在溶酶体残留体内纯；结合曲线或直线轮廓；并作为大膜结合溶酶体液泡中的小成分。溶酶体液泡内指纹图谱的组合是 CLN3 患者血液淋巴细胞的常规特征（Mole 等，2005）。

有关 CLN 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 CLN1（ 256730 ）。

▼ 命名法
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CLN 最初根据发病年龄进行广泛分类，CLN3 为青少年发病型（JNCL），发病年龄在 4 至 10 岁之间。然而，随着分子缺陷的识别，现在根据潜在的基因缺陷对 CLN 进行指趾分类。CLN3是指CLN3基因突变引起的CLN，与发病年龄无关。

JNCL 也被称为 Batten 病、Vogt-Spielmeyer 病和 Spielmeyer-Sjogren 病。摩尔等人（1999）使用“Batten 病”作为 NCL 的通用名称，他们将其定义为一组神经退行性疾病，其特征是在许多细胞类型中积累了自发荧光脂色素。

▼ 临床特点
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Batten（ 1903 , 1914 ） 描述了一种家族形式的“伴有黄斑变化的脑变性”的青少年发病。

斯普尔顿等人（1980）回顾了 26 名 Batten 病患者。儿童在 6 至 7 岁时出现快速进行性视力丧失、早期智力衰退和癫痫发作。黄斑变性是一致的早期特征，随着疾病的进展，周边视网膜变化变得更加明显。

Wisniewski 等（1992）回顾了 163 名青少年发病的 CLN 患者的临床和病理特征。该疾病的特征是在 4 至 10 岁时出现逐渐视力丧失，伴有黄斑变性、视神经萎缩和/或视网膜色素变性。其他特征包括癫痫发作和逐渐的精神和运动功能障碍。神经元和非神经元组织的超微结构检查显示指纹包涵体。死亡时最小的年龄为 16 ，在世的年龄最大的为 40 ，但已处于植物人状态 21 年。

在对 57 名 CLN3 患者的回顾中，Boustany（1992）得出的结论是，第一个症状是 4 至 6 岁之间隐匿性发作的色素性视网膜炎，通常在 7 或 8 岁之前未发现。视力下降之后是进行性认知下降，大多数患者在 10 岁时出现癫痫发作。其他运动症状包括肌阵挛、帕金森症和严重的构音障碍，导致他们在 20 多岁时出现缄默。大多数患者出现了愤怒爆发、身体暴力和抑郁特征的行为问题。

塔施纳等人（1995）报道了一个由近亲父母所生的摩洛哥儿童患有巴顿病。他在 9 岁时有典型的视力下降临床病史，导致当时神经系统检查和扫描检查正常，诊断为tapetoretinal 变性。在视力开始恶化后不久，他变得健忘，从 11 岁开始，丙戊酸很好地控制了全身性癫痫发作。超过 1% 的淋巴细胞呈空泡状，其中大部分含有“指纹”图案的储存材料。在 19 岁时，他患上了没有震颤的帕金森症。分子遗传学研究在 CLN3 基因（ 607042.0003 ） 中发现了一个小的纯合缺失。

的国际Batten病协会（1995）报道了Batten病由化合物的杂合性标识在CLN3基因（2个缺失确认芬兰患者607042.0001 ; 607042.0002）。在正常出生和幼儿期后，他在 6.5 岁时视力下降。视网膜电图消失，视觉诱发电位异常，潜伏期延迟。发现轻微的运动笨拙和肌肉张力减退。反复检查空泡淋巴细胞呈阳性。从 11 岁起，他就出现了全身性癫痫发作，丙戊酸钠 - 氯硝西泮可以很好地控制。16 岁时的 MRI 显示轻微的中央、皮质和小脑萎缩。患者仍能孤立行走，但跳跃变得困难。

Wisniewski 等（1998）报道了 2 名患有长期青少年 CLN3 的同胞：姐姐 51 岁死于吸入性肺炎，弟弟活到 39 岁。 妹妹在 5 岁时出现进行性视力丧失，并在 13 岁时完全失明。从 45 岁起，她出现了进行性协调障碍、记忆力减退、命名和计算问题以及意识模糊的发作。48 岁时的一般检查是正常的。神经系统检查显示时间和空间定向障碍、短期和长期记忆障碍、构音障碍、口下颌肌张力障碍和命名障碍。存在下垂性眼球震颤。视神经底显示视神经萎缩、视网膜色素变性和针状突起。弟弟 5 岁时开始视力下降，12 岁时失明。检查的主要发现是继发于视神经萎缩和视网膜色素变性的失明。两者都是 CLN3 基因中 2 个突变的复合杂合子（607042.0001 ; 607042.0005）。

科尔特斯等人（2014）报道了 2 名成年意大利兄弟，出生在一个近亲家庭，遗传分析证实具有长期形式的 CLN3（G165E; 607042.0007）。两位同胞在 7 岁时都出现视力丧失，由于视网膜色素变性迅速发展为完全失明。精神运动发育正常。分别在 36 岁和 29 岁时，均出现控制良好的全身性癫痫发作和需要起搏器的严重向心性肥厚型心肌病。脑成像显示轻度大脑和小脑蠕虫萎缩。两个同胞后来都表现出轻度认知障碍，但除了血清肌酸激酶轻度升高外，没有肌肉损伤的证据。肌肉活检显示自噬空泡与糖原和髓鞘样碎片，以及自发荧光。电子致密材料形成类似于曲线体的结构。淋巴细胞显示细胞质空泡化。

尼尔森等人（2015）研究了 1971 年至 2003 年间在丹麦出生的所有 35 名 JNCL 患者的眼科特征。在研究期间（1996-2012 年），在 5 名患者中检测到白内障，平均年龄为 20.1 + 1.6 岁（平均，+ 2 SD）。所有 5 名患者在 CLN3 基因（ 607042.0001 ） 中有共同的 1.02-kb 缺失。5 名患者中有 2 名发生了急性青光眼，1 名患者接受了预防性白内障手术。尼尔森等人（2015）得出结论，早老性白内障形成和继发性急性青光眼是 JNCL 的并发症，应定期筛查 16 岁以上的患者。

病理特征

Batten病的主要病理特征是（1）严重广泛的神经元变性导致视网膜萎缩和脑实质大量丢失，平均脑重约600克，（2）神经元核周膜脂褐素积聚（Zeman和Donahue） ，1963 年；Gonatas 等人，1963 年）。

淋巴细胞的空泡化是纯合子中公认的特征（McKusick，1963）。尽管Rayner（1963）声称大约 1% 的淋巴细胞在杂合子中空泡化，但Burrig 等人（1982）得出结论，细胞质液泡和内含物仅出现在纯合子中。斯特劳斯等人（1966）报道了青少年发病的 CLN 中的特征性白细胞异常。

阿姆斯特朗等人（1974）报道了 CLN2（ 204500 ） 和 CLN3患者的白细胞过氧化物酶缺乏症；然而，Farrell 和 Sumi（1977）无法证实白细胞过氧化物酶缺乏的报道。

Dayan 和 Trickey（1970）在 Batten 病患者的甲状腺中发现了大量的脂褐素。Farrell 和 Sumi（1977）在来自 CLN3 患者的皮肤活检中确定了指纹图谱、曲线体和直线体。Baumann 和 Markesbery（1978）在来自 4 名 Batten 病患者的空泡淋巴细胞中通过超微结构鉴定了许多指纹图谱。

Brod 等人在一名 7 岁儿童的青少年发病 CLN3 中（1987）检测到空泡化外周血淋巴细胞和特征超微结构指纹图谱。患者的母亲可能是杂合子，也表现出具有膜状结构和嗜锇颗粒体的空泡淋巴细胞。Kimura 和 Goebel（1988）检查了 10 名青少年发病的 CLN3 患者的淋巴细胞，发现标本中空泡化淋巴细胞的比例从 34% 到 67% 不等。此外，空泡淋巴细胞的百分比随着疾病持续时间的增加而增加，直至 11 岁。

道森等人（1989）报道了青少年发病的 CLN 患者亚组中组织蛋白酶 H（ 116820 ） 和磷脂酶 A1 的水平降低。

线粒体内膜 ATP 合酶复合物 Fo 区域的亚基 C 在婴儿晚期 CLN2 和幼年 CLN3 的溶酶体中以高浓度存在。小南等人（1995）发现患者成纤维细胞中亚基 C 的降解显着延迟，对照细胞和患者细胞之间在细胞色素氧化酶亚基 IV 的降解方面没有显着差异。此外，在放射性标记亚基出现溶酶体之前检测到标记亚基 C 在线粒体部分中的积累，这向作者表明，亚基 C 在正常包含在线粒体中并随后在溶酶体中积累后，在降解方面存在特定失败。欢乐（1995）据报道，亚基 C 代表超过 50% 的绵羊 CLN 形式的累积代谢物，并且还在婴儿和青少年晚期人类 CLN 形式和其他几种动物形式中显着积累。作者认为亚基 C 的极端疏水性和亲脂性可能是部分原因。

Ramirez-Montealegre 和 Pearce（2005）报道，来自幼年 Batten 病淋巴母细胞系的溶酶体表现出精氨酸转运缺陷。此外，注意到这些细胞中精氨酸的消耗。正常溶酶体中的溶酶体精氨酸转运依赖于 ATP、液泡 ATP 酶（参见606939）和阳离子。精氨酸和赖氨酸都由同一转移系统转移，称为系统 c。然而，来自幼年巴顿病淋巴母细胞的溶酶体仅在精氨酸转运方面存在缺陷。CLN3 抗体能够阻断溶酶体精氨酸转运，而 JNCL 细胞中 CLN3 的瞬时表达恢复了溶酶体精氨酸转运。Ramirez-Montealegre 和 Pearce（2005） 表明幼年 Batten 病中的 CLN3 缺陷可能会影响细胞内精氨酸水平如何调节或分布在整个细胞中。

▼ 诊断
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Bessman 和 Baldwin（1962）在 3 个无关家庭的 5 名患者及其一些直系亲属中发现了咪唑氨基酸尿症。他们认为这一发现可能有助于检测杂合子和识别此类疾病的异质性。Danes 和 Bearn（1968）表明纯合子和杂合子都可以根据细胞培养中皮肤成纤维细胞的异色症进行鉴定。

通过聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE），LaBadie 和 Pullarkat（1990）证明了来自 Batten 病患者尿液中的低分子量肽，并表明这些可能是这种疾病的特异性生化标志物。

Goebel（1996）回顾了神经元蜡样脂褐质沉积症，并指出疾病类型的正确诊断需要对患者细胞进行超微结构检查。CLN3 的特点是指纹轮廓，有或没有曲线轮廓。

贾维拉等人（1996）开发了一种快速诊断固相微测序测试来检测 CLN3 基因（ 607042.0001 ） 中常见的 1.02-kb 缺失。塔施纳等人（1997）描述了一种等位基因特异性 PCR 方法，用于检测与 Batten 病相关的 CLN3 基因的缺失。

马歇尔等人（2005）开发了一种多模式临床评定工具，即统一巴顿疾病评定量表（UBDRS），用于评估青少年发病 CLN3 患者的运动、行为和功能能力。

产前诊断

门罗等人（1996）使用 PCR 鉴定基因内微卫星标记 D16S298 以根据绒毛膜绒毛样本对 Batten 病进行产前诊断。这位芬兰妇女因为儿子患有巴顿病而寻求咨询。D16S298 标记处的等位基因 6 存在于 96% 的芬兰巴顿病患者中。胎儿和受影响的儿子都携带相同的高危基因型，6/6，并且两者都是 1-kb 缺失的纯合子。终止妊娠，通过胎儿细胞电子显微镜检查确诊。

▼ 临床管理
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为了研究多巴胺能药物对青少年 CLN3 锥体外系症状的疗效，Aberg 等人（2001）用左旋多巴治疗了 10 名患者，用司来吉兰治疗了 6 名患者，发现对左旋多巴有良好的反应，这是通过统一帕金森病评定量表的运动部分评分来衡量的。接受左旋多巴治疗的 10 名患者中有 6 名在 1 年时症状减轻，4 名患者症状加重，但其中 3 名患者在 6 个月时症状减轻。接受司来吉兰治疗的患者和未接受治疗的患者在 1 年时没有显着差异。

▼ 测绘
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艾伯格等人（1989）发现触珠蛋白（HP; 140100 ） 与染色体 16q22 上的 Batten 病之间存在联系（最大 lod 得分为 3.00）。加德纳等人（1990）证实了 Batten 病与 16 号染色体的映射（标记 D16S148 的最大 lod 得分为 6.05）。

通过在更大的家庭群体中进行连锁研究，Callen 等人（1991）得出结论，CLN3 最可能的位置是 D16S67 和 D16S148 之间的间隔。通过小鼠/人杂交细胞分析和荧光原位杂交对这些标记物进行物理定位，分别将它们定位在 16p12.3-p12.1 和 16p12.1-p11.2。卡伦等人（1991）得出结论，CLN3 在 16p12 上处于 2-cM 间隔。米奇森等人（1993）报道了 70 个 CLN3 家族的发现。3 个母体减数分裂中的交叉允许 CLN3 定位到 D16S297 和 D16S57 之间的间隔。单倍型分析表明，大多数 CLN3 染色体来自单个创始人突变。

Lerner 等人使用信息量丰富的二核苷酸重复标记（1994）将 CLN3 的定位细化到 16p12.1。他们发现一种单倍型 D16S298/D16S299 高度过多，占 CLN3 染色体的 54%，而对照染色体占 8%。他们最终从该区域排除了 CLN2（ 204500 ） 基因座。

通过 111 个受影响家庭（包括 27 个芬兰家庭）的单倍型和连锁不平衡作图，Mitchison 等人（1995）预测 CLN3 基因位于 D16S298 的 8.8 kb（范围 6.3 至 13.8 kb）和 D16S299 的 165.4 kb（范围 132.4 至 218.1 kb）。某些等位基因的富集表明，与大多数其他欧洲国家一样，芬兰的巴顿病也是由相同的主要突变引起的。

▼ 分子遗传学
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在国际贝敦氏症协会（1995）证实，负责贝敦氏症染色体的73％的突变是在CLN3基因（1.02-kb的缺失607042.0001）。在芬兰，90% 的 Batten 病患者携带 1.02-kb 缺失（Jarvela 等，1996）。

在患有巴顿病的摩洛哥儿童中，Taschner 等人（1995）在 CLN3 基因（ 607042.0003 ） 中发现了一个小缺失的纯合子。

门罗等人（1997）在 188 名不相关的 Batten 病患者中的 139 名（74%） 中确定了常见的 1.02-kb CLN3 缺失的纯合子；41 个是复合杂合的缺失和另一个 CLN3 突变。通过 SSCP 分析和直接测序，Munroe 等人（1997）在 CLN3 基因中发现了 19 个新突变，使 CLN3 中已知的疾病相关突变总数达到 23。

摩尔等人（1999）列出了在各种 CLN 中鉴定的突变；他们报告了与 CLN3 相关的 25 个突变和 2 个多态性。

▼ 基因型/表型相关性
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基茨穆勒等人（2008）证明常见的 1.02-kb 删除保留了残留功能。突变的 CLN3 转录本的过度表达始终导致溶酶体的大小减小。对小鼠细胞模型和酵母的研究证实，相应的突变转录物保留了显着的功能。大多数突变的 1.02-kb 缺失 CLN3 蛋白保留在内质网内。基茨穆勒等人（2008）得出结论，常见的突变 CLN3 蛋白保留了重要的功能，并且 JNCL 是一种突变特异性疾病表型。残余功能可能解释了为什么这种形式的 CLN 与其他形式的 CLN 相比起病较晚，临床表现较轻。

▼ 群体遗传学
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在西德，克劳森等人（1992）估计青少年发病 CLN3 的频率为每 100,000 个活产儿 0.71 个，CLN2 的频率为每 100,000 个活产儿 0.46 个。估计值基于适用于其他常染色体隐性遗传疾病的新方法。从 1968 年到 1977 年的 10 年间，新病例登记的斜率是一条陡峭的几乎直线。作者推测，这是一个有效登记新案件的时期。

CLN3 在芬兰尤为丰富，其活产率为 1:21,000，携带者频率为 70 分之一（Mitchison 等，1995）。

▼ 历史
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塔克穆勒等（1995）在一名 5 岁开始患有典型 Batten 病的女孩中观察到 10 号和 18 号染色体之间的平衡易位，t（10;18）（q22.1;q21.1）。细胞内细胞体在类型上主要是指纹。在患者的母亲或姐妹中未观察到易位。父亲无法进行分析。尽管塔克穆勒等人（1995）指出易位可能与疾病无关，研究结果提出了这种形式的 CLN 遗传异质性的可能性。

▼ 动物模型
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Jolly 等人讨论了绵羊巴顿病模型（1992）以及Koppang（1992）和Taylor and Farrow（1992）的狗模型。

Pearce 和 Sherman（1998）创建了用于研究巴顿病的酵母模型。他们之前已经克隆了 CLN3 基因的酿酒酵母同源物，命名为 BTN1。酵母和人类蛋白质的氨基酸结构已显示为 39% 相同和 59% 相似。他们报告说 BTN1-δ 缺失酵母菌株对 ANP 表示的化学物质更具抗性，这种表型可以在酵母中由人类 CLN3 基因补充。此外，当比较 CLN3 和 BTN1 蛋白中的等效氨基酸替换时，人类巴顿病的严重程度和酵母中 ANP 抗性的程度是相关的。这些结果表明酵母可以用作研究巴顿病的模型。

Chattopadhyay 等人（2002）报道了在与脑组织相关但不存在于正常小鼠的血清或脑中的 Cln3 基因敲除小鼠血清中中和对谷氨酸脱羧酶（GAD2; 138275 ） 的自身抗体。Cln3 基因敲除小鼠大脑中谷氨酸盐的伴随升高与突触前标记物共定位。所有 20 名巴顿病患者的血清中都存在 GAD2 自身抗体，1 名患者的死后脑组织对抗 GAD 抗体的反应性降低。作者提出，对 GAD2 的自身免疫反应可能导致与 Batten 病相关的 GABA 能神经元优先丢失。