常染色体显性遗传耳聋;肌腱蛋白C

TNC 基因编码生腱蛋白，这是一种细胞外基质蛋白，组织分布在空间和时间上受到限制。它是一种六聚体、多结构域蛋白，具有 190 至 240 kD 的二硫键连接亚基，最初的特征是“肌腱抗原”。在胚胎中，它存在于发育中的上皮细胞周围的致密间充质、肌腱原原以及发育中的软骨和骨骼中。在成人中，它仍然存在于软骨膜和骨膜的肌腱和肌腱连接处，以及平滑肌中（Pearson 等人的总结，1988 年）。

▼ 克隆与表达
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皮尔森等人（1988）使用特定的生腱蛋白抗血清从鸡成纤维细胞 cDNA 表达文库中分离出编码生腱蛋白的 cDNA 克隆。他们显示胎牛血清和转化生长因子-β（ 190180 ）体外诱导生腱蛋白。

从全长 cDNA 的序列中，Nies 等人（1991）得出结论，该蛋白质包含 2,203 个氨基酸，是离散重复结构域的线性阵列。羧基末端的 210 个氨基酸结构域类似于纤维蛋白原（见134820）。

▼ 基因结构
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古尔彻等人（1991）报道 HXB 基因的编码区跨越约 80 kb，由 27 个外显子组成。该基因似乎是 DNA 模块的集合，这些模块也存在于基因组的其他地方。单个外显子可以编码一个模块、一个模块的一部分或一组模块。15 个 III 型单元，类似于纤连蛋白中发现的单元，每个单元由单个外显子或被内含子中断的 2 个外显子编码。已知从较小形式的蛋白质剪接出来的所有 III 型单元都由 1 个外显子编码。210 个氨基酸的纤维蛋白原样结构域由 5 个外显子编码。14.5 个表皮生长因子样重复序列均由单个外显子编码。

▼ 测绘
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Gulcher 等人通过对啮齿动物 - 人体细胞杂交体的 Southern 分析和使用六臂 cDNA 探针进行原位杂交（1990）将 TNC 基因定位到染色体 9q32-q34。罗奇等人（1991）还通过体细胞杂交和原位杂交的组合将 TNC 基因定位到染色体 9q32-q34。

通过 FISH 分析，White 等人（1992）将 TNC 基因定位到染色体 9q33。

▼ 基因功能
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Olson 和 Srivastava（1996）回顾了将心管分离成心房、心室和流出道的过程。他们注意到在胚胎心内膜垫中生腱蛋白被上调而 NCAM（ 116930 ） 被下调。这种生腱蛋白的上调被认为会破坏细胞底物粘附并允许细胞通过心脏垫的细胞外成分迁移。Olson 和 Srivastava（1996）认为这些过程中的异常或停滞可能是婴儿 AV 管和锥干缺陷的原因。

Gherzi 等人（1997）发现 TNC 基因受 OTX2 的转录控制（ 600037 ）。在共转染的哺乳动物细胞中，OTX2 以高亲和力直接与人 TNC 启动子中的基序结合，并降低了 TNC 启动子的转录活性。

Day 等人在固相蛋白质相互作用分析中使用重组蛋白质（2004）表明 TNC 的纤连蛋白样结构域与聚集蛋白聚糖（ACAN; 155760 ）的 C 端凝集素样球状结构域相互作用，软骨的主要细胞外基质蛋白。

塔瓦佐伊等人（2008）将 miR335（ 611768 ）鉴定为一组 microRNAs 中的一个，当人类乳腺癌细胞发展为转移潜能时，其表达会特异性地丢失。恶性细胞中miR335表达的恢复抑制了体内人癌细胞的肺和骨转移。miR335 通过靶向祖细胞转录因子 SOX4（ 184430 ） 和细胞外基质成分生腱蛋白 C抑制转移和迁移。

Orsmark-Pietras 等人（2008）将生腱蛋白 C 鉴定为转染 HEK-293H 细胞和人肺上皮细胞系中NPS（ 609513 ）-NPSR1（ 608595 ） 信号通路的下游靶基因。

米德伍德等人（2009）指出 TNC 表达在急性和慢性炎症条件下上调，例如类风湿性关节炎（RA; 180300 ）。他们发现 TNC 通过其纤维蛋白原样球域（FBG）以剂量和 MYD88 依赖性方式诱导人巨噬细胞产生 IL6（ 147620 ）、IL8（ 146930 ） 和 TNF（ 191160 ）。此外，注射 FBG 会在野生型小鼠中诱导剂量依赖性关节炎症。FBG 信号需要 TLR4（ 603030 ），但不需要 CD14（ 158120 ） 或 MD2（LY96；605243 ）。米德伍德等人（2009） 得出结论，TNC 可能通过放大炎症反应在 RA 发病机制中发挥作用。

在 COS-7 细胞中，Sergi 和 Kamnasaran（2011）证明 PRRX1（ 167420 ） 负向调节 TNC 启动子。

▼ 分子遗传学
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常染色体显性耳聋 56

在 2 个不相关的常染色体显性遗传性耳聋-56（DFNA56; 615629 ）中国家庭中，Zhao 等人（2013）在 TNC 基因中发现了 2 个不同的杂合错义突变（V1773M，187380.0001和 T1796S，187380.0002）。使用连锁分析和全外显子组测序发现了第一个家族中的突变。这些家庭的耳聋表现出语言后发病并且是进行性的。未进行变体的功能研究。赵等人（2013）指出 TNC 存在于基底膜和耳蜗的骨螺旋层中；它在鸟类耳毒性损伤后的耳蜗发育和感觉受体恢复中发挥作用。赵等人（2013） 表明 TNC 基因的突变会中断其与其他蛋白质和受体的相互作用，导致修复机制的丧失。

待确认的关联

有关 TNC 基因变异与哮喘相关性状易感性之间可能关联的讨论，请参阅 ASRT8（ 613207 ）。

▼ 动物模型
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在中枢神经系统中，生腱蛋白-C 主要由星形胶质细胞表达。Tenascin-C 精确定位于发育中的躯体感觉皮层的触须相关的桶状区域，这表明它在桶状边界的形成中可能很重要。斯坦德勒等人（1995）在纯合敲除小鼠中证明了生腱蛋白-C 的正常桶，尽管没有这种分子，但没有发现桶边界的异常。然而，Mitrovic 和 Schachner（1995）能够在设计为生腱蛋白-C 表达无效突变体的敲除小鼠中检测生腱蛋白-C 免疫反应性，尽管模式异常。

福斯伯格等人（1996）证实了较早的观察结果，即敲除小鼠中缺乏生腱蛋白-C 对发育、成年、寿命和繁殖力没有影响。他们发现皮肤伤口和切断的神经正常愈合。

米德伍德等人（2009）发现缺乏 Tnc 的小鼠没有表现出响应酵母多糖的滑膜炎、细胞浸润或软骨肽聚糖损失，并且可以防止甲基化牛血清白蛋白引起的关节破坏。

▼ 等位基因变体（ 2 精选示例）：
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.0001 耳聋，常染色体显性遗传 56
TNC, VAL1773MET
在具有常染色体显性遗传性耳聋 56（DFNA56; 615629 ）的一个大型多代中国家庭（F013） 的受影响成员中，Zhao 等人（2013）鉴定了 TNC 基因外显子 19 中的杂合 c.5317G-A 转换，导致 FN-III 结构域中高度保守的残基发生 val1773-to-met（V1773M） 取代。突变发生在连锁分析发现的候选区间内。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。它不存在于 1000 Genomes Project 或 HapMap 数据库中，也不存在于 387 个地理匹配的对照中，尽管它在 dbSNP（build 132） 数据库中以非常低的频率（0.0005） 存在。没有进行功能研究。

.0002 耳聋，常染色体显性遗传 56
TNC, THR1796SER
在具有 DFNA56（ 615629 ）的 3 代中国家庭（6957 家庭） 的 5 名受影响成员中，Zhao 等人（2013）在 TNC 基因的外显子 19 中发现了一个杂合的 c.5368A-T 颠换，导致 FN-III 结构域中高度保守的残基被 thr1796 替换为 ser（T1796S）。该突变不存在于 387 个地理匹配的对照中。其中三名患者还携带线粒体基因 MTRNR1（1555A-G; 561000.0001 ）的突变，该突变也可导致耳聋。未对 TNC 变体进行功能研究。