脑肝肾综合征 ;过氧化物酶体生物发生障碍 1A

有证据表明这种形式的 Zellweger 综合征（PBD1A） 是由染色体 7q21 上PEX1 基因（ 602136 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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Zellweger 综合征是一种常染色体隐性系统性疾病，临床特征为严重的神经功能障碍、颅面异常和肝功能障碍，生化特征为缺乏过氧化物酶体。患有典型 Zellweger 综合征表型的受影响最严重的个体在生命的第一年内死亡（Wanders总结，2004 年）。

“Zellweger 综合征”是一大类过氧化物酶体疾病的原型，可分为两大类：（1） 过氧化物酶体生物发生障碍和（2） 单一过氧化物酶体酶缺陷（见264470）。过氧化物酶体生物发生障碍（PBD） 分为 4 个主要表型类别。其中三种，Zellweger 综合征、新生儿肾上腺脑白质营养不良（NALD） 和婴儿 Refsum 病（IRD），具有多个互补组并形成一系列重叠特征，其中最严重的是 Zellweger 综合征，最轻的是婴儿 Refsum 病。第四组，点状根茎软骨发育不良（RCDP1；215100），是一种独特的 PBD 表型（Moser 等人总结，1995 年，Wanders，2004 年）。

海姆勒综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，包括感音神经性听力损失、次生牙列釉质发育不全和指甲异常，代表 PBD 谱最温和末端的离散表型实体（Ratbi 等，2015）。

Zellweger 综合征的遗传异质性

Zellweger 综合征（由符号中的后缀“A”表示）是一种遗传异质性疾病，可由参与过氧化物酶体生物发生的若干基因（称为 pexins）中的任何一个基因突变引起。pexin（PEX） 基因编码功能性过氧化物酶体组装所必需的蛋白质（Distel 等人的总结，1996 年）。Zellweger 综合征的形式包括 PBD1A，由染色体 7q21 上的 PEX1 基因突变引起；PBD2A（ 214110 ），由染色体 12p13 上的 PEX5（ 600414 ） 基因突变引起；PBD3A（ 614859 ），由17 号染色体上的 PEX12（ 601758 ） 基因突变引起；PBD4A（614862），所引起的PEX6突变（601498） 染色体 6p21 上的基因；PBD5A（ 614866 ），由染色体 8q21 上的 PEX2（ 170993 ） 基因突变引起；PBD6A（ 614870 ），由染色体 1p36 上的 PEX10（ 602859 ） 基因突变引起；PBD7A（ 614872 ），由染色体 22q11 上的 PEX26（ 608666 ） 基因突变引起；PBD8A（ 614876 ），由染色体 11p12 上的 PEX16（ 603360 ） 基因突变引起；PBD10A（ 614882 ），由染色体 6q23-q24 上的 PEX3（ 603164 ） 基因突变引起；PBD11A（ 614883 ），由染色体 2p15 上PEX13（ 601789 ） 基因突变引起；PBD12A（614886），由染色体1q22上的PEX19（600279）基因突变引起；和 PBD13A（ 614887 ），由染色体 1p36.2 上的 PEX14 基因（ 601791 ）突变引起。

pexin 基因的突变也会导致较轻的新生儿肾上腺脑白质营养不良（NALD） 和婴儿 Refsum 病（IRD） 表型；有关这些 PBD 的遗传异质性的表型描述和讨论，请参见 PBD1B（ 601539 ）。

海姆勒综合征-1（HMLR1；234580）和-2（HMLR2；616617）分别是由 PEX1 和 PEX6 基因突变引起的。

PBD 的根状软骨发育不良亚型（RCDP1、PBD9；215100）和没有根状茎的 PBD（PBD9B；614879）是由染色体6q22 -q24 上的 PEX7 基因（601757）突变引起的。

除了过氧化物酶体组装的缺陷外，Distel 等人（1996）指出，过氧化物酶体疾病包括许多单个的过氧化物酶体酶的缺陷的：X-连锁的肾上腺脑白质营养不良（ALD; 300100），酰基-辅酶A氧化酶缺乏症（264470），DHAPAT缺乏症（222765），烷基DHAP合成酶缺乏症（600121） 、戊二酸尿症 III 型（ 231690 ）、经典 Refsum 病（ 266500 ）、高草酸尿症 I 型（ 259900 ） 和无过氧化合症（ 115500 ）。过氧化物酶体和线粒体裂变缺陷导致致死性脑病（EMPF; 614388 ）。

▼ 命名法
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补充组

在了解突变的性质之前，过氧化物酶体生物发生障碍历来根据细胞融合研究的互补性进行分组。补充组被分配指趾（Kennedy-Krieger Institute，阿姆斯特丹大学）或字母（岐阜大学）；各种互补群体被证明在基因上是等价的。下泽等人（1993）提供了一个表格，比较了日本岐阜大学、巴尔的摩肯尼迪-克里格研究所和荷兰阿姆斯特丹大学定义的互补组（布鲁尔等人，1988 年））。他们指出，没有发现基因型和表型之间的明显关系；单一互补组的临床表型可能是 Zellweger 综合征、新生儿肾上腺脑白质营养不良或婴儿 Refsum 病。

具有互补组 1（CG1，相当于 CGE）的 PBD 的个体在 PEX1 基因中有突变。

▼ 临床特点
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鲍文等人（1964）描述了 2 个家庭，每个家庭都有 2 个同胞表现出异常的畸形综合征。主要特征是发育不良、吮吸和吞咽缺失或无力、手指弯曲、先天性青光眼、耳朵畸形、下颌骨小、心脏畸形、阴蒂增大、尿道下裂、胼胝体发育不全和早逝。在这两个家庭中都没有证明父母有血缘关系，也没有发现染色体异常。奥皮茨等人（1969）描述了更多的病例，他认为Bowen 等人报道的 2 组同胞中只有 1 组（1964）（Zellweger 提供的一对）患有脑肝肾综合征；然而，在评论中，Wanders（2004）注意到两个家庭都患有齐薇格综合症。奥皮茨等人（1969）建议将其命名为“Zellweger 综合征”，并得出一个重要观察结果，即在一个经过充分研究的病例中血清铁水平和铁结合能力很高，这可能为诊断这种疾病提供一种简单的方法。推测胎盘铁转运机制存在缺陷。

史密斯等人（1965）描述了一个白人兄弟姐妹，他们在 8 和 10 周龄时死亡，颅骨、面部、耳朵、眼睛、手和脚发育异常，多囊肾具有足够功能的肾实质，以及肝内胆管发育不全。黄疸在死前发展。核型正常。

Passarge 和 McAdams（1967）描述了 13 名兄弟姐妹中的 5 名姐妹患有严重的全身性张力减退和 Moro 反应缺失、特征性颅面异常、皮质肾囊肿和肝肿大。经组织学研究，2 中的大脑显示嗜苏丹性脑白质营养不良。作者认为这与Smith 等人报告的实体相同（1965）并且可能与Bowen 等人描述的相同（1964）。他们提议将“脑肝肾综合征”作为适当的名称。

Poznanski 等人指出，软骨钙化在髌骨中最为明显（1970）。这种变化有点像先天性钙化软骨营养不良症。巴顿等人（1972）描述了 2 例具有胸腺异常附加特征的病例。不存在铁代谢异常。Volpe 和 Adams（1972）观察到神经元迁移的缺陷。

马蒂斯等人（1978）在脑肝肾综合征中观察到胆汁淤积，肝活检的电子显微镜检查显示线粒体异常病理结果由Friedman 等人提出（1980）。

Hittner 等人描述了杂合子眼晶状体的轻微混浊（1981）。

Bleeker-Wagemakers 等（1986）报道了一名 13 岁女孩的临床和生化特征与 Zellweger 综合征一致。她有严重的精神发育迟滞、tapetretinal 变性和感音神经性听力损失。

宗等人（1990）表明这种疾病在以色列的卡拉教徒中异常频繁。除了髓鞘形成障碍外，还有神经元迁移紊乱导致小脑回/厚回、异位和下橄榄发育不良。

范沃尔登等（2006 年）审查了 31 名荷兰 Zellweger 谱系障碍患者的病历延长（超过 1 年）。在 23 名患者中评估了尿中的氧酸盐排泄，在 22 名患者中评估了乙醇酸盐。19 例（83%） 存在高草酸尿症，14 例（64%） 存在高乙醇酸尿症。6 名患者接受吡哆醇治疗并没有减少草酸盐的排泄，就像一些患有 1 型原发性高草酸尿症的患者一样（ 259900 ）。5 例肾脏受累伴有尿石症和肾钙质沉着症，其中 1 例发展为终末期肾病。范沃尔登等（2006） 得出的结论是，高草酸尿症的存在可能导致严重的肾脏受累，与神经功能障碍的严重程度有统计学显着相关性，Zellweger 谱系障碍患者应通过尿液分析筛查高草酸尿症和肾脏超声筛查肾钙质沉着症，以便及时采取措施预防肾功能不全。

▼ 其他功能
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埃尔德姆等人（1995）报告了一名土耳其 11 天大的女孩的肠淋巴管扩张的尸检发现，该女孩的父母是堂兄弟。

▼ 生化特征
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发现通常在过氧化物酶体中氧化的超长链脂肪酸在 Zellweger 综合征患者的培养细胞中积累（Brown 等，1982 年）——新生儿肾上腺脑白质营养不良（见601539）共有的特征。

Arneson 和 Ward（1981）研究了 Zellweger 综合征中的高哌啶酸。戈瓦茨等人（1982）报告了对 16 名患者（13 名男性，3 名女性）的观察结果，其中包括 3 对同胞。10 人在 8 个月前死亡，5 人活到 2 岁以上。一致的发现是血清和脑脊液中的哌可酸升高、胆汁酸异常以及尿中对羟基苯基乳酸的排泄增加。尽管尿中哌可酸的排泄量并不总是升高，但DL-哌可酸负荷试验总是异常。他们的作者得出结论，基本缺陷是过氧化物酶体的缺失或功能障碍。

海曼斯等人（1983 年）表明，5 名死于 Zellweger 综合征的婴儿的组织中磷脂酰乙醇胺缩醛磷脂（细胞膜的主要磷脂）含量低于正常水平的 10%。已知缩醛磷脂合成中的关键酶仅位于过氧化物酶体中。莫泽等人（1984）证明了 35 名患者的血浆和培养的皮肤成纤维细胞中的超长链脂肪酸水平增加了 5 倍或更多，特别是六十二烷酸（C26:0） 和六二十碳烯酸（C26:1）。培养的羊水细胞中的类似发现允许产前诊断。通常发生在过氧化物酶体中的超长链脂肪酸的氧化在培养的皮肤成纤维细胞和羊水细胞的匀浆中受损。这些发现扩展了 Zellweger 综合征是一种过氧化物酶体疾病的观察结果。

Dancis 和 Hutzler（1986）得出结论，产后会出现高哌啶血症；血浆哌可酸浓度在生命早期可能无法诊断；并且高哌啶血症在 Zellweger 病的主要表现中没有病因学作用。家族性高赖氨酸血症中血浆哌可酸的测量表明，这种物质的显着增加是可以耐受的，而没有明显的临床效果。哌可酸是赖氨酸的次要降解产物。

斯图克等人（1987）发现 2 名 Zellweger 患者血小板激活因子（PAF） 不存在，三分之一患者严重减少。然而，在所有 3 名患者中，都存在凝血酶诱导的第三种血小板聚集机制，表明 PAF 可能不是第三种途径的介质。据报道，PAF 合成是通过刺激多种细胞类型而产生的。PAF 是一种烷氧基醚，类似于缩醛磷脂。

相川等人（1991）提出了在正常和 Zellweger 综合征成纤维细胞中存在低密度过氧化氢酶颗粒的证据。因此，过氧化氢酶不像通常认为的那样在 Zellweger 综合征成纤维细胞的细胞质中游离，而是在颗粒（W 颗粒）中游离。相川等人（1991）发现 L-α-羟酸氧化酶，另一种过氧化物酶体基质酶，也存在于源自正常和 Zellweger 综合征成纤维细胞的 W 颗粒中。Mayatepek 等人（1993）发现与健康婴儿相比，8 名 Zellweger 综合征患者的尿白三烯 E4（LTE4） 和 N-乙酰-LTE4 排泄量相对于肌酐增加了 10 倍以上。这些具有生物活性的促炎介质水平升高可能在这种疾病中具有病理生理学意义。此外，omega-carboxy-LTE4、omega-carboxy-LTB4 和 LTB4 的显着尿排泄可能具有诊断价值。

通过给患有 Zellweger 综合征的婴儿服用氚化的前列腺素 F（2-α），Diczfalusy 等人（1991）发现患者在尿液中排泄的前列腺素极性代谢物比对照组少得多。在 Zellweger 患者的尿液中几乎不存在在对照受试者中发现的主要尿液代谢物。该研究表明，过氧化物酶体β-氧化对于前列腺素的体内链缩短具有重要意义。

补充研究

布鲁尔等人（1988）使用体细胞融合后的互补分析来研究同时损害几种过氧化物酶体功能的各种疾病之间的遗传关系，包括几种形式的 Zellweger 综合征、根茎软骨发育不良（见215100）、婴儿Refsum病和新生儿肾上腺脑白质营养不良。作为互补的指标，他们使用酰基辅酶 A：磷酸二羟丙酮酰基转移酶的活性，该酶在这些疾病中是有缺陷的。至少确定了 5 个互补组，表明显着的遗传异质性。

民意调查等（1989）使用外源标记植烷酸在经典 Refsum 病和过氧化物酶体疾病患者的成纤维细胞单层中产生（14）CO（2） 进行了互补研究。在 Zellweger 综合征和婴儿 Refsum 病之间发现两种疾病患者的细胞聚乙二醇融合后缺乏互补。经典的 Refsum 病、根茎性软骨发育不良和新生儿肾上腺脑白质营养不良都相互补充，并补充了 Zellweger 综合征或婴儿 Refsum 病系。识别出四个互补组，反映了至少 4 个基因参与植烷酸 α-氧化，包括具有调节和组装作用的基因。

▼ 病机
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Goldfischer 等人（1973）提出了过氧化物酶体和线粒体异常的证据，这两种细胞器主要与细胞呼吸有关。Versmold 等人（1977）发现 3 名 Zellweger 综合征患者的肝脏中没有过氧化物酶体。

丹克斯等人（1975）发现血液和尿液中哌可酸水平升高，并认为哌可酸代谢缺陷可能是疾病的根源。哌啶，哌可酸的产物，参与冬眠（另见 hyperpipecolateemia, 239400，在某些情况下可能是 Zellweger 综合征的实例）。

汉森等人的发现（1979）支持 Zellweger 综合征中线粒体氧化缺陷的假设。

戈瓦茨等人（1982）根据患者的生化特征得出结论，基本缺陷是过氧化物酶体的缺失或功能障碍。

桑托斯等人（1985）表明 Zellweger 成纤维细胞也缺乏过氧化物酶体。此外，过氧化氢酶和脂肪酰基辅酶A氧化酶虽然存在，但表现为胞质酶。他们将这些发现解释为表明 Zellweger 综合征的缺陷在于过氧化物酶体成分的组装。

根据Moser（1986），在 Zellweger 综合征中已经证明或推断出 5 种酶缺陷，尽管没有一个似乎是主要缺陷。5个是磷酸二羟丙酮酰基转移酶（参与缩醛磷脂的合成）；过氧化物酶体脂肪酸β-氧化（与肾上腺脑白质营养不良症相同；300100）；植烷酸氧化酶（与Refsum综合征相同；266500）；哌啶酸的降解；以及胆汁酸中间体的加工。

在报告这些疾病中长链脂肪酸的积累时，Poulos 等人（1986）评论说，在 Zellweger 综合征和可能的婴儿Refsum综合征（见601539）中，β-氧化缺陷可能继发于过氧化物酶体结构和/或功能的主要缺陷，而在 X-连锁肾上腺脑白质营养不良中，它存在于在特异于超长链脂肪酸氧化的途径中。

万德斯等人（1987）提出的证据表明过氧化物酶体至少包含 2 个脂肪酸激活酶系统，一个激活长链脂肪酸，如棕榈酸酯，另一个负责激活超长链脂肪酸，如木脂酸和旋转。根据这些患者的过氧化物酶体缺乏，Zellweger 综合征、新生儿肾上腺脑白质营养不良和婴儿 Refsum 病患者的成纤维细胞中所有 3 种脂肪酸底物的过氧化物酶体氧化明显缺乏。在来自 X 连锁肾上腺脑白质营养不良患者的成纤维细胞中，木脂酸和 cerotate 的过氧化物酶体氧化受损，但棕榈酸的过氧化物酶体氧化受损。超长链脂肪酸合成酶不仅存在于过氧化物酶体中，而且存在于微粒体中。证据导致万德斯等人（1987）得出结论，X 连锁肾上腺脑白质营养不良（ 300100 ） 是由过氧化物酶体极长链脂肪酰基辅酶 A 合成酶缺乏引起的。

桑托斯等人（1988）证明，虽然过氧化物酶体在 Zellweger 综合征中明显缺失，但可以通过免疫荧光显微镜识别过氧化物酶体膜蛋白。在对照成纤维细胞中，过氧化物酶体表现为小点。在 Zellweger 成纤维细胞中，过氧化物酶体膜蛋白位于不寻常的较大尺寸的空膜结构中。桑托斯等人。因此，（1988）建议，主要缺陷在于基质蛋白的输入机制。

植烷酸是植烷酸降解第一步的产物。Zellweger 综合征中植烷酸和降钙素均会积聚。万德斯等人（1990）证明积聚的原因是缺乏异戊二烯酰辅酶 A 氧化酶。因此，先前所持的认为在线粒体中发生 pritanic acid β-氧化的观点被推翻了。

▼ 诊断
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威尔逊等人（1986）使用二羟基丙酮磷酸酰基转移酶（一种过氧化物酶体酶）的测量作为 Zellweger 综合征的诊断方法。

产前诊断

拉扎罗等人（1988）表明，在 Zellweger 综合征羊水细胞匀浆中，过氧化氢酶在沉淀时保留在上清液中，而在正常细胞中，过氧化氢酶与过氧化物酶体一起沉淀。这种差异是明确的和可重复的，为产前诊断提供了一种简单的方法。

▼ 细胞遗传学
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成见等人（1988）在一名患有 Zellweger 综合征的婴儿中发现了 7 号染色体的微缺失。缺失涉及 7q11.12-q11.23。他们认为 Zellweger 基因位于该区域。成见等人（1989）报道了第二例 Zellweger 综合征，其 7 号染色体重排：中心倒位，inv（7）（p12q11.23）。他们认为这证实了对 7q11 的分配，可能是 7q11.23。

▼ 分子遗传学
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莫泽等人（1995）发现在互补组 1（对应于荷兰组 2 和日本组 E）的 61 名患者中，56% 具有 Zellweger 综合征表型，26% 具有新生儿肾上腺脑白质营养不良（NALD；见601539），11%具有婴儿 Refsum 病（IRD；见601539）的表型，43 名患者（25%）具有根状茎软骨发育不良（RCDP1；215100）的表型。在 7% 的患者中观察到变异表型。

鲁伯等人（1997）发现人类 PEX1 的表达恢复了来自 30 名患有过氧化物酶体生物发生障碍的 30 名互补组 1（CG1） 患者的成纤维细胞中过氧化物酶体蛋白的输入。此外，他们在多个 CG1 先证者中检测到 PEX1 突变（参见，例如，602136.0001）。

Portsteffen 等人（1997）在 CG1 患者中鉴定了 3 个突变等位基因。其中之一，外显子 15 中的 G-to-A 转变导致 G843D（ 602136.0001 ），在 1 名患者中发现纯合子，在另一名患者中发现杂合子。

田村等人（1998）证明人类 PEX1 表达恢复了来自 3 名 Zellweger 综合征和互补组 1 的新生儿肾上腺脑白质营养不良患者的成纤维细胞中过氧化物酶体蛋白的输入，这是发病率最高的过氧化物酶体生物发生障碍（PBD）。田村等人（1998）发现 Zellweger 综合征患者是 PEX1 基因 2 个失活突变的复合杂合子（ 602136.0002 , 602136.0003 ）。当在患者的成纤维细胞和 ZP107 细胞中表达时，对应于这些 PEX1 突变的 cDNA 在过氧化物酶体恢复活性方面存在缺陷。这种鉴定 PEX1 cDNA 的方法补充了Reuber 等人使用的方法（1997）和Portsteffen 等人（1997），他使用酵母 PEX1 序列通过人类 EST 数据库的同源性搜索分离了人类 PEX1 基因。所有 3 项研究都明确表明 PEX1 是互补组 1 过氧化物酶体疾病的致病基因。

评论

Subramani（1997）总结了鉴定导致人类遗传疾病的 PEX 基因的进展。Waterham 和 Cregg（1997）回顾了当前对过氧化物酶体生物发生的理解。

埃伯林克等人（2011）报告了来自 Zellweger 综合征谱系障碍患者的 600 多种细胞系的遗传互补研究结果。他们概述了在这些细胞系中鉴定的所有突变以及先前报道的各自 PEX 基因中的突变。没有发现新的遗传互补组，这表明所有导致过氧化物酶体缺乏的 PEX 基因缺陷都是已知的。

▼ 动物模型
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使用基因打靶，Li 等人（2002）产生的小鼠缺乏过氧化物酶体生物发生因子 11B（Pex11b; 603867 ）。通过破坏 Pex5（ 600414 ） 或 Pex2（ 170993 ）生成的小鼠模型），Pex11b 基因敲除小鼠表现出许多病理特征，类似于由 Pex5 或 Pex2 破坏产生的 Zellweger 综合征小鼠模型，包括神经元迁移缺陷、神经元凋亡增强、发育迟缓、新生儿肌张力低下和新生儿致死率。然而，Pex11b 缺陷小鼠没有表现出作为这种疾病细胞标志的过氧化物酶体酶导入缺陷。结果表明，Zellweger 综合征的神经病理学特征可以在没有过氧化物酶体酶错误定位和 Zellweger 综合征发病机制的挑战模型的情况下发生。李等人（2002） 得出的结论是，Pex11b 缺乏代表了一种新的过氧化物酶体疾病，它模仿了 Zellweger 综合征的主要神经学和发育病理学特征，但缺乏其许多细胞和生化特征。

▼ 历史
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Brul 等人通过体细胞融合进行的互补研究（1988）建议存在几种形式的 Zellweger 综合征。下泽等人（1993）指出至少存在 9 组通过体细胞融合研究确定的过氧化物酶体缺陷疾病。在大多数情况下，基因型和表型之间没有明确的关系。同一互补组病例的表型可能是 Zellweger 综合征、新生儿肾上腺脑白质营养不良或婴儿 Refsum 病。

过氧化物酶体生物发生障碍（PBD） 包括 Zellweger 综合征、婴儿 Refsum 病、新生儿肾上腺脑白质营养不良和经典的根状茎软骨发育不良（RCDP1）。体细胞融合互补分析表明，至少 11 个不同基因的缺陷可能导致PBDs（ Shimozawa et al., 1993 ; Moser et al., 1995 ）。由于这些疾病与过氧化物酶体蛋白质分选缺陷有关，因此 PBD 研究的主要焦点是阐明蛋白质进入过氧化物酶体的分子机制。

在患有退行性神经系统疾病和肝肿大的儿童中，Gatfield 等人（1968）发现哌可酸的血液浓度严重升高，伴有轻度全身性氨基酸尿症。哌可酸是赖氨酸分解代谢的中间体。然而，患者没有表现出从血液中清除赖氨酸的延迟，这表明与其他证据一样，主要的赖氨酸分解代谢途径不是通过哌可酸。尸检显示中枢神经系统广泛脱髓鞘。阿内森等人（1982）报道了一位表现出 Zellweger 综合征临床表现的女婴。血浆和尿液中哌可酸增加。她表现出对哌啶酸给药负荷的清除率降低。戈瓦茨等人（1982） 表示这些病例患有 Zellweger 综合征，因为高哌啶酸血症是该疾病的一个特征。

伯顿等人（1981）报道了 2 位患有高哌啶血症的兄弟。临床特征与 Zellweger 综合征非常相似。然而，电子显微镜显示存在肝脏过氧化物酶体。在这些病例中可能存在过氧化物酶体的功能障碍。

Kelley（1983）讨论了 Zellweger 综合征与高哌啶血症之间的关系。是否有任何非齐薇格综合征的高哌啶血症病例？Kelley（1984）怀疑几种不同的遗传缺陷会导致高哌啶血症，而 Zellweger 综合征本身可能是异质的，只是其中之一。布鲁尔等人的补充研究（1988）提出高哌啶酸血症是一种 Zellweger 综合征和婴儿型 Refsum 综合征的等位基因。

Moser（1998）指出大多数患有高哌啶血症的患者，包括Thomas 等人的原始病例（1975）（见614879），是 Zellweger-新生儿肾上腺脑白质营养不良-婴儿 Refsum 连续体的一部分。有些病例与高植烷酸和降草酸有关，代表了一种不同的、尚未完全确定的遗传性过氧化物酶体疾病。在其他情况下，高哌啶血症可能反映非遗传性肝病或肾病。Moser（1998）表示他不确定是否存在孤立的、遗传决定的高哌啶血症。