戈谢病3型

戈谢病 III 型（GD3） 是由染色体1q22上编码酸性 β-葡萄糖苷酶（GBA; 606463 ）的基因的纯合或复合杂合突变引起的。

在相同的基因原因戈谢病型1（突变230800），2型（230900），和亚型IIIC（231005）。

▼ 说明
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戈谢病 III 型（GD3） 是神经元戈谢病的亚急性形式。与急性形式的神经元戈谢病 II 型相比，它起病较晚，进展较慢。

帕特森等人（1993）提出戈谢病 III 型有 2 个表型亚组：IIIA 型，其特征是肌阵挛和痴呆；IIIB 型，其特征是早期出现孤立的水平核上性凝视麻痹和侵袭性全身性疾病。另见戈谢病 IIIC 型（ 231005 ），它与心血管钙化有关。

▼ 临床特点
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Herrlin 和 Hillborg（1962）报道了幼年戈谢病和神经系统症状的谱系。

米勒等人（1973）在 3 名成年同胞中描述了具有神经系统表现的戈谢病。特征包括癫痫发作和β-葡萄糖脑苷脂酶活性降低。

德堡等人（1980）报告了大量患有特殊类型戈谢病的患者的临床研究，他们将其称为“Norrbottnian 型”，因为它起源于瑞典最北端的 Norrbotten 省。中位发病年龄为 2.5 岁（范围为 8 个月至 14.5 岁）。最初，受影响的患者智力正常，身材矮小，脾肿大。患者后来出现眼球运动异常，有些还出现癫痫发作。临床症状、体征和病程的严重程度不仅在家庭之间而且在同胞之间也存在显着差异。脾切除加速恶化，特别是在骨骼和中枢神经系统表现方面。Hakansson（1979）进行了生化研究。

蒂布林等（1982）报道了 Norrbottnian 型戈谢病患者的贫血、白细胞减少症和血小板减少症。脾切除术导致这些血液学参数的改善。

Erikson 和 Wahlberg（1985）发现 Norrbottnian 型戈谢病患者在生命的前 10 年表现出水平凝视异常，类似于先天性动眼神经失用症。其他眼部特征包括斜视、白色视网膜浸润和近视。

Gross-Tsur 等人（1989）报道了两个姐妹，年龄分别为 6.5 岁和 5.5 ，戈谢病的表现体征是动眼神经失用症。作者指出，戈谢病的动眼神经缺陷通常以水平凝视的意志力失败而保留垂直眼球运动为特征。

拉贾等人（2007）报道了 2 名被诊断为成年戈谢病的兄弟，他们都出现了严重的帕金森病、认知障碍和情绪障碍。他们是意大利南部的后裔，怀疑有血缘关系。一位兄弟在 49 岁时出现双相情感障碍症状，几个月后发展为帕金森综合征。进一步的研究显示 MRI 和 EEG 异常的大脑高信号。第二个兄弟在 49 岁时出现了抑郁症状，并在接下来的几年里恶化。然后他发展了具有肌张力障碍特征的帕金森病。两名患者也有胆道结石。第一个兄弟有脑膜炎病史，至少有 2 名可能未受影响的家庭成员患有抑郁症。遗传分析确定了一个纯合突变（ 606463.0001） 在两兄弟的 GBA 基因中。拉贾等人（2007）建议一些戈谢患者在以后的生活中可能会出现运动或认知神经系统症状。

本科等人（2008）报道了一个不寻常的案例，其中一名 3 岁男孩同时患有戈谢病 III 型，这是由染色体1q22上GBA 基因（L444P；606463.0001）的纯合突变引起的，以及 Charcot-Marie-Tooth 病 1B 型（CMT1B; 118200 ），由染色体 1q23.3 上MPZ 基因（ 159440 ）的纯合突变引起。进一步的分析表明，父亲也携带了 MPZ 突变并患有 CMT1B，男孩具有完全父系 1 号染色体的同二体性，没有母系 1 号染色体的证据。Benko 等（2008）注意到该患者 2 种并发孟德尔疾病的非典型遗传形式以及独特的分子机制。

在戈谢病 III 型的临床综述中，Daykin 等人（2021）指出，它是一种临床异质性疾病，通常根据神经系统表现进行诊断。大多数患者在儿童时期被诊断出来，但也观察到了成人的表现。三个 GD3 亚型包括 GD3A，其特征是发展为肌阵挛性癫痫；GD3B，以异常的眼跳和显着的内脏受累为特征；和 GD3C（ 231005），以角膜混浊、主动脉钙化和/或脑积水为特征。GD3 中的眼科发现包括水平扫视减慢，有时也包括垂直扫视减慢。可以看到由戈谢细胞组成的白色玻璃体混浊，并且与更严重的疾病相关。大多数患者可见 EEG 异常，包括背景减慢。已经报告了广泛的认知结果，从严重受损到高于平均水平。GD3A 通常表现为严重的神经系统表现，包括进行性肌阵挛性癫痫。肺病包括由戈谢细胞浸润肺引起的间质性肺病。骨骼受累在 GD3B 和 Norrbottnian 亚型中尤为常见，包括骨痛、骨危象和骨质减少等。

临床变异性

尽管戈谢病 II 型患者通常有急性神经系统进展，而 III 型患者进展缓慢，但Goker-Alpan 等人（2003）描述了 9 名具有迟发年龄、神经系统疾病快速进展伴难治性癫痫发作和动眼神经异常的中间表型的儿童。根据临床表现和通过鉴定所有 18 个等位基因发现的检测到的基因型异质性，Goker-Alpan 等人（2003）得出的结论是，神经元戈谢病更可能是从严重的围产期病例到轻度涉及动眼神经问题的一系列表型。

菲洛卡莫等人（2005）报道了一名 25 个月大的女孩患有非典型的神经病戈谢病。神经系统特征包括颈部持续性后屈的痉挛、会聚性斜视、动眼神经失用症和异常 MRI 改变。遗传分析确定了包含 2 个 GBA 顺式突变的复杂等位基因的纯合性（H255Q 和 D409H；参见606463.0047）。

▼ 测绘
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在 10 个患有 Norrbottnian 型戈谢病的瑞典家庭中，Dahl 等人（1988）发现与 GBA 基因中 MspI 多态性的连锁。结果表明，该突变在瑞典人群中仅发生一次。

▼ 临床管理
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斯文纳霍尔姆等人（1991）描述了骨髓移植对戈谢病 III 型的有益作用。

埃里克森等人（1995）报道，在治疗 13 至 29 个月的所有 8 名患者中，使用巨噬细胞靶向葡萄糖神经酰胺酶进行输注治疗可减少肝脾肿大，使血液学参数正常化，并防止神经功能恶化的进展。

赖斯等人（1996）报道了一名患有 III 型戈谢病的 5 岁患者，他从 2.5 岁起每 2 周接受 60 U/kg 的酶替代疗法（ERT） 治疗，并且没有表现出神经系统受累的进展。分别从 14 岁和 41 岁开始接受相同剂量治疗的另外两名 III 型患者没有表现出可测量的神经系统变化。

韦洛迪等人（2001）报道了欧洲关于神经性戈谢病管理的共识。他们推荐使用巨噬细胞靶向重组人葡萄糖脑苷脂酶进行 ERT，发现它可以改善非神经元病和神经元戈谢病的全身受累，提高生活质量。还有证据表明，ERT 逆转、稳定或减缓了某些患者神经系统受累的进展。在确诊为急性神经元疾病的患者中，ERT 对逐渐下坡的过程几乎没有影响。

希夫曼等人（2008）报告了一项随机对照研究的结果，miglustat 是一种抑制葡萄糖神经酰胺合成酶的底物还原疗法（UGCG；602874 ），在 30 名成年戈谢病 III 型患者中进行。在 24 个月的研究期间，29 名患者接受了酶替代疗法。接受米格鲁司他和未接受米格鲁司他的患者在垂直扫视眼球运动速度或其他神经学或神经心理学评估方面没有显着差异。两个治疗组的器官体积和血液学参数保持稳定。然而，接受米格鲁司他的患者肺功能有所改善，壳三糖苷酶降低（ 600031） 水平与单独接受酶替代疗法的患者相比。希夫曼等人（2008）得出的结论是，这种疗法似乎对 GD III 型的神经系统表现没有显着益处，但可能对全身性疾病有积极影响。

在临床评论中，Daykin 等人（2021）指出，由于 ERT 不穿过血脑屏障，因此它可以有效治疗 GD3 的许多内脏症状，但它没有解决神经病理性表现。他们进一步指出，内脏和血液学表现的改善提高了生活质量和寿命。

▼ 分子遗传学
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达尔等人（1990）表明戈谢病的 Norrbottnian 形式是由GBA 基因中leu444-to-pro（L444P; 606463.0001 ） 突变的纯合子引起的。

Koprivica 等（2000）发现 L444P 的纯合性与 III 型戈谢病有关。

帕克等人（2003）研究了 16 名戈谢病 III 型患者，他们属于表现进行性肌阵挛性癫痫（IIIA） 的罕见患者亚组。发现了 14 种不同的基因型，但有几个共享等位基因，包括 V394L（ 606463.0005 ）、G377S（ 606463.0040 ） 和 N188S（ 606463.0026 ）。这些基因型与大多数 III 型患者的基因型不同，这些患者的一些共有等位基因以前曾与非神经性戈谢病相关。西方研究表明，患者缺乏通常表明神经元疾病的加工过的 56-kD 酶同种型。尽管基因型谱与戈谢 III 型病的其余部分不同，但Park 等人（2003） 得出结论，缺乏特定的共享基因型和临床表现的可变性表明其他遗传和环境修饰因子的贡献。

▼ 群体遗传学
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具有 Norrbottnian 型戈谢病的瑞典家族被发现在 2 个地理上不同的集群中。达尔等人（ 1990 , 1993 ） 证明两个簇都是由相同的 GBA 突变（L444P） 引起的。突变分析与 19 个当代索引家族的谱系重建相结合。每个集群都追溯到一对不知道彼此有血缘关系的祖先夫妇；然而，分子研究被认为与一位在 16 世纪或之前抵达瑞典北部的创始人相容。公布的 2 个谱系之间只有一个联系：一个集群中受影响个体的母亲来自另一个分离株。

▼ 动物模型
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孙等人（2010）将 saposin C（PSAP; 176801 ）-缺陷小鼠（C -/-） 回交到点突变 GCase（V394L/V394L）（ 606463.0005 ） 小鼠。所得小鼠（4L;C*） 在 30 天时开始表现出中枢神经系统异常，并在 48 天时因神经功能缺陷而死亡。脑干、脊髓和小脑白质中的轴索变性明显，伴随着小胶质细胞对脑干、皮质和丘脑的浸润增加和星形胶质细胞的活化。电子显微镜显示神经元突起和退化细胞中的包涵体。p62（SQSTM1; 601530 ） 和 Lamp2（ 309060 ） 的积累） 在大脑中很突出，表明自噬体/溶酶体功能受损。这种表型不同于单独的 V394L/V394L 或 C -/-。相对于 V394L/V394L 小鼠，4L;C* 小鼠的 GCase 蛋白和活性降低。在 4L;C* 大脑中发现葡萄糖基鞘氨醇（GS） 显着增加和葡萄糖神经酰胺（GC） 适度升高。内脏组织的GS和GC增加，但未发现储存细胞。来自 4L 的厚海马切片中的神经元细胞；C* 小鼠的长期增强作用显着减弱，这可能是由底物积累引起的。4L;C* 小鼠模仿了戈谢病的某些 3 型（亚急性神经元病）变体的 CNS 表型和生物化学。