肥胖;SYNDECAN 3

硫酸乙酰肝素蛋白聚糖是哺乳动物细胞质膜中普遍存在的成分。其中一些是完整的膜蛋白聚糖，包括具有跨膜核心蛋白的蛋白聚糖和通过糖基磷脂酰肌醇（GPI） 膜锚连接到膜的蛋白聚糖。凯里等人（1992）通过使用基于编码先前描述的蛋白多糖核心蛋白的 cDNA 中的保守序列的寡核苷酸进行筛选，从新生大鼠雪旺细胞 cDNA 文库中分离出编码膜蛋白多糖核心蛋白的 cDNA 克隆。尽管与先前描述的蛋白聚糖的跨膜和细胞质结构域高度相似，但新蛋白质具有独特的细胞外结构域序列。Northern印迹显示在雪旺细胞、新生大鼠脑、大鼠心脏和大鼠平滑肌细胞中分布有单个5.6-kb mRNA。针对该蛋白质产生的抗体在来自周围神经新生大鼠脑、心脏、主动脉等的组织中表现出免疫反应性。 由于其最初与神经细胞分离并在神经组织中高表达，凯里等人（1992）建议将此硫酸乙酰肝素蛋白聚糖命名为 N-syndecan。

通过用人 SDC3 的胞外域片段筛选人胎儿脑 cDNA 文库，然后连接重叠克隆，Berndt 等人（2001）获得全长 SDC3 cDNA。推导出的 443 个氨基酸的蛋白质包含一个大的细胞外结构域，然后是一个富含甘氨酸的跨膜结构域和一个短的细胞质尾部，其中包含合成聚糖的恒定区和可变区特征。胞外域有 8 个糖胺聚糖附着位点，排列成 2 个簇，胞内域有一个 PDZ 域相互作用基序和 4 个保守的酪氨酸残基。RNA斑点印迹分析检测到成人和胎儿脑、肾上腺和脾脏中最高的SDC3表达。除了脑垂体外，几乎所有检查的特定大脑区域都检测到强表达。在胃、结肠、直肠和主动脉中也发现了表达。SDC3 定位于瞬时转染细胞的膜上。

▼ 基因功能
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伯恩特等人（2001）发现 SDC3 的转染导致在几个细胞系中形成长的丝状伪足样结构、微尖峰和静脉曲张。肌节蛋白细胞骨架被重组，肌节蛋白与 SDC3 共定位于细胞延伸部分和细胞外围。表型的发展取决于细胞表面糖链的存在，因为转染的缺乏糖胺聚糖的中国仓鼠卵巢细胞没有表现出这些结构变化，用肝素处理的野生型细胞也没有表现出这些结构变化，肝素会与表达的 SDC3 的糖链竞争。

博巴特等人（2003）证明了合成聚糖，包括 SDC3，可以通过 HIV-1 gp120 与合成乙酰肝素硫酸盐链的结合，在反式 HIV 受体中发挥作用。流式细胞术分析证明了内皮细胞上的 SDC 表达。与内皮细胞系上的 SDC 结合的 HIV 保持其传染性至少 1 周，而未结合病毒的传染性不到 1 天。博巴特等人（2003）建议，血管系统内衬的富含 SDC 的内皮细胞可以提供促进 T 细胞中 HIV 复制的微环境。

德维特等（2007）报道 SDC3 通过 HIV-1 gp120 在树突状细胞（DC） 上捕获 HIV-1，稳定捕获的病毒，增强 DC 顺式感染，并促进向 T 细胞的遗传。肝素酶 III 去除硫酸乙酰肝素或 SDC3 小干扰 RNA 部分抑制了未成熟 DC 的 HIV-1 遗传，而 SDC3 和 C 型凝集素受体 DCSIGN（CD209；604672）的中和则完全消除了 HIV-1 捕获和随后的遗传.

▼ 测绘
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春天等（1994）表明，在小鼠中，Synd3 基因对应到 Lmyc 基因附近的染色体 4。奇怪的是，在小鼠中，Synd1基因（186355）在靠近Nmyc的12号染色体上，Synd2在靠近Myc的15号染色体上，而Synd4在Bmyc所在的2号染色体上。这两个基因家族成员之间的物理关系似乎是古老的，并且在脊椎动物进化过程中发生的 2 次基因组重复之后是保守的。据推测，人类的SYND3基因位于与LMYC（164850）相同区域的1p上，对应到1p32。

国际辐射杂交作图联盟将 SDC3 基因对应到 1 号染色体（ SHGC-74522 ）。

▼ 分子遗传学
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哈等人（2006）检验了 SDC3 中的 SNP 与韩国人群肥胖相关的假设。他们进行了一项基于人群的队列研究，包括 229 名对照和 245 名研究对象，以及第二项孤立研究，包括 192 名对照和 115 名研究对象。他们发现 2 个非同义单核苷酸多态性（SNP）、T271I（ 186357.0001 ） 和 V150I（ 186357.0002 ） 与肥胖有关（P 小于 0.0001）。结果在第二个孤立研究组中得到证实。单倍型分析还显示与肥胖密切相关（卡方 = 76.92，P 小于 0.000001）。哈等人（2006） 得出结论，SDC3 多态性存在种族差异，并且多态性与肥胖密切相关。

▼ 动物模型
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Reizes 等人（2001）发现 Sdc1 下丘脑中的转基因表达产生了与α-黑素细胞刺激素（α-MSH；参见155555）作用减弱的小鼠相似的嗜食症和成熟期肥胖小鼠。通过它们的硫酸乙酰肝素链，syndecans 增强 agouti 相关蛋白（ 602311 ） 和 agouti 信号蛋白（ 600201 ） 的作用，它们是 α-MSH 的内源性抑制剂。在野生型小鼠中，Sdc3 在控制能量平衡的下丘脑区域表达。食物剥夺使下丘脑 Sdc3 水平增加数倍。Sdc3-null 小鼠，否则看起来正常，对食物剥夺作出反应，反射性食欲亢进明显减少。Reizes 等人（2001） 提出下丘脑 SDC3 水平的振荡在生理上调节进食行为。

斯特拉德等人（2004）证明，与野生型小鼠相比，Sdc3 -/- 小鼠更瘦并且对饮食诱导的肥胖具有抵抗力。在高脂肪饮食中，Sdc3-null 小鼠表现出对肥胖的部分抵抗力，因为与野生型小鼠相比，雄性的食物摄入量减少，雌性的能量消耗增加。与野生型对照相比，高脂肪饮食中的 Sdc3 缺失小鼠积累的脂肪量较少，并且显示出更好的葡萄糖耐受性。

科内利森等人（2004）报道 Sdc3 -/- 小鼠表现出一种新形式的肌营养不良症，其特征是运动受损、纤维化以及肌核和卫星细胞的增生。在未受伤的肌肉和诱导再生后均观察到高比例的再生肌纤维。移植的突变卫星细胞错误定位 Myod（ 159970 ），异常分化，并表现出整体酪氨酸磷酸化的普遍增加。

▼ 等位基因变体（ 2 精选示例）：
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.0001 肥胖，与
SDC3, THR271ILE
在一项由 245 名肥胖韩国受试者和 229 名年龄和性别匹配的对照组组成的基于人群的队列研究中，Ha 等人（2006）观察到 SDC3 基因外显子 3中非同义 SNP 的 TT 基因型rs2282440与肥胖症（ 601665 ） 的相关性（P = 0.0004）。结果在第二个孤立研究组中得到证实。对照组中 CC 基因型的频率是肥胖受试者的 2 倍以上（分别为 21.0% 和 9.8%），表明 CC 基因型可能赋予韩国人群对肥胖的抵抗力。构成rs2282440的 C 到 T 转换导致 syndecan-3（T271I） 的密码子 271 处的 thr 到 ile 取代。

.0002 肥胖，与
SDC3, VAL150ILE
在一项由 245 名肥胖韩国受试者和 229 名年龄和性别匹配的对照组成的基于人群的队列研究中，Ha 等人（2006）观察到 SDC3 基因外显子 2中非同义 SNP 的 CC 基因型rs2491132与肥胖症（ 601665 ） 的相关性（P 小于 0.0001）。结果在第二个孤立研究组中得到证实。rs2491132的 TT 基因型在对照组中的频率比肥胖受试者高 5 倍以上（分别为 6.6% 和 1.2%）。构成rs2491132的 C 到 T 转换导致 syndecan-3（V150I） 的密码子 150 处的 val-to-ile 取代。