克鲁松颅面骨发育不全;克鲁宗综合征

有证据表明 Crouzon 综合征是由染色体 10q26 上编码成纤维细胞生长因子受体 2（FGFR2; 176943 ）的基因的杂合突变引起的。

另见 Crouzon 综合征伴黑棘皮病（CAN；612247 ），一种由 FGFR3 基因（A391E；134934.0011 ） 中的特定突变引起的独特疾病。

▼ 说明
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Crouzon 综合征是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是颅缝早闭导致面部骨骼和面部结构的继发性改变。常见特征包括眼距过宽、眼球突出和外斜视、鹦鹉喙鼻、短上唇、上颌发育不全和相对下颌前突（Reardon 等，1994；Glaser 等，2000）。

▼ 临床特点
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Crouzon（1912）首先在一个家庭中描述了这种综合征。

Shiller（1959）在跨越 4 代的 23 个家庭成员中观察到 Crouzon 颅面骨发育不良的常染色体显性遗传。头颅和面部表现均存在显着差异。道奇等（1959）描述了 3 名典型的 Crouzon 病患者；其中2人有阳性家族史，1人为散发。

迪瓦恩等人（1984）描述了一名 Crouzon 综合征患儿的完全软骨气管，尽管手术修复了后鼻孔狭窄，但仍持续呼吸窘迫。23 个月大时死于呼吸系统疾病。

科恩等人（1993）报道了一位母亲、儿子和女儿，他们的连续照片记录了他们隐匿性的、迟发性的过度增生和中面部后缩。在 4.5 岁的女儿中发现由颅内压增加继发于颅穹窿尺寸减小导致的视神经鞘水肿，而在儿子的 CT 扫描中发现视神经鞘肿胀。

雷迪等人（1990）描述了 4 名年龄在 2 岁到 9 岁之间的患者，他们患有“延迟性全局部性结节症”。

西纳利等人（1995）在一系列 68 名患者中回顾了 Crouzon 综合征的神经外科并发症。其中 19 名患者需要治疗进行性脑积水，其中 72.7% 的患者患有慢性扁桃体疝，其中 6 人有症状。四个人患有脊髓空洞症，另一个人呼吸停止，而剩下的病人有痛苦的斜颈。

表型变异

Bagheri-Fam 等（2015）报道了一名 15 岁女孩患有 Crouzon 样颅缝早闭和 FGFR2 基因突变，她也表现出 46,XY 完全性腺发育不全。颅面特征包括需要手术治疗的短头颅缝早闭、睑裂下斜的眼球突出和低位背旋耳。患者还身材矮小，手肘和膝盖活动受限，但手脚无异常。她表现为青春期延迟、原发性闭经、女性外生殖器和苗勒管结构，并因双侧卵巢肿瘤而接受了性腺切除术。组织学分析显示双侧无性细胞瘤，这显然是由先前存在的性腺母细胞瘤发展而来。性腺缺乏生精小管，仅检测到少数支持细胞和间质细胞。

▼ 遗传
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Fogh-Andersen（1943）、Flippen（1950）和Shiller（1959）通过 3 个不同家族的 4 代追踪了 Crouzon 颅缝早闭症，与常染色体显性遗传一致。Pinkerton 和 Pinkerton（1952）在一位母亲和她 3 个女儿中的 2 个中观察到了这种疾病。

Vulliamy 和 Normandale（1966）在一个家族的 4 代人中发现了 14 例 Crouzon 病，其中有几个男性到男性的遗传实例。

琼斯等人（1975）在这种疾病的新突变中发现了父亲年龄效应的证据。

Rollnick（1988）描述了 2 个由正常、无血缘关系的父母所生的 Crouzon 综合征兄弟，并提出生发嵌合现象作为解释。Kreiborg 和 Cohen（1990）提出生发嵌合现象是 2 个同母异父的患病同胞的基础。母亲和父亲都完全正常。

戈里利等人（2010）报道了一名患有轻度 Crouzon 综合征的女孩，经基因分析证实，其临床未受影响的母亲被发现是 FGFR2 杂合突变的体细胞嵌合体。该突变的母体体细胞嵌合水平估计在发根中的 3.3% 到血液中的 14.1% 之间。由于她的女儿继承了相同的突变，因此推测它也存在于母亲的生殖系中。研究结果强调了父母分子检测对于对 Crouzon 综合征复发风险进行准确遗传咨询的重要性，这通常是由于父亲年龄效应导致的新突变。

▼ 测绘
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在与 Crouzon 颅面骨发育不良的大家族中，Preston 等人（1994）发现与跨越染色体 10q 上 13-cM 区域的 3 个基因座（D10S190、D10S209 和 D10S216）的连锁。使用 D10S190 在 theta = 0.0 处获得了 4.42 的最大成对 lod 分数，并且添加了第二个亲属在 theta = 0.0 处产生了 5.32 的组合成对 lod 分数。在证明中添加的注释中，Preston 等人（1994）指出，位于 D10S209 远端 7 cM 处的新可用的高信息标记 D10S587 将 CFD1 和 D10S209 之间的连锁的 2 家族多点 lod 分数在 theta = 0.0 时增加到 7.3。两个遗传标记基因座在 10q25-q26 内。

▼ 分子遗传学
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里尔登等人（1994）在20 名 Crouzon 综合征患者中的 9 名中鉴定了 FGFR2 基因的突变（参见，例如，176943.0001 - 176943.0006）。因为在连锁研究的基础上没有发现遗传异质性的证据，Reardon 等人（1994）得出结论，除了 B 外显子之外，FGFR2 基因部分的突变是造成其余病例的原因。

贾布斯等人（1994）证实了 Crouzon 综合征患者和 Jackson-Weiss 综合征患者的 FGFR2 基因突变（JWS; 123150 ）。

查纳斯等人（1989）描述了受影响的男性和女性第二表亲，并提出了不完全外显或其他分子易感性（“前突变”）。然而，迈耶斯等人（1995）报道了Charnas 等人描述的 2 名患者（1989）有在不同基因中的突变：与经典克鲁宗综合征患者有一个FGFR2突变（176943.0009），而第二表妹曾与黑棘皮病（克鲁宗综合征612247）由于FGFR3 A391E突变（134934.0001）。

在 41 名 Crouzon 综合征或 Pfeiffer 综合征（ 101600 ）先证者中的 22 名中，Glaser 等人（2000）确定了 11 种不同的 FGFR2 突变。所有的突变都是父系起源的。与对照个体的父亲相比，Crouzon 综合征或 Pfeiffer 综合征患者的父亲的父亲年龄较大。这一发现扩展了先前关于导致 Apert 综合征（ 101200 ） 的散发性 FGFR2 突变和导致软骨发育不全的 FGFR3 突变（ 100800 ） 的高龄父亲年龄的信息。

Bagheri-Fam 等人15 岁女孩患有 Crouzon 样颅缝早闭和 46,XY 完全性腺发育不全（2015）对候选基因 FGFR2 进行了测序，并确定了 C342S 突变（ 176943.0003 ） 的杂合性，该突变先前已在 1 名诊断为 Crouzon 综合征的患者、1 名诊断为 Jackson-Weiss 综合征的患者（ 123150 ） 和 1 名“极端' Antley-Bixler 表型（ 207410 ）。先证者父母的 DNA 无法用于研究。用于搜索影响先证者表型的潜在修饰变异体的全外显子组测序揭示了 193 个基因中的单核苷酸变异或插入缺失。Bagheri-Fam 等（2015） 注意到虽然没有一个变化位于与性别发育障碍相关的 63 个基因中，但该患者确实携带了 35 个基因的新变化或插入缺失，这些基因在小鼠中在性别决定时在前支持细胞中表达。

▼ 群体遗传学
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Cohen 和 Kreiborg（1992）估计 Crouzon 综合征约占出生时颅缝早闭病例的 4.8%。出生流行率估计为每百万新生儿 16.5 例。

▼ 动物模型
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Eswarakumar 等（2006）产生了由 Fgfr2 的间充质剪接形式（Fgfr2c）（C342Y; 176943.0001 ）的显性突变诱导的具有 Crouzon 样颅缝早闭的小鼠，并观察到眼球突出、圆形颅骨、冠状缝融合以及显着的缝合线。面部区域缩短。C342Y 突变与近膜结构域的 L424A 和 R426A 突变的顺式表达通过对接蛋白 Frs2a（ 607743 ） 和激活的 Fgfr2c之间的选择性解偶联导致信号通路减弱，从而防止缝合线过早融合并导致正常的颅骨发育. Eswarakumar 等（2006） 还表明，使用 Fgfr 抑制剂在颅骨器官培养物中减弱 Fgfr 信号可以防止缝合线过早融合，而不会对颅骨的发育产生不利影响。

▼ 历史
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Juberg 和 Chambers（1973）根据受影响的兄弟姐妹和未受影响的非近亲父母提出了隐性形式的 Crouzon 病的存在。

假克鲁宗综合征

Franceschetti（1953）描述了一种看似独特的疾病，称为颅骨发育不良，具有明显的指趾印象，或“假克鲁松病”。然而，Gorlin（1982）得出结论，它与 Crouzon 病没有区别。根据 Franceschetti 的评估，在 Crouzon 病和假性 Crouzon 病中，明显的指趾印记或卷积标记是相同的，本质区别在于面部：在假性 Crouzon 病中，没有前突，鼻子没有弯曲，通常没有发散的斜视。突出的前额和一定程度的眼球突出是特征。Franceschetti（1968）提出Walsh（1957）将一例假克鲁宗病描述为克鲁宗病。Franceschetti 的病例都不是家族性的，但Dolivo 和 Gillieron（1955）描述了受影响的兄弟姐妹，他们的母亲、祖母和曾祖母据说有氧头畸形。