岩藻糖苷症

数字符号（＃）用于与岩藻糖苷通过在FUCA1基因（纯合或杂合化合物突变引起的这个条目因证据612280）上染色体1p36。

▼ 说明
------
岩藻糖苷沉着症是一种常染色体隐性溶酶体贮积病，由有缺陷的 α-L-岩藻糖苷酶引起，并在组织中积累岩藻糖。临床特征包括血管角化瘤、进行性精神运动迟缓、神经系统体征、粗糙的面部特征和多发性骨发育不良。

岩藻糖苷沉着症分为两大类。1 型的特征是在大约 6 个月大时开始出现快速的精神运动退化和严重的神经功能恶化，汗液氯化钠升高，并在生命的最初十年内死亡。2 型的特征是较轻的精神运动迟缓和神经系统体征、弥漫性血管角化瘤的发展、正常的汗液盐度和更长的生存期（Kousseff 等，1976）。

▼ 临床特点
------
Van Hoof 和 Hers（1968）发现 Durand 等人描述的 Hurler 样疾病患者的肝脏中缺乏 α-岩藻糖苷酶活性（1967 年，1968 年）。岩藻糖在所有组织中积累（Durand 等，1969）。杜兰德等人（1968）称为岩藻糖苷沉着症。Loeb 等人研究的比利时患者（1969 年）可能与Durand 等人报道的 2 名意大利患者有关（1969）。杜兰德等人（1969）描述了 1 型岩藻糖苷沉着症和Loeb 等人（1969）描述了类型 2。

谢弗等人（1971）发现一名 9 岁儿童患有不寻常的脊椎干骺骺发育不良，存在 α-L-岩藻糖苷酶缺乏症。

帕特尔等人（1972）描述了由 α-L-岩藻糖苷酶缺乏引起的不同表型。该患者在外观上并不像 Hurler，显示出异常的存活率（至少 20 年），并且从 4 岁起就患有 Fabry 病（ 301500 ）中的皮肤血管角化瘤。与法布里病不同的是，严重的精神和身体发育迟缓，肾功能正常。他还表现出无汗症和无法控制体温。尿液和白细胞 α-L-岩藻糖苷酶是正常值的 10%；专性杂合子具有中间值。据推测，这是等位基因的一个例子，产生了完全不同的临床图片。

Schoonderwaldt 等人（1980）根据发病年龄和存活时间讨论了可能的第三种岩藻糖苷沉着症。他们将 3 型描述为这种疾病的幼年形式，与 1 型和 2 型相比，其精神运动和神经功能恶化的速度较慢，在某些情况下可以存活到 20 多，并且在所有情况下都是典型的法布里病（血管角化瘤）皮疹。他们描述了 2 名荷兰兄弟具有 2 型的一些特征，但从进展速度和存活时间的角度来看更像 3 型；然而，兄弟俩并没有表现出血管角化瘤。皮肤明显干燥和薄，这是其他患者未描述的特征。

池田等（1984）研究了 3 个患有岩藻糖苷沉着症的姐妹（Kousseff et al., 1976分类中的 2 型）。他们有明显的精神运动迟缓、石像鬼特征和血管角化瘤。直肠活检发现巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和雪旺氏细胞异常。

威廉姆斯等人（1988）描述了 2 个家庭，1 个有 3 名患者，另一个有 2 名患者，每个家族中都有 1 型和 2 型岩藻糖苷沉着症。在Willems 等人描述的 1 个家族中（1988 年），1 名患者存活至近 20 岁并显示血管角化瘤，而表亲兄弟姐妹中的其他 2 名患者在 5 岁以下死亡。所有 4 位父母都可以追溯到共同的祖先；因此，这些孩子可能是同一基因缺陷的纯合子。在第二个家庭中，一名患者在将近 25 岁时还活着，而一名同胞在 4 岁时去世。两人都有血管角化瘤。威廉姆斯等人（1988）建议环境因素或与岩藻糖苷酶结构基因分离的“修饰基因”可能对表型有贡献。

威廉姆斯等人（1991）回顾了 77 名岩藻糖苷中毒患者的文献。他们提出了 4 条证据，表明严重的 1 型和不太严重的 2 型之间的区别可能无法反映真正的遗传异质性。首先，家族谱系在一个家族中显示了这两种类型。其次，临床研究未能显示 1 型和 2 型之间的明显区别，而是看似连续的临床谱。第三，没有观察到生化异质性。在这两种类型的患者中都发现残留岩藻糖苷酶活性非常低甚至可以忽略不计。第四，在快速或缓慢进展的疾病患者的纯合状态中发现了相同的 DNA 突变。作者推测 1 型和 2 型岩藻糖苷沉着症，

弗莱明等人（1998）描述了 FUCA1 基因（ 612280.0012 ）的 leu405 到 arg 突变处于纯合状态，患者在 1997 年复查时为 46 岁。据说这是第一例岩藻糖苷中毒患者存活的报告进入第五个十年。Primrose（1975）对患者进行了描述在 20 岁时出现进行性身心发育迟缓、身材矮小、弥漫性血管角化瘤、多发性骨发育不全和全身肌肉萎缩。她的父母是近亲。到 46 岁时，她已经失去了所有的语言和大部分非语言交流，无法行走，无法独自坐着。她的肌肉持续萎缩，几次轻微的长骨骨折和 1 次胸部感染。人们注意到她在温暖的温度下不快乐，并且很少（如果有的话）被观察到出汗。她的身高是113厘米。大腿、小腿和躯干有明显的血管角化瘤，四肢有细毛细血管网。从 20 岁到 46 ，血管角化瘤几乎没有进展。

▼ 生化特征
------
岩藻糖苷中毒患者难以降解含岩藻糖的 H 型血和路易斯物质。在一个意大利血统家族的 2 个受影响的同胞中，Kousseff 等人（1976）发现 Lewis A 和 B 抗原在红细胞和唾液中都非常高。然而，H 特异性没有增加。因为路易斯特异性α-岩藻糖通过α-1 到-4 键与β-N-乙酰基-D-葡糖胺结合，而H 特异性α-岩藻糖通过α-1 到-2 键与β-半乳糖相连连接，在岩藻糖苷中毒中缺乏的岩藻糖苷酶可能是 1 到 4 连接的一种，或者，突变可能是这样的，即仅失去该特异性。最后一种可能性是基于相同酶分子的不同突变导致 2 种类型的岩藻糖苷沉积症（并且可能导致Schafer 等人，1971 年描述的骨骼发育不良）的观点。这个想法来自O'Brien（1975）的一个基因/一个酶/多底物的想法 以及突变可以干扰一种或另一种但不是所有底物特异性的观点。

加蒂等人（1973）强调了岩藻糖苷沉着症的异质性。Johnson 和 Dawson（1985）提出了岩藻糖苷中毒患者异质性的分子证据。他们研究了 11 名α-L-岩藻糖苷酶活性低于正常值 5% 的患者：8 名患者的成纤维细胞未合成可检测的酶蛋白；在 2 中，他们合成了正常量的 53,000-Da 前体，但没有检测到成熟的 50,000-Da 形式；在 1 中，它们含有少量的交叉反应物质。

▼ 群体遗传学
------
大多数早期报告的岩藻糖苷中毒病例是意大利人；这些患者中的大多数来自意大利南部雷焦卡拉布里亚省的两个邻近村庄 Grotteria 和 Mammola（Sangiorgi 等，1982）。

威廉姆斯等人（1999）指出，全世界报告的岩藻糖苷中毒患者不到 100 名。这种疾病在意大利、新墨西哥州和科罗拉多州的西班牙裔美国人以及古巴的发病率较高。

▼ 分子遗传学
------
达比等人（1988）在白种人的 FUCA 基因中发现了 2 个 RFLP；组合DNA标记的多态性信息含量（PIC）为0.38。在岩藻糖苷沉积表型和这些 RFLP 标记之间未观察到重组体，表明导致岩藻糖苷沉积的病变位于 FUCA1 基因中。

在 23 名岩藻糖苷中毒患者的 FUCA1 基因的 Southern 印迹分析过程中，Willems 等人（1988）在 5 名患者中发现编码成熟 α-L-岩藻糖苷酶的开放解读码组中的 EcoRI 限制位点消失。在 80 名对照中未观察到这种异常，并被认为是导致这些患者岩藻糖苷沉着症的基本缺陷。严重的 1 型患者和不太严重的 2 型患者都显示出这种假定突变是纯合子的。在其余 18 名患者中，未检测到 EcoRI 位点缺失、主要基因缺失或插入。在 DNA 水平上发现的异质性在蛋白质水平上不存在，因为所有研究的岩藻糖苷中毒患者的岩藻糖苷酶蛋白都较低（低于正常值的 6%），并且在成纤维细胞和淋巴母细胞系中岩藻糖苷酶活性可以忽略不计。

在 6 名无关的意大利岩藻糖苷中毒患者中，Guazzi 等人（1989）发现了 3 种 mRNA 模式。一名患者表现出与部分长度的 cDNA 杂交的 DNA 变异模式；这种变化代表了一个 EcoRI 站点的丢失。同一患者在 Northern 印迹杂交中表现出显着减少的 mRNA 量。两名患者显然缺乏 mRNA。其他 3 名患者显示的转录物在大小和数量上与在对照中观察到的相似。

克雷茨等人（1989）证明Willems 等人确定的 EcoRI 位点的丢失（1988）和Guazzi 等人（1989）由 FUCA1 基因中的 C 到 T 转换决定，这导致在正常终止密码子（ 612280.0001 ）上游 120 bp 处生成框内 TAA 终止密码子。

戈登等人（1995）描述了一名 7 岁男孩的下肢肌张力障碍。在他培养的淋巴母细胞中没有α-岩藻糖苷酶活性。他被发现是 Q422X 突变的纯合子，这导致了一个 EcoRI 限制位点的丢失。作者表示，之前报道的具有相同纯合突变的岩藻糖苷中毒家族中没有出现肌张力障碍。

克拉格等人（1997）调查了 8 名患者的 α-L-岩藻糖苷酶缺乏症的分子基础，这些患者中的岩藻糖苷病诊断是基于临床和酶学基础。所有患者都没有 FUCA1 基因的缺失或明显改变。SSCP 分析随后对扩增的外显子和侧翼区域进行直接测序，在 8 名患者中的 6 名中确定了推定的致病突变，他们患有严重的疾病，残留岩藻糖苷酶活性和蛋白质非常低。6 种突变中的 5 种以前没有被描述过。

威廉姆斯等人（1999）回顾了岩藻糖苷中毒的突变谱。已检测到的 22 个突变包括 4 个错义突变、17 个无义突变和 1 个剪接位点突变。所有这些突变导致几乎没有酶活性和严重减少交叉反应的免疫材料。因此，观察到的临床变异被认为是由于次要的未知因素。

▼ 动物模型
------
在 α-L-岩藻糖苷酶缺乏症的狗中，Taylor 等人（1986）发现全淋巴照射后的骨髓移植提高了内脏和神经组织的酶活性水平，从而降低了储存病变的严重程度。这些结果为早期骨髓移植可以预防神经内脏贮积症疾病的发展提供了希望。

Occhiodoro 和 Anson（1996）研究了英国史宾格犬群中岩藻糖苷中毒的犬模型，确定了犬岩藻糖苷酶的核苷酸序列和预测的氨基酸序列，显示出与人和大鼠序列的高度同一性。对受影响动物的基因研究表明，mRNA 有 14 bp 的缺失。该缺失产生移码并在氨基酸 152 处引入了一个过早的翻译终止密码子，并显示对应于外显子 1 最后 14 bp 的缺失。菌落，能够检测携带者和纯合狗。