威廉姆斯综合症

Williams-Beuren 综合征（WBS） 是一种连续基因缺失综合征，由染色体 7q11.23 上 1.5 至 1.8 Mb 的半合子缺失引起。

有关在该综合征中删除的基因和可能的基因型/表型相关性的讨论，请参见下文。

▼ 说明
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Williams-Beuren 综合征是一种多系统疾病，由染色体 7q11.23 上 1.5 至 1.8 Mb 的半合子缺失引起，该染色体包含大约 28 个基因。Pober（2010）回顾了 Williams-Beuren 综合征的临床特征以及基因组和遗传基础以及临床管理。

另见远端染色体 7q11.23 缺失综合征（ 613729 ），它发生在 WBS 区域和 MAGI2 基因之间（ 606382 ）。

▼ 临床特点
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威廉姆斯等人（1961）描述了一种以瓣上主动脉瓣狭窄（SVAS）、智力低下和独特的面部特征为特征的综合征。博伦等人（1962）描述了一种类似的综合征，具有牙齿异常和外周肺动脉狭窄的附加特征。该综合征的两个特征被描述为不同的实体：瓣上主动脉瓣狭窄（Sissman 等，1959）和婴儿高钙血症（Fanconi 等，1952）。Black 和 Bonham-Carter（1963）指出这些报告中描述的面部特征与Williams 等人描述的面部特征相似（1961）和Beuren 等人（1962）。

Grimm 和 Wesselhoeft（1980）提出全面的威廉姆斯综合征包括瓣膜上主动脉瓣狭窄、多处外周肺动脉狭窄、“小脸”、精神和身材缺陷、特征性牙齿畸形和婴儿高钙血症。在通过瓣膜上主动脉瓣狭窄确定的一系列病例中，他们发现精神发育迟滞患者没有“小精灵脸”，而“小精灵脸”患者则精神正常。Beuren（1972）提出了令人信服的证据，证明瓣上主动脉瓣狭窄和特发性婴儿高钙血症是同一疾病的一部分。

在未通过心脏病医院确诊的 19 名威廉姆斯综合征患者中，琼斯和史密斯（1975）发现 6 名没有瓣膜上主动脉狭窄、外周肺动脉狭窄或主动脉发育不良。Oppenheimer（1938）报道了一个 17 个月大的孩子患有肺动脉狭窄和主动脉和肺动脉钙化；这可能是早期案例。

怀特等人（1977）描述了具有特征性面部和智力低下的表亲，但没有记录的高钙血症和心血管异常。

Preus（1984）在 2 篇配套文章中，使用数值分类法（ Preus, 1980 ） 来明确威廉姆斯综合征的定义，并在威廉姆斯和努南综合征的鉴别诊断中使用由此得出的诊断指数。

Burn（1986）回顾了威廉姆斯综合征的特征，并建议去掉“小精灵脸”这个词。他描述了典型的面部特征，包括宽额头、内侧眉毛、眶周丰满、斜视、星状虹膜图案、平坦的鼻梁、颧骨扁平、丰满的脸颊和嘴唇、长而光滑的人中、尖尖的下巴和宽阔的嘴巴。随着年龄的增长，脸变得越来越粗糙。

Preus（1975）指出，被她描述为“花边”而被其他人描述为“星状”的虹膜图案可以成为婴儿的有用诊断线索。霍姆斯特罗姆等人（1990）有 3 名眼科医生和 4 名遗传学家检查了 43 名威廉姆斯综合征儿童和 124 名对照受试者的眼睛照片。在 51% 的威廉姆斯综合征患者和 12% 的对照受试者的虹膜中观察到星状图案。这种模式更难以检测或在色素沉着的虹膜中不存在。霍塔等人（1990）报道了 3 例虹膜图案。温特等人（1996）评估了 152 名 Williams-Beuren 综合征患者的眼科特征的频率和严重程度。82 人（54%）有斜视，149 人有内斜视。蓝色虹膜出现在 117 个（77%） 中，绿色虹膜出现在 10 个（7%） 中，棕色虹膜出现在 25 个（16%） 中。在 112 例（74%）中发现了前基质的典型星状虹膜图案。在棕色虹膜中也检测到白色异常。22% 的眼底镜检查患者发现视网膜血管迂曲。两名 9 岁患者和一名 46 岁患者患有初始白内障。没有注意到高钙血症的眼部表现。

潘考等人（1992）分析了 165 名患者（75 名女孩和 90 名男孩）的身高增长。35% 的女孩和 22% 的男孩出现宫内发育迟缓。在生命的前 2 年观察到生长不良。在女孩 9 岁和男孩 11 岁之前，平均增长遵循第 3 个百分位。女孩10岁、男孩13岁出现正常生长的青春期生长突增，比正常人早1～2年。初潮也比正常情况更早发生。17 名女孩的平均成年身高为 153.9 +/- 6.9 厘米，27 名男孩为 168.2 +/- 6.9 厘米，大约对应于男女的第 3 个百分位数。成年身高与目标身高的平均差距，女孩为 10.2 厘米，男孩为 9.1 厘米。两性的骨骼发育都以近似正常的速度进行。

潘考等人（1993）对 119 名威廉姆斯综合征患者进行了回顾性研究。结果显示 9 例患者肘关节旋后受限，尺桡骨结合。一名患者有双侧尺桡骨关节病。潘考等人（1993）建议应将尺桡骨关节病视为该综合征的常见表现。

威廉姆斯综合征患者通常被描述为声音刺耳、粗哑或嘶哑（Gosch 等，1994）。斯图尔特等人（1993）描述了一名双侧声带麻痹患者，在 9 岁时发展，需要气管切开术。Takamatsu（1996）研究了 18 例儿童双侧声带麻痹，其中 1 例患有 WS。沃等人（2003）描述了 2 名患有双侧声带异常的 WS 患者（其中 1 名由于双侧声带麻痹需要气管切开术），从而使 WS 儿童的数量达到了 4 名，其中记录了这种缺陷。他们认为声带异常可能是 WS 的一个比以前怀疑的要常见得多的特征，并且声带弹性蛋白异常引起的轻度声带功能障碍可能是这种情况下声音嘶哑的原因。

纳林等人（1993）报道了一个患有威廉姆斯综合征的 8 岁男孩，他有瓣膜下主动脉瓣狭窄——这似乎是这种疾病中瓣膜下阻塞位置的第一个报道。沃拉克等人（1996）描述了一名患有威廉姆斯综合征的 19 岁女孩，她出现了内囊和壳核缺血性卒中，但血管造影未发现狭窄病变。他们回顾了另外 5 例威廉姆斯综合征中风病例。

科尔塔达等人（1980）报道了母亲和两个双胞胎女儿的疾病，可能是异卵。一名双胞胎患有瓣上和瓣膜主动脉瓣狭窄。另一对双胞胎有轻度外周肺动脉狭窄和左肺动脉轻度缩窄。一对在心脏手术中死亡的双胞胎母亲患有二尖瓣脱垂。智力正常。两个双胞胎都存在虹膜的星状图案。所有 3 人都有漏斗胸、指甲发育不良和拇外翻。墨菲等人（1990）在先前报道的 2 组中添加了 2 组具有一致影响的单卵双胞胎。对于先前报道的 5 组 WMS 同卵双胞胎，Pankau 等人（1993）为该障碍添加了一对协调词，但表现出可变表达。两者均具有典型的面部外观、发育迟缓、轻度瓣膜上主动脉狭窄、双肺动脉发育不全、多发性外周肺动脉狭窄和腹股沟疝。一对双胞胎有单侧肾发育不全。两个双胞胎的一个可能单独的疾病是腭裂。父亲、祖父和曾祖父都有唇裂，有或没有腭裂。

对于先前报道的 6 对患有威廉姆斯综合征的单卵双胞胎，Castorina 等人（1997）又增加了 2 套。单合子通过 DNA 微卫星分析确认，临床诊断通过使用 WS 特异性探针的 FISH 确认。长期随访有助于一致性分析。每对双胞胎的大多数临床症状是一致的，在年轻时存在差异，主要是轻微的面部异常，随着时间的推移而减弱。发育迟缓基本一致。一对单胞胎中存在腹股沟疝。面部异常和其他可归因于结缔组织异常的体征在两组中也只有 1 个双胞胎显示，这表明 WS 基因型在这些体征的发展中仅具有诱发作用。

比塞克等人（1987）描述了一名 19 岁的威廉姆斯综合征患者，他患有肾囊性发育不良和肾功能逐渐恶化，继发于浓缩缺陷的脱水反复发作。他们认为这是一种比以前意识到的更常见的并发症。在对 40 名平均年龄约为 7 岁的威廉姆斯综合征患者的研究中，Pober 等人（1993）发现肾脏异常 7 例：肾钙质沉着 2 例，肾脏大小不对称 2 例，小肾 1 例，孤立肾 1 例，盆腔肾 1 例。9 例在心导管术中接受腹部血管造影检查发现肾动脉狭窄。4 人发现单侧或双侧轻度肾动脉狭窄，其余 5 人发现肾动脉正常。仅 2 人发现持续性高血压，与肾动脉状态无关。

克努宗等人（1987）描述了两个没有高钙血症的威廉姆斯综合征兄弟。一个男孩在出生的第一个月就死了。他的兄弟患上了严重的小头畸形和白内障，并在 9 岁时去世。骨骼在出生时是骨硬化的，并在 2 岁时变得骨质疏松。尽管血钙正常，但这位兄弟在出生后的前 2 年中 1,25-二羟基维生素 D 水平持续升高。在尸检中，在大脑和肾脏中发现了微钙化。迈苏尔斯等人（1987）描述了 2 名威廉姆斯综合征和严重二尖瓣关闭不全需要手术治疗的患者在 8 岁和 11 岁时需要手术治疗。另一名患者有腹主动脉缩窄。哈利迪-史密斯和卡拉斯（1988）描述了 66 名 Williams-Beuren 综合征患者的心脏检查结果；7.8% 的患者存在全身性高血压，15% 的临床和超声心动图标准显示二尖瓣脱垂，11.6% 的二尖瓣主动脉瓣。

莫里斯等人（1988）回顾了威廉姆斯综合征的自然病程。在生命的前 4 年延迟生长后，追赶性生长发生，最终达到正常的低成年身高。年龄较大的儿童出现进行性关节受限和肌张力亢进。高血压在成年期很常见，17 名成人中有 8 人存在。莫里斯等人（1988）提到了威廉姆斯综合症全国协会，这是一个可供审查的患者来源。莫里斯等人（1990）评估了 13 名患有威廉姆斯综合征的成年人，并回顾了 16 名 16 岁以上患者的病例报告。高钙血症可能持续到成年。高血压很常见。反复尿路感染导致的研究表明，一些患者出现尿道狭窄，另一些患者出现膀胱憩室和膀胱输尿管反流。胃肠道问题包括慢性便秘和憩室病。

在 10 名患有威廉姆斯综合征的成年人中，Lopez-Rangel 等人（1992）发现主动脉瓣上狭窄 4 例，二尖瓣脱垂 3 例，二尖瓣主动脉瓣狭窄 1 例，主动脉瓣狭窄 1 例，肺动脉狭窄伴右心室肥厚 1 例。所有患者均出现精神发育迟滞。语言技能比运动技能得到更好的发展。所有患者都过着积极的生活，大多数都参与了运动。有些人担任监督工作。康威等人（1990）报道了 3 名儿童，年龄分别为 8 岁、16 岁和 59 个月，他们在心脏导管插入术后因心肌缺血突然死亡。除瓣上主动脉狭窄外，均表现为左冠状动脉及其分支和近期和/或远期心肌梗死区域的狭窄。沃特等人（1991）指出该综合征中肌病的临床和形态学证据会导致婴儿肌张力减退、行走延迟、关节挛缩、脊柱侧弯和劳累过度。

韦塞尔等人（1994）报道了 59 名威廉姆斯综合征患者的随访心脏检查结果。57 例患者发现瓣膜上主动脉瓣狭窄，其中 17 例因狭窄严重而接受手术。24 名患者诊断出主动脉发育不全，49 名外周肺动脉狭窄，4 名主动脉缩窄。如果 SVAS 患者在婴儿期的压力梯度小于 20 mmHg，他们的压力梯度在接下来的 20 年中保持不变。如果 SVAS 患者在婴儿期的压力梯度超过 20 mmHg，他们的压力梯度在以后的生活中会增加。6 名主动脉发育不全并接受 SVAS 手术的患者中有 4 名发生再狭窄，而没有主动脉发育不全的患者没有再狭窄。

Greenberg（1990）表达了这样的观点，即经典威廉姆斯综合征的亲子遗传没有被充分记录的案例。

在 3 个不相关的家庭中，Morris 等人（1993）在父母和孩子中描述了威廉姆斯综合征：1 个家庭中的父子和另外 2 个中的母女。没有患者有瓣上主动脉瓣狭窄或染色体异常。在所有 3 个家庭中，父母都是在确定受影响儿童的综合征后确诊的。萨德勒等人（1993）报道了母亲和儿子的威廉姆斯综合征。欧纳普等人（1998）报道了母子的 WBS。通过使用 FISH 的分子细胞遗传学分析证实了儿子的诊断；母亲已故，因此未进行 FISH 研究。WBS 中不常见的两个特征是母亲的单侧肾发育不全和儿子的 L5 半椎体。

卡普兰等人（1995）指出，脑动脉狭窄可导致威廉姆斯综合征儿童中风伴脑损伤和慢性偏瘫。2 名患者的初始症状是易怒、意识丧失和癫痫发作。一名 22 岁的患者在 3 岁时开始出现脑血管功能不全，当时被诊断为烟雾病。

Scothorn 和 Butler（1997）报道了一个患有威廉姆斯综合征的女孩的病例，她在 7.5 岁时进入青春期，在 8.5 岁时初潮。他们建议，由于患有这种疾病的儿童的智力和情感发育被延迟，因此可能需要药物和激素干预来延迟青春期，以促进智力和情感的成熟。

Partsch 等人（2002）报道了 86 名患有威廉姆斯综合征的女性的平均初潮年龄为 11.5 +/- 1.7 ，而同时代的 759 名女孩为12.9 +/- 1.1 岁。他们估计威廉姆斯综合征中性早熟的患病率为五分之一至六分之一（18.3%）。

布罗德等人（1999）证实了以前在威廉姆斯综合征中发现的高血压。他们在 20 名 WS 受试者中使用 24 小时动态血压监测研究了血压，发现他们的动态血压明显高于对照组。WS 的诊断增加了大约 10 毫米汞柱，平均白天和夜间血压。40% 的 WS 患者与 14% 的对照组存在高血压，定义为平均日间血压升高；在所研究的儿童中，这种差异更加显着，46% 的 WS 儿童与 6% 的对照儿童被归类为高血压。婴儿高钙血症病史的父母报告与高血压的存在密切相关。

由于弹性蛋白是皮肤真皮中弹性纤维的主要成分，因此Dridi 等人（1999）评估了 10 名威廉姆斯综合征患者真皮中的弹性纤维，FISH 显示所有患者都有 7q11.23 缺失。与 5 名健康儿童和 1 名孤立的瓣上主动脉瓣狭窄患者相比，威廉姆斯综合征患者表现出无组织的前弹性和成熟的弹性纤维。作者得出结论，皮肤活检可能提供一种简单的方法来阐明与威廉姆斯综合征相关的细胞外基质异常。

科泽尔等人（2014）专门评估了 94 名年龄在 7 至 50 岁之间的 WBS 患者的皮肤病学特征。与一般人群相比，WBS 患者皮肤柔软（83%）、头发过早变白（20 岁或以上的人中有 80%）、皱纹（92%） 和异常疤痕（33%） 的发生率更高。生物力学研究表明，与对照组相比，患者在提升皮肤所需的压力、通过规定的梯度提升皮肤所需的时间、粘弹性和皮肤位移参数方面存在统计学显着差异，所有这些都与更容易拉伸和降低 WBS 刚度一致皮肤。在 WBS 患者中观察到的皮肤弹性差异与血管缺陷的存在无关，130160）。

萨德勒等人（2001）对 127 名威廉姆斯综合征患者心血管疾病的发生率和严重程度进行了回顾性分析。SVAS 的患病率为 127 人中的 44 人（35%）。统计分析显示，男性患者的 SVAS 和总心血管疾病的严重程度显着高于女性。萨德勒等人（2001）还观察到，WS 的临床诊断在男性患者中显着年轻，部分原因是心血管疾病的发病率和严重程度增加。罗斯等人（2001）自 1975 年以来跟踪了 112 名 WS 患者，并通过主动脉造影研究了其中的 25 名。25 名患者中有 20 名患有血管狭窄，其中 19 名受到胸主动脉（9） 或腹主动脉（7） 或两者（3） 节段性狭窄的影响。腹主动脉发育不全的特征在于肾动脉水平的最小直径和肾下腹主动脉的直径增加。10 例患者中 11 例肾动脉狭窄伴主动脉其他节段变窄。17例高血压患者中，2例无血管病变；其余15例患者多于1个节段出现狭窄。罗斯等人（2001） 得出结论，高血压是一种常见症状，必须将其视为全身动脉病变的表现，而不是肾灌注不足。

詹诺蒂等人（2001）报道了一项针对63 名意大利 WS 患者的乳糜泻（ 212750 ）研究。分析了抗麦胶蛋白抗体和抗肌内膜抗体的剂量，对这些抗体阳性的 6 名患者进行了小肠活检。6 名（9.5%） WS 患者存在乳糜泻，而 184 名意大利儿童中只有 1 名（0.54%）（p 小于 0.001）。詹诺蒂等人（2001）建议筛查 WS 患者的乳糜泻。

在 75 名 WS 患者的回顾性研究中，Eronen 等人（2002）发现 35 名患者（47%） 在出生时就有明显的心血管症状。最常见的异常是 SVAS（73%） 和肺动脉狭窄（41%）。55% 的成年人发现动脉高血压。

在对威廉姆斯综合征自然史的研究中，Cherniske 等人（2004）对 20 名 30 岁以上的受影响成年人进行了多系统评估，并记录了多器官系统中出现的高频率问题。最一致和最引人注目的发现是：身体习惯异常；轻度至中度高频感音神经性听力损失；心血管疾病和高血压；胃肠道症状，包括憩室病；标准口服葡萄糖耐量试验中的糖尿病和异常葡萄糖耐量；亚临床甲状腺功能减退症; 双能 X 射线吸收仪（DEXA） 扫描显示骨矿物质密度降低；以及高频率的精神症状，最显着的是焦虑，通常需要多模式治疗。脑部 MRI 扫描未显示一致的病理学。成年人没有孤立生活，绝大多数没有竞争性就业。切尔尼斯克等人（2004）有高钙血症，表明此特征不仅限于婴儿期。大多数成年人早在 16 岁就开始头发过早变白，Morris 等人报告了这一发现（1988）。这一特征，加上比预期更早的白内障和高频感音神经性听力损失，表明轻度加速衰老，这可能额外使患有 WS 的老年人的长期病程复杂化。

马勒等人（2005）研究了 27 名 6 至 48 岁威廉姆斯综合征患者的听觉系统功能。他们在 18 名 21 岁或以下的患者中发现了 14 名感音神经性听力损失。成人的听力损失程度高于儿童，表明早发性、进行性听力损失。

Gothelf 等人（2006）发现 49 名威廉姆斯综合征患者中有 41 名（84%）从婴儿期开始有中度至重度的听觉过敏。孩子们最敏感的日常生活声音包括电机、雷声、气球爆裂声和烟花声。孩子们表现出明显的恐惧并表现出厌恶的行为。听觉过敏在 5.7 岁时达到顶峰，此后趋于下降。对这些患者中的 21 名进行的定量测试显示，在比对照个体平均低 20 dB 的声音强度下，他们感到不适。纯音测听和失真产物耳声发射测试显示高频耳蜗听力损失。还观察到对最大刺激没有同侧声反射反应。在脑听觉诱发反应（BAER） 测试中，Gothelf 等人（2006）指出威廉姆斯综合征的听力损失类似于噪声引起的听力损失的配置，并提出威廉姆斯综合征的听觉过敏和听力损失是由于听觉神经功能障碍导致正常保护性声反射的缺陷造成的。

游戏等（2010）强调了 WBS 患者的泌尿异常，包括尿频、尿急、夜尿、膀胱憩室、结构性肾异常和复发性尿路感染。作者指出，尿动力学测试表明 WBS 患者存在逼尿肌过度活动和逼尿肌-括约肌协同失调的证据。

神经发育特征

尤尔特等人（1993）评论说，威廉姆斯综合征患者的智商从 20 到 106（平均值 = 58）不等。特定的认知缺陷包括较差的视觉运动整合。结果，受影响的个人在可视化完整图片时出现问题，而只能看到部分。受影响的个体也患有注意力缺陷障碍。相比之下，语言的发展相对较少，语言的某些元素可能会得到增强，尤其是词汇量和质量、听觉记忆和语言的社会使用。许多患者唱歌或演奏具有相当专业知识的乐器，他们很少忘记名字。由于他们引人入胜的个性、语言技能和健谈，威廉姆斯综合征儿童的智力低下常常被低估。Gosch 和 Pankau（1996）使用 2 种方法来检查 18 名受影响儿童（9 名女孩和 9 名男孩）的认知能力，他们在第一年（T1） 和大约 2 年后（T2） 的平均年龄为 6.6 岁。Draw A Person 测试显示出稳定的结果（T1 时的平均智商为 63.5，T2 时为 65）。哥伦比亚心理成熟度量表显示智商显着下降（T1 时平均智商为 77，T2 时为 68）。Gosch 和 Pankau（1996）认为这种变化代表了特殊能力的发展速度的下降，例如分类的应用。

普利萨特等人（1994）研究了 11 名年龄在 17 至 66 岁之间的比利时成年患者的心理和行为特征。所有患者的精神发育迟滞均为中度或重度。语言技能优于视觉空间和运动能力。最常见的行为问题是注意力不集中、寻求注意力的行为和烦躁不安。威廉姆斯综合征儿童典型的行为和情绪障碍一直持续到成年。大多数患者获得了良好的自主权，其中大多数与父母一起住在家里并参加日间中心。

伦霍夫等人（1997）描述了威廉姆斯综合征患者非凡的音乐和语言能力，他们在标准智商测试中表现不佳。他们通常读写能力很差，并且在简单的算术上有困难，但他们不仅在口语方面表现出能力，而且在识别面孔方面也表现出一种能力。作为一个群体，他们往往是善解人意的，健谈的，善于交际的。伦霍夫等人（1997）展示了图片，表明威廉姆斯综合症儿童是小精灵传说的灵感来源，并指出各种民间故事中的“小精灵”通常是音乐家和讲故事的人。

Gosch 和 Pankau（1994）将 19 名 4 至 10 岁威廉姆斯综合征儿童的行为特征与年龄、性别和非语言推理能力相匹配的对照组进行了比较。与对照儿童相比，威廉姆斯综合征儿童对陌生人更没有保留，更愿意跟随陌生人，对声音过敏，社交能力差。

默维斯等人（1999）讨论了具有正常智力的人和威廉姆斯综合征或威廉姆斯综合征区域的小缺失的人的视觉空间建设能力的主题。他们回顾了视觉空间建设能力的行为遗传研究，这表明在正常智力人群中发现的个体差异的很大一部分具有遗传基础。

威廉姆斯综合征的行为表型表明背侧和/或腹侧发育分离，背侧有缺陷，但腹侧半球视觉流没有。在尸检标本中观察到背中央沟的缩短范围。加拉布尔达等人（2001）通过检查来自 21 名 WMS 受试者和年龄和性别匹配的对照受试者的 MRI 图像中中央沟的背侧范围，比较了大脑半球背侧和腹侧部分的大体解剖特征。他们发现，与左右半球对照组相比，WMS 患者的背中央沟到达半球间裂的可能性较小。在中央沟的腹侧范围未发现组间差异。他们得出结论，早期神经发育问题会影响背侧前脑的发育，并且可能与威廉姆斯综合征中常见的视觉空间能力和行为时间缺陷有关。

施密特等人（2001）对 20 名威廉姆斯综合征患者进行了脑部 MRI，以确定大脑形状与正常对照的不同之处。在威廉姆斯综合征中，大脑半球和胼胝体在矢状面的弯曲程度较小，作者认为这是由于顶枕区的变化造成的。此外，威廉姆斯综合征的大脑半球和胼胝体中线长度减少。施密特等人（2001）建议大脑发现与大脑发育的异常过早终止一致，大脑发育正常地在 rostrocaudal 方向进行。

伦霍夫等人（2001）评估了 5名威廉姆斯综合征患者的绝对音高（AP；见159300），即无需参考即可识别、命名和再现音符音高的能力。这 5 名患者的平均智商为 58，但能够阅读乐谱。他们分别在 5、7、8、10 和 11 岁时开始演奏音乐。作为一个群体，这5名患者在1,084次绝对音高试验中得分为97.5%，表明他们在绝对音高方面拥有非凡的能力。相比之下，声称拥有 AP 的认知完​​整的音乐家在类似测试中的得分为 84.3%。伦霍夫等人（2001）表明威廉姆斯综合征个体中 AP 的患病率高于一般西方人群（万分之一），并指出威廉姆斯综合征获得 AP 的年龄窗口似乎比一般人群延长。希科克等人（1995）报道，威廉姆斯综合征患者的脑成像表明颞平面的左右不对称被夸大了，这也在具有绝对音高的音乐家中发现（ Schlaug et al., 1995 ），表明神经解剖学与能力相关.

威廉姆斯综合征患者的人脸识别和辨别能力相对较好。Mobbs 等人使用功能性 MRI 来评估面部识别（2004）发现 11 名 WS 患者的右侧梭状回和几个额叶和颞区，包括皮质下结构的激活增加。相比之下，对照个体在初级和次级视觉皮层中表现出更大的激活。研究结果表明，WS 患者的视觉皮层区域存在损伤，并使用额叶和颞叶区域作为补偿机制。

灵长类视觉皮层被组织成 2 个功能专门化、分层组织的处理途径：用于对象处理的腹侧流和用于空间处理的背侧流。威廉姆斯综合征患者表现出视觉空间建设性缺陷，即无法将物体视为一组零件或构建复制品。Meyer-Lindenberg 等人使用多模态神经成像技术（2004）发现 13 名患有 WS 的高功能个体在不同的视觉任务中与对照组相比在背流区域表现出显着的低活化。在腹侧流中没有发现差异。结构成像研究表明，WS 患者的顶枕/顶内沟的灰质体积减少，紧邻功能减退区，表明存在结构-功能联系。

迈耶-林登伯格等人（2005）使用多模态神经成像来表征 12 名智力正常的威廉姆斯综合征患者和 12 名年龄、性别和智商匹配的健康对照的海马结构、功能和代谢完整性。PET 和功能性 MRI 研究显示，威廉姆斯综合征患者的静息血流量显着减少，并且对前海马结构中的视觉刺激没有差异反应。N-乙酰天冬氨酸（一种突触活动的标志物）的光谱测量减少了。海马体的大小被保留了下来，但形状上存在细微的变化。迈耶-林登伯格等人（2005）提出海马功能障碍可能导致威廉姆斯综合征的神经认知异常。

Castelo-Branco 等人（2007）提出了 WBS 患者视网膜神经缺陷的证据。高分辨率成像技术发现，与对照组相比，WBS 患者的视网膜厚度减少、视盘凹陷异常和视觉反应受损。低水平的巨细胞表现与更高水平的信息整合缺陷无关。

马伦科等人（2007）进行了脑弥散张量 MRI 以评估 5 名高功能 WBS 患者的白质完整性。与对照组相比，患者在白质组织组织方面表现出显着差异，特别是在灰质异常背后的纤维主要方向的改变方面。患者前后纵向纤维似乎增加，从右到左横轴纤维减少，这与其他中线缺陷的发现一致，例如胼胝体发育不全。马伦科等人（2007） 假设在 WBS 患者神经元迁移的后期阶段 U 纤维的发育存在特定的改变，并认为这些异常模式是由关键区域内基因的缺失引起的。

非典型威廉姆斯-博伦综合征

森本等人（2003）报道了一名日本男性患有严重的 WBS，伴有颅缝早闭和难治性婴儿癫痫发作。在 5 个月大时，他被诊断出患有外周肺动脉狭窄和轻度心室肥厚。癫痫发作对 ACTH 有反应，由于心脏肥大的进展，ACTH 必须停止。脑电图显示一种变异的心律失常。除了先天性心脏缺陷外，他还有一张小精灵的脸、发育迟缓、严重的发育迟缓和牙齿畸形。FISH 显示弹性蛋白基因缺失，高分辨率染色体分析显示 7q11.22-q11.23 间质缺失，与威廉姆斯综合征一致。2岁时，他的癫痫发作得到控制，但他的精神运动发育严重延迟。马歇尔等人（2008）指出，癫痫发作在 WBS 中并不常见。使用高分辨率映射重新检查Morimoto 等人报告的患者（2003），马歇尔等人（2008）发现缺失长度为 4.4-Mb，并将端粒扩展到经典 WBS 区域。缺失包括YWHAG基因（605356）但不包括MAGI2基因（606382）；参见远端 7q11.23 缺失综合征（ 613729 ）。

塔萨贝吉等人（2005）确定了一个非典型的 Williams-Beuren 综合征个体，其基因缺失相对于经典的 Williams-Beuren 综合征病例较小，但包括 2 个外端基因，CYLN2（ 603432 ） 和 GTF2IRD1（ 604318））。患者是一名 4.5 岁的女孩，经手术矫正肺动脉狭窄。她的出生体重和生长发育正常，4.5 岁时她的身高刚好在 50 分位点以上。面部特征提示但不是 Williams-Beuren 综合征的典型特征。早期的发育里程碑，如坐和走，都在正常范围内；然而，到 18 个月时，她的词汇量只有几个单词，到 4 岁时，她继续表现出语言习得延迟和空间认知严重缺陷，但程度低于威廉姆斯-博伦综合征耐心。

▼ 生化特征
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在一项对威廉姆斯综合征患者的研究中，Rae 等人（1998）发现神经心理学测试的表现与新小脑 N-乙酰天冬氨酸在胆碱或肌酸标准化时的减少之间存在相关性。他们推测这可能反映了整个大脑中这种神经元标记的整体减少，或者可能是小脑受累的证据。

Grimm 和 Wesselhoeft（1980）指出瓣上主动脉瓣狭窄已被描述为马凡综合征的一种罕见特征，并且是风疹胚胎病（Varghese 等，1969 年）、实验性维生素（Jorgensen ，1972 年）。泰勒等人（1982）研究了对正常儿童和威廉姆斯病儿童及其同胞服用 4 天药理剂量的维生素 D2 的影响。结果表明，在威廉姆斯综合征患者及其一些没有该综合征临床特征的同胞中，响应于维生素 D 的挑战，血清 25-OH-D 过度增加。尽管血清 25-OH-D 增加，但没有患者出现高钙血症。Garabedian 等（1985）在 4 名患有高钙血症和“小精灵脸”的儿童中发现 1,25-（OH）2D 的高血浆浓度。该水平高于 3 名“小精灵脸”但没有高钙血症或畸形的儿童。在威廉姆斯综合征中，低钙饮食控制了高钙血症。他们认为该综合征中存在 1,25-（OH）2D 的异常合成或降解。其他人（例如，Martin 等人，1985 年）质疑这项工作。Kruse 等人对 27 名 2 至 47 岁正常血钙儿童和成人的钙代谢进行了 WBS研究（1992）得出的结论是，降钙素分泌不足或肾对甲状旁腺激素敏感性增加都不是血钙正常患者的特征。此外，他们没有发现维生素 D 代谢出现显着紊乱。

切尔尼斯克等人（2004）报告了对 20 名威廉姆斯综合征成人（年龄范围 30 至 51 岁）的研究，他们观察到血清促甲状腺激素（TSH；见188540）浓度升高的患病率为 25% 。斯塔吉等人（2005）分析了另外 20 名威廉姆斯综合征患者（年龄范围 1.7 至 34.9 岁）的甲状腺功能和形态。他们同样发现 25% 的患者出现 TSH 升高；他们将这一发现与甲状腺发育不全有关，这在大约 70% 的患者中很明显。塞利科尼等人（2006）报告了对 95 名 WS 患者进行甲状腺形态学和功能研究的结果，这些患者定期接受全面调查以检测与该病症相关的早期并发症。该研究证实了升高的 TSH 血清值（37.9%） 和甲状腺发育不全（74.7%） 的发生率增加。此外，他们证明 TSH 升高随着年龄的增长而下降。

▼ 群体遗传学
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Grimm 和 Wesselhoeft（1980）估计威廉姆斯综合征的发生率为万分之一。

斯特罗姆等人（2002）估计，Williams-Beuren 综合征的发生频率约为 7,500 例活产婴儿中的 1 例，其中约三分之二的缺失事件发生在染色体内。

▼ 临床管理
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在上杂志（2001年）的遗传学美国科学院委员会公布了一套指引，以协助威廉姆斯综合征患儿的医疗监管。

▼ 细胞遗传学
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Osborne（1999）回顾了 Williams-Beuren 综合征，包括表型和已被鉴定为 WBS 常见缺失内的映射的基因。他们讨论了缺失的机制以及缺失程度与表型之间的相关性。

佩雷斯朱拉多等（1996）研究了染色体 7q11.23 上的缺失大小和频率，确定了亲本来源，并将分子结果与 65 名威廉姆斯综合征患者的临床发现相关联。他们对 WS 患者和可用父母进行了 13 个多态性的基因分型，并确定 94% 的患者具有 ELN 缺失（ 130160） 轨迹。多态性标记的分析表明，通常删除的区域从 D7S489B 延伸到 D7S1870。D7S489B 基因座在所有信息丰富的患者中都被删除。通过多态性标记的基因分型，在 WS 患者中未检测到缺失大小的变异性。研究人员能够可视化 WS 中的常见缺失，估计为 1.5-2.5 Mb。D7S489B 基因座构成一个低拷贝重复，至少有 2 个拷贝，这些拷贝对应到 WS 删除断点附近。佩雷斯朱拉多等（1996）提出这些重复可能为异常重组或复制事件提供机制。在 ELN 基因座具有正常剂量的所有 4 名患者在所有测试的信息基因座都具有双亲遗传。佩雷斯朱拉多等（1996）注意到对这 4 名患者的临床重新评估与基于在某些发育时期存在特征性面部特征、精神发育迟滞以及强烈暗示的认知和个性特征的 WS 诊断一致。他们指出，4 名患者中有 3 名的身高和头围高于 50 分位数。他们都没有高钙血症或血管狭窄。佩雷斯朱拉多等（1996）报告说，在 39 个提供亲本来源信息的家庭中，所有缺失都是从头开始的，18 个是父本和 21 个母本。他们指出，以标准化可量化格式收集的临床数据的比较显示，母体缺失组的生长迟缓和小头畸形更为严重。佩雷斯朱拉多等（1996）提出在父本染色体上沉默并有助于身高增长的印记基因座可能会受到缺失的影响。

Dutly 和 Schinzel（1996）在 15 个 WBS 家族中进行了分子遗传学研究。他们证明了所有先证者的 ELN 基因缺失。使用与 ELN 着丝粒或端粒末端相邻的微卫星对由患者、父母和祖父母或外祖父母组成的 15 个家庭进行基因分型。他们证明，在 7q11.23 内具有从头缺失的 15 个 WBS 家族中的 10 个（67%） 中，缺失区域侧翼的片段包含重组的单倍型。这些重组事件表明缺失是配子发生过程中染色体 7 同源物之间不等交换事件的结果。在 15 个家族中的 5 个家族中，缺失的任一侧都没有重组。Dutly 和 Schinzel（1996）推测在这些家族中可能存在染色体内重组。他们指出，不平等的重组事件是由相关基因序列或重复元件介导的，弹性蛋白基因具有相对较大的以重复元件为特征的内含子。Frangiskakis 等（1996）报道了与 ELN 相邻的 LIM 激酶-1 基因（LIMK1; 601329 ）中的断点发生在 Alu 重复序列中。Dutly 和 Schinzel（1996）得出结论，他们的研究结果的一个实际结果是改进了对 WBS 影响的先证者同胞的复发风险预测，因为在删除片段周围的重组事件表明减数分裂重组不太可能再次发生。

潘考等人（2001）报道了 2 个家庭，其中女孩从母亲那里继承了 Williams-Beuren 综合征。在所有 4 名患者中，7q11.23 半合子缺失的分子细胞遗传学检测支持了临床诊断。注意到这些家族内部和家族之间该综合征的临床表现存在相当大的差异。

ELN 基因位点缺失

ELN（ 130160 ） 等位基因的缺失会导致 Williams-Beuren 综合征的心血管病理学（Pober评论，2010 年）。

在 4 例家族性和 5 例散发性威廉姆斯综合征病例的研究中，Ewart 等人（1993）在弹性蛋白基因座（ELN） 处鉴定了由缺失引起的半合子。DNA 标记杂合性的丧失是第一个线索；荧光原位杂交和定量Southern 分析证实了这一发现。前面描述的威廉姆斯综合征的神经行为特征不容易用 ELN 基因座的半合子来解释。Ewart 等人的联系和物理映射数据（1993）建议与威廉姆斯综合征相关的缺失延伸到 ELN（ 130160 ） 基因座之外，跨越至少 114 kb。

Gilbert-Dussardier 等人利用大量散发性威廉姆斯综合征（27 例）的优势（1995）探索了新型微卫星 DNA 标记在 WBS 半合子快速检测中的潜在应用。他们发现，位于 D7S1870 位点的信息丰富的标记可以检测到他们系列中近 75% 的病例中的父母遗传失败。

尼克森等人（1995）使用荧光原位杂交（FISH） 和二核苷酸重复多态性的 PCR 扩增研究了威廉姆斯综合征患者 ELN 基因缺失的频率。在测试的 44 名患者中有 40 名（91%），FISH 证明 ELN 基因缺失。使用母本（39%） 和父本（61%） 的 DNA 多态性，发现了衍生的缺失。因此，FISH 分析证明是一种快速且信息丰富的测试，可确认威廉姆斯综合征的临床诊断。然而，患者中存在 2 个 ELN 基因座拷贝并不能排除诊断。

在一系列 235 名患者中，Lowery 等人（1995）通过 FISH 在 96% 的经典 WBS 患者中鉴定出分子细胞遗传学缺失。患者包括通过威廉姆斯综合征协会征集的 195 名患者，以及初级保健医生转诊的 40 名临床细胞遗传学病例。根据协会大多数受试者的照片和医疗记录，其中 114 名患者被确定为“经典”，39 名“不确定”。虽然 96% 的经典 WMS 受试者显示缺失，但 39 名不确定患者中只有 3 名显示缺失。在 42 名未按表型分类的患者中，由于缺乏临床信息，25 名患者（60%） 显示缺失。在 40 个临床细胞遗传学病例中的 15 个（38%），他们通过条带分析发现了 ELN 缺失和无细胞遗传学缺失。

玛丽等人（1995）使用基因内 RFLP 和弹性蛋白基因的基因剂量与新探针分析了 60 例具有威廉姆斯综合征临床诊断的散发病例。ELN基因缺失54例；对没有明显缺失的 6 名患者进行临床再评估，并未证实 WBS 的诊断。结果支持 WBS 的遗传同质性和 ELN 分子分析的高精度。通过使用 FISH 作为诊断工具，Borg 等人（1995）在被认为是典型威廉姆斯综合征的所有 5 例病例和 5 例非典型病例中的 3 例中，ELN 基因座显示半合子。随着年龄的增长，甲状软骨突出和脸颊变薄（下颌丧失）。在所有微缺失患者中都发现了友好的性格，但随着精神发育迟滞的严重程度增加，语言的程度下降。听觉过敏也是一个不变的特征。仅 2 名亚显微微缺失患者记录到高钙血症，但令人惊讶的是，这两名没有染色体异常的患者都记录到了高钙血症。通过 FISH，布鲁尔等人（1996）在所有 16 名临床诊断为威廉姆斯综合征的青春期儿童中发现 ELN 基因探针的半合子。

删除 RFC2 基因

人民等（1996）报道 RFC2（ 600404 ） 基因产物在 18名威廉姆斯综合征患者中有 18 名被删除。RFC2 的缺失通过对体细胞杂交体的分析来证明，在该杂交体中，来自特定患者的正常染色体和引起威廉姆斯的染色体被分离。FISH 也证明了 RFC2 缺失。他们指出，由 RFC2 编码的 40-kD 蛋白质产物是复制因子 C 复合体的 5 个亚基之一。他们假设 RFC2 亚基的缺失可能导致 DNA 复制效率降低，这可能是生长缺陷和发育障碍的原因。

删除 LIMK1 基因

塔萨贝吉等人（1996）发现除了 ELN 基因（ 130160 ） 之外，编码 LIM 激酶的基因（LIMK1; 601329 ） 在 Williams 综合征中被删除。为了确定对人类认知发展重要的基因，Frangiskakis 等人（1996）研究了视觉空间建设性认知不佳的威廉姆斯综合征患者。他们描述了 2 个具有部分 WS 表型的家族；受影响的成员具有特定的 WS 认知特征和血管疾病，但缺乏其他 WS 特征。亚显微 7q11.23 缺失与两个家族的表型共分离。受最小缺失（83.6 kb） 影响的区域的 DNA 序列分析揭示了 ELN 基因和 LIMK1 基因。后者在大脑中强烈表达。因为 ELN 突变会导致血管疾病，但不会导致认知异常，Frangiskakis 等人（1996）提出 LIMK1 半合子性与威廉姆斯综合征的视觉空间建设性认知受损有关。

删除 GTF2IRD1/GTF2I 基因簇

塔萨贝吉等人（2005）鉴定了一个非典型 WBS 个体，其基因缺失相对于经典 WBS 病例较小，但包括 2 个外端基因，CYLN2（ 603432 ） 和 GTF2IRD1（ 604318 ）。与经典 WBS 病例相比，该患者表现出更轻微的面部畸形和认知缺陷。对小鼠的研究表明，Gtf2ird1 的纯合缺失会导致颅面异常，让人联想到 WBS 中所见的颅面异常，以及生长迟缓和神经系统异常。总之，这些观察结果表明 GTF2IRD1 与哺乳动物的颅面和认知发育有关。塔萨贝吉等人（2005）表明TFII-I家族基因的累积剂量解释了WBS的主要表型；Gtf2ird1 缺失小鼠和经典 WBS 个体具有 2 个功能拷贝（分别为反式和顺式），而非典型患者具有 GTF2IRD1/GTF2I（ 601679 ） 簇的3 个功能基因，并显示出较温和的 WBS 表型。埃德尔曼等人（2007）报告了一个 6.5 岁的自闭症女孩（ 209850） 谁也有与 WBS 相关的认知行为特征，包括严重受损的视觉空间处理和友好的个性，尽管社交互动受损。然而，她没有 WBS 的其他经典医学或身体特征。分子研究检测到一个大的 2.4 至 3.1 kb 杂合缺失，与 WBS 关键区域的远端略有重叠，包括 GTF2IRD1、GTF2I 和大约 15 个其他基因。埃德尔曼等人（2007 年）表明，这些发现表明 WBS 的视觉空间结构缺陷特征中 GTF2IRD1 和 GTF2I 的半合子性。

科莱特等人（2009）使用定量 RT-PCR 来确定 77 名 WBS 患者和 48 名对照组中 14 个 WBS 标志物的转录水平，并观察到缺失的亲本来源有助于 GTF2I 的表达水平，与年龄和性别无关，当单个剩余拷贝位于父系衍生的染色体上时，表达显着降低（p = 0.0002）。WBS 患者和对照组之间 GTF2I 和 WBS 区域中一些其他基因表达的相关性不同，表明 GTF2I 基因具有调节作用。

删除 FKBP6 基因

梅特卡夫等人（2005）描述了保加利亚父子，他们通过荧光原位杂交（使用弹性蛋白基因探针）检测到 WBS，并使用位于关键区域的微卫星标记丢失杂合性作图。这对父子似乎有一个共同的 WBS 杂合缺失，证实了预期的显性遗传，并增加了报道的少数家族性病例。缺失包括 FKBP6 基因（ 604839 ），该基因已被证明在小鼠模型中的减数分裂和雄性生育力的同源染色体配对中发挥作用。

WBS 关键区域的划分

城市等（1996）分析了 31 个散发性 WS 病例中的 7q 缺失。对患者和家庭成员进行了 3 个 ELN 基因标记的基因分型。这些包括弹性蛋白第一个内含子内的四核苷酸重复多态性、内含子 18 内的 CA 重复多态性和 ELN 基因外显子 20 内的 RmaI RFLP。此外，还分析了 6 个二核苷酸重复多态性标记。城市等（1996）使用基因型数据生成单倍型。他们报告说，ELN 基因标记在 25 名信息丰富的威廉姆斯综合征患者中检测到半合子。在 27 名信息丰富的 WS 患者中删除了一个 D7S1870 等位基因。31 名患者中有 4 名的另一个远端位点（D7S849） 是半合子。这一发现导致Urban 等人（1996）得出结论，威廉姆斯区域的大小异质性存在。他们的定位和单倍型研究表明，在大多数瓣膜上型主动脉瓣狭窄的 WS 患者中，ELN 基因远端的大部分基因组 DNA 缺失。他们的结果与跨度为 0.9 到 2.5 Mb 的缺失一致，并且他们得出结论，这些缺失可能涉及多个基因，表明 WS 是一种连续基因综合征。城市等（1996）报告说，他们分析的所有 12 个家庭中的 WS 患者不仅在 ELN 区域中删除了至少 1 个标记，而且在删除侧翼的近端和远端标记之间也有明显的重组。相比之下，同一 WS 患者的同源染色体没有显示任何重组事件。城市等（1996） 得出的结论是，这些数据表明减数分裂重组是与 WS 相关的缺失的潜在机制。

奥斯本等人（1996）构建了 7q11.23 中 500 kb 区域的物理图，他们确定在 30 名 WBS 患者的集合中将其删除。该区域延伸了 ELN 基因的 35 kb 5-prime 和 430 kb 3-prime，包含 9 个转录单位，包括 ELN、LIMK1、RFC2 和 WSCR1（ 603431 ） 基因。

吴等人（1998）使用 10 个微卫星标记和 5 个位于 ELN 基因侧翼的荧光原位杂交探针，在 63 名 WMS 患者中定义了 7q 上的最小临界缺失区域。这些研究显示了大小一致的缺失。在 ELN 删除的所有信息案例中，删除范围从 D7S489U 扩展到 D7S1870。这两个标记之间的遗传距离约为 2 cM。在 51 名有缺失信息的患者中，29 名是母亲，22 名是父亲。通过检查缺失的性别、种族、心脏状况或父母来源，没有证据表明对身高有影响。LIMK1 基因的异源双链分析未显示该系列中 WMS 患者的任何突变，这些患者在 ELN 处没有缺失。另一方面，在所有患有 WMS 的弹性蛋白缺失患者中都发现了 LIMK1 缺失。一位患者，

孟等人（1998）着手鉴定与解释表型特征的威廉姆斯连续基因缺失综合征相关的基因。弹性蛋白的半合子（ELN; 130160 ） 已被证明是瓣膜上主动脉瓣狭窄的原因，而 LIM 激酶 1（LIMK1; 601329 ） 的半合子被认为是威廉姆斯综合征视觉空间建设性认知受损的促成因素。寻找其他基因来解释其他特征，例如智力低下、婴儿高钙血症和独特的个性特征。他们提出了一个包含 1.5 Mb DNA 的物理映射，该 DNA 通常在患有 WS 的个体中被删除。三个新基因中常见的缺失区域鉴定：TBL2（605842），BCL7B（605846 ） 和 WBSCR14（ 605678 ）。

博塔等人（1999）描述了 2 名具有完整威廉姆斯综合征表型的患者，他们携带从 ELN 基因到标记 D7S1870 的缺失。该区域排除了候选基因 STX1A（ 186590 ） 和 FZD9（ 601766 ），并定义了一个估计小于 1 Mb 的区域。

吴等人（1999）报道了一个具有典型威廉姆斯综合征特征的儿童，包括瓣上主动脉瓣狭窄、身材矮小、高钙血症、面部畸形和星状虹膜。此外，还存在威廉姆斯综合征中未见的严重智力低下、言语少、大头畸形和视网膜改变。该儿童具有从 D7S849 延伸至 D7S1870 的 D7S440 端粒以外的细胞遗传学可见缺失。吴等人（1999）也证实，删除包括CACNL2A基因（114204），并建议患者可能易患恶性高热（见154276）。

杜巴等人（2002）调查了一个具有细胞遗传学平衡易位 t（7;16）（q11.23;q13） 的家族，其中 5 个易位携带者表现出广泛的表型变异，从声音嘶哑为唯一特征，部分 WBS 与或没有 SVAS，到完整的 WBS 表型。DNA序列分析表明，7号染色体上的断点位于ELN基因的5号内含子内，16号染色体上的GPR56基因（ 604110 ）的1号内含子内。在重排过程中，7 号染色体或 16 号染色体序列均未丢失碱基对。5个易位携带者的染色体断点相同，WBS关键区域的FISH分析表明易位前WBS区域没有发生易感性倒位。杜巴等人（2002）推测报告的家族中的预期表型将是 SVAS，而不是 WBS，并提出由易位事件引起的远程位置效应作为最可能的解释。

卡拉莫斯特法等（1999）报道了 2 名同胞 WBS 复发的实例，其中母系遗传的半相合染色体有缺失。作者将此解释为表明染色体内事件导致母体性腺嵌合。

瓦莱罗等人（2000）发现 3 个大的区域特异性片段重复或低拷贝重复元件（着丝粒、中间和端粒 LCR），每个元件由 3 个不同的块组成，指定为 A、B 和 C，位于 WBS 共同缺失区域的两侧。贝叶斯等（2003）使用 LCR 特异性核苷酸差异确定了 74 名 WBS 患者的确切缺失大小和 LCR 拷贝数，以及其中 30 名患者的精确定义的缺失断点。大多数患者（95%） 表现出由着丝粒和内侧块 B 拷贝之间的重组引起的 1.55-Mb 缺失，它们沿 105 至 143 kb 共享大约 99.6% 的序列同一性。在这些情况下，缺失断点被定位在重组块 B 内的几个位点，一个簇（超过 27%）出现在 GTF2I 基因内的 12-kb 区域（ 601679）。发现几乎三分之一（28%） 的传输祖细胞是着丝粒和端粒 LCR 之间倒位的杂合子。倒位患者的所有缺失断点都发生在仅存在于端粒和中间拷贝中的远端 38-kb 块 B 区域。只有 4 名患者（5%） 表现出由着丝粒和内侧块 A 拷贝之间的重组引起的大缺失（约 1.84 Mb）。贝叶斯等（2003）提出了特定配对和精确异常重组的模型，导致该区域发生的每个不同种系重排，包括与 WBS 相关的倒位和缺失。7q11.23 处的染色体不稳定性与该区域的基因组结构直接相关。

▼ 基因型/表型相关性
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王等人（1999）分析了85例7q11.23缺失和Williams-Beuren综合征确诊病例。该区域的缺失占所有临床典型病例的 90% 至 95%。在临床特征和缺失大小、遗传的 ELN 和 LIMK1 等位基因、性别和缺失的父母起源之间没有发现统计学上的显着关联。尽管母本缺失多于父本缺失，但数据并不支持 WBS 常见缺失中存在印记基因。母体缺失病例更有可能具有较大的头围。个体 WBS 临床特征之间的成对比较显示（1） 低出生体重和出生后体重增加不良和（2） 短暂婴儿高钙血症和星状虹膜模式之间存在显着关联。

Tassabehji（2003）回顾了威廉姆斯综合征的基因型-表型相关性。

WBS 基因座易于反复发生染色体重排，包括导致 WBS 的微缺失。WBS 间隔的相互重复也应该发生，Somerville 等人（2005）描述了这样一个案例。与 WBS 患者观察到的正常发音和流利的表达语言相比，最显着的表型是表达性语言的严重延迟。结果表明，7q11.23 上的特定基因对可能影响人类语言和视觉空间能力的剂量变化非常敏感。有关WBS 重复综合征的讨论，请参见609757，这是威廉姆斯-博伦综合征基础微缺失的倒数。

戴等人（2009）提供了一名 7 岁女孩的详细基因型/表型分析，该女孩患有非典型 7q11.2 缺失导致的 WBS（Jarvinen-Pasley 等，2008）。她具有该疾病的一些特定特征，包括生长迟缓、特征性面容、心血管受累伴肺动脉狭窄和高血压、生长迟缓和视觉空间结构缺陷。然而，与 WBS 中通常的发现相反，她的发育里程碑正常，认知功能相对较高，并且没有典型的语言延迟或过度社交行为。通过高分辨率寡核苷酸阵列 CGH 分析、多色 FISH 分析和体细胞杂交体的 PCR 分析，他们表明 1.26-1.31-Mb 缺失包括大部分 FKBP6，可能是 NSUN5（ 615732 ） 和 TRIM50（ 612548）），以及 GTF2IRD1 区间中的所有其他基因，但不是 GTF2I。神经心理学研究表明，患者的智商分数比典型的 WBS 儿童高 1 到 23 个标准差。戴等人（2009）假设 GTF2I 基因的缺失可能不会在 WBS 的某些身体方面发挥作用，但可能在该疾病中所见的认知和社会行为的某些方面发挥重要作用。由于患者确实表现出视觉空间结构的缺陷，因此 GTF2IRD1 的缺失可能在该特定功能障碍中起作用。戴等人（2009） 还发现 20 名典型 WBS 患者的神经认知表现与社交行为之间没有相关性，这表明非典型患者的正常社交行为并非源于更好的认知。

费雷罗等人（2010）报道了一名 11 岁的意大利男孩患有轻度 WBS，面部特征轻微，智商正常，仅具有该疾病的一些神经心理特征，包括视觉空间缺陷和表现缺陷。虽然他在婴儿时期表现出外向的性格，但随着年龄的增长，这种性格消失了。FISH 分析和定量 PCR 研究在 WBS 关键区域的核心中发现了一个从头 0.84 到 0.94-Mb 的缺失，其中部分包括 BAZ1B 基因（ 605681），但不包括 GTF2IRD1 或 GTF2I 基因。这些发现与 GTF2IRD1 和 GTF2I 基因的半合子性可能与 WBS 患者观察到的面部畸形以及特定的运动和认知缺陷有关的假设一致，因为在患者中没有发现这些特征的极端情况。

默维斯等人（2012）发现，与 WBS患者和一般人群相比，WBS 重复综合征患者（ 609757 ） 的分离焦虑水平明显更高（参见607834）。Mervis 等人使用家长评估表和心理学家的审查（2012）确定 27 名 WBS 重复综合征儿童中有 8 名（29.6%）患有分离焦虑症，而 214 名 WBS 患者中只有 9 名（4.2%）患有分离焦虑症。此外，WBS 重复患者的比例明显高于一般人群（2.3%）。使用第二个评估工具获得了类似的发现。与具有 1 或 2 个 Gtf2i 基因拷贝的小鼠相比，具有 3 或 4 个 Gtf2i 基因拷贝的转基因小鼠显示出通过超声发声测量的母体分离引起的焦虑显着增加。这些发现暗示了 GTF2I 基因在分离焦虑中的作用。

范德维尔等人（2012）报道了 2 名健康成年同胞具有 83-kb 杂合缺失，仅包括 CLIP2 基因（ 603432 ）。这些个体是在一项研究中确定的，该研究涉及一位因其他原因而全球发育迟缓的亲属。对具有 CLIP2 缺失的同胞进行详细的身体和神经认知测试未发现任何个体的任何异常。研究结果表明，CLIP2 的单倍体不足对于 WBS 的认知特征并不重要，这与早期研究表明 CLIP2 与该疾病的某些临床表现有关（参见，例如，Tassabehji 等人，2005 年，Dai 等人., 2009 年，费雷罗等人，2010 年）。

▼ 分子遗传学
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Jones（1990）推测降钙素基因相关肽（ 114130 ） 可能与这种疾病有关。Hitman 等人在 13 个家族的研究中使用了 5 种限制性内切酶，每个家族至少有 1 个受影响的成员（1989）发现降钙素-CGRP 基因没有异常。此外，未发现 Williams-Beuren 综合征与该基因或甲状旁腺激素（ 168450 ） 基因座的多态性相关。鲁索等人（1991）5例患者白细胞DNA的Southern印迹分析未发现降钙素/CGRP基因异常。此外，基于 PCR 扩增患者 DNA 的核糖核酸酶保护试验的阴性结果，编码成熟降钙素激素的外显子内的小缺失或点突变的可能性被认为不太可能。因此，在这些患者中发现的降钙素缺乏可能是由于基因中其他地方的突变或降钙素合成和/或分泌所需的细胞机制缺陷。

与许多其他单倍剂量不足疾病一样，WBS 缺失的潜在机制被认为是不等减数分裂重组，可能由位于常见缺失区域两侧的高度同源 DNA 介导（Baumer 等，1998）。奥斯本等人（2001）使用相间荧光原位杂交（FISH） 和脉冲场凝胶电泳来鉴定 WBS 家族中的基因组多态性，包括 WBS 区域的倒置。他们发现，在 11 个（27%）非典型受影响个体中，有 3 个（27%）显示出 WBS 表型谱的一个子集，但没有携带典型的 WBS 微缺失。其中两个人也有一个携带倒转的父母。此外，在先证者携带 WBS 缺失的 12 个（33%） 家系中，有 4 个家系仅在传递疾病相关染色体的亲代中观察到倒位。这些结果表明群体中存在可能与 WBS 相关的基因组变异。该变体可能导致主要由 WBS 引起的微缺失的倾向，

谢勒等人（2005）报告了 2 个患有 WBS 的同胞，并证明 7q11 缺失在这两种情况下都是父系遗传的。尽管父亲的 DNA 无法用于研究，但作者使用位点特异性核苷酸分析和剂量比较来确定父亲携带Osborne 等人报告的反向 WBS 变异染色体（WBSinv-1）（2001）。一条 7 号染色体上的 7q11.23 倒位可能导致减数分裂期间姐妹染色单体之间 WBS 区域的错位，导致重组期间该区域的缺失和/或重复。谢勒等人（2005）得出的结论是，WBSinv-1 变异的存在（估计发生在 5% 的人群中）会增加携带者后代患 WBS 的风险。这些发现对于确定 WBS 的潜在遗传风险因素具有重要意义。

Williams-Beuren 综合征代表了研究基因决定疾病中的高血压的模型。已知弹性蛋白基因的单倍体不足会导致 WBS 中的血管狭窄，并且还被认为易患高血压，大约 50% 的患者存在高血压。德尔坎波等（2006）对 96 名 WBS 患者进行了详细的临床和分子表征，以探索临床分子相关性。精确定义了缺失断点并发现其导致 2 个基因的变异性，NCF1（ 608512 ） 和 GTF2IRD2（ 608899））。高血压在 WBS 患者中明显不那么普遍，这些患者的缺失包括 NCF1（p = 0.02），一种编码 NADPH 氧化酶 p47（phox） 亚基的基因。在 NCF1 半合子患者的细胞系中观察到 p47（phox） 蛋白水平降低、超氧阴离子产生减少和蛋白质硝基酪氨酸化降低。结果表明，NCF1 功能拷贝的丧失保护了一部分 WBS 患者免受高血压，这可能是通过终生降低的血管紧张素 II（参见106150）介导的氧化应激。德尔坎波等（2006） 推测降低 NADPH 氧化酶活性的抗氧化疗法可能对已报告与高血压相关的严重并发症的可识别 WBS 患者以及由类似致病机制介导的原发性高血压形式有益。

梅拉等人（2006）测量了在导致 WBS 的微缺失及其侧翼区域内作图的基因的相对表达水平。他们出人意料地发现，不仅半合子基因而且正常拷贝的邻近基因都表现出相对表达水平的降低。结果表明，不仅非整倍体基因，而且映射几兆碱基远离基因组重排的侧翼基因都应该被认为是基因组疾病表型变异的可能因素。

卡明斯基等人（2011）提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括 15,749 个国际细胞基因组阵列病例标准和 10,118 个已发表的对照，重点关注涉及 14 个拷贝数变异区域的反复缺失和重复。与对照相比，病例中有 14 个缺失和 7 个重复明显过多，临床诊断为致病性。7q11.23 缺失在 34 例中被发现，并且没有对照，p 值为 8.49 x 10（-8），463 例中的频率为 1。

▼ 病机
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强等（2015）使用 Infinium HumanMethylation450 BeadChip 阵列评估了 20 名威廉姆斯综合征儿童、10 名 dup7 儿童（ 609757 ） 和 15 名正常发育儿童全血中的全基因组 DNA 甲基化。作者发现了整个基因组中 DNA 甲基化的显着差异。值得注意的是，在威廉姆斯综合征和 dup7 中差异甲基化的区域表现出显着且对称的基因剂量依赖性效应，因此威廉姆斯综合征通常表现出增加而 Dup7 表现出 DNA 甲基化降低。差异甲基化基因在涉及神经发育、自闭症谱系障碍候选基因和印迹基因的通路中显着富集。使用与 ENCODE 数据对齐，强等（2015）还发现差异甲基化区域富含 CTCF（ 604167 ） 结合位点。作者发现，甲基化差异最大的基因之一是锚蛋白重复结构域 30B 基因（ANKRD30B；616565），它显示出跨越启动子的 11 个不同探针的显着的剂量依赖性 DNA 甲基化变化。ANKRD30B 仅在灵长类动物中发现，并在大脑、乳房和睾丸中表达。其它基因表示显著剂量依赖性DNA甲基化包括RFPL2（605969）和包括PCDHA（所述protocadherin簇604966），PCDHB（604967），和PCDHG（604968）。RGS2（ 600861 ） 基因启动子区域外的 DNA 甲基化发生了变化，这与焦虑、恐慌症和精神分裂症有关。通过焦磷酸测序和实时 PCR 分析证实了 ANKRD30B、RFPL2 和 RGS2 之间的差异甲基化。强等（2015）还发现自闭症谱系障碍基因，包括HDAC4（其中差异甲基化富集605314），SHANK2（603290），DYRK1A（600855），SHANK3（606230），NRXN1（600565），CNTNAP2（604569），和ANKRD11（611192）。强等（2015）得出的结论是，鉴于 DNA 甲基化变化的程度以及对 CTCF 结合和染色质调节的潜在影响，表观遗传机制最有可能导致 WS 和 Dup7 的复杂神经表型，并表明 DNA 甲基化的变异在 Williams 的发病机制中很重要综合征、dup7 和潜在的自闭症谱系障碍。

柴朗卡恩等（2016）研究了源自威廉姆斯综合征的神经祖细胞和皮质神经元，并且通常会发育诱导多能干细胞。与典型发育的神经祖细胞相比，威廉姆斯综合征中的神经祖细胞倍增时间和细胞凋亡增加。通过分析埃德尔曼等人报告的非典型威廉姆斯综合征个体的缺失（2007）和戴等人（2009），柴朗卡恩等（2016）将此细胞表型缩小到单个候选基因 frizzled-9（FZD9; 601766）。在神经元阶段，源自威廉姆斯综合征的 V/VI 层皮质神经元的特征是总树突更长、棘和突触数量增加、钙振荡异常以及网络连接改变。在对死后 V/VI 层皮质神经元进行高尔基染色后，证实了在威廉姆斯综合征神经元中观察到的形态学改变。

▼ 诊断
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德尔里奥等（1998）报道了使用口腔涂片 DNA 的基因剂量八重 PCR 测定法，用于快速检测威廉姆斯综合征患者的弹性蛋白基因缺失。跨越外显子20-21和部分外显子36的弹性蛋白基因启动子区域内的结构域被扩增。选择的二体参考基因是赖氨酰氧化酶基因（LOX；153455），并且使用LOX的结构域来制备内标。

▼ 动物模型
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为了研究为什么 1 个弹性蛋白等位基因的功能丧失突变会导致阻塞性动脉疾病、瓣上主动脉瓣狭窄，Li 等人（1998）产生了弹性蛋白基因半合子的小鼠（ELN +/-）。ELN +/- 小鼠的 ELN mRNA 和蛋白质预期减少 50%，但在生理压力下的动脉顺应性几乎正常。这种差异的解释是 ELN +/- 动脉中弹性层和平滑肌的数量增加了 35%。对具有 ELN 半合子的人的检查显示弹性薄片和平滑肌增加了 2.5 倍。因此，小鼠和人类的 ELN 半合子在动脉发育过程中会导致弹性薄片和平滑肌环数量的补偿性增加。人类对 ELN 表达的减少非常敏感，会出现严重的动脉增厚和阻塞性血管疾病的风险显着增加。其他因素可能通过在发育过程中降低 ELN 表达来增加阻塞性动脉疾病的风险。例如，维生素 D 过多会降低体外和体内系统中 ELN 的表达。Vijayakumar 和 Kurup，1974 年；Hinek 等人，1991 年）。暴露于维生素 D 过多症的动物模型生下了发展为 SVAS 的后代（Friedman 和 Roberts，1966 年；Chan 等人，1979 年）。这些发现支持了Li 等人的模型（1998）减少妊娠 ELN 表达导致异常血管发育和阻塞性血管疾病。

福里等人（2003）报告说，弹性蛋白单倍剂量不足的小鼠从出生开始就稳定地患有高血压。他们讨论了血管壁弹性蛋白减少导致高血压的机制。在评论中，D'Armiento（2003）提供了一个说明，说明由改变的基质结构产生的血流动力学力如何影响血管发育。

狗表现出夸张的群居性，称为过度社交。冯霍尔特等人（2017 年）检查了从家犬和人类人工饲养成年狼身上采集的血液样本中的基因组 DNA。他们发现狗，而不是狼，在与人类 7 号染色体 WBS 区域相对应的犬类 6 号染色体区域显示出较高的结构变异。这些变异似乎有助于狗的极端社交能力。

▼ 历史
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Miles 和 Michalski（1983）在一个被判断为符合威廉姆斯综合征临床标准的男孩中发现 15q11.2-q13.1 重复。父亲有同样的重复，出生后发育迟缓，12 岁时身高在 2% 的水平，骨龄与 12 岁的实足年龄一致。Kaplan 等（1987）报道了典型威廉姆斯综合征儿童 15q11-q12 的明显缺失。

杰斐逊等人（1986）描述了在一名患有外周肺动脉狭窄、生长迟缓和符合威廉姆斯综合征的面貌特征的女婴中，染色体 4, 46,XX,del（4）（q33） 的长臂末端缺失。

Bzduch 和 Lukacova（1989）在一名男孩身上发现了威廉姆斯综合征的特征，该男孩的 6 号染色体长臂间质缺失涉及 q22.2-q23 带。男孩有瓣上主动脉狭窄和主动脉缩窄，手术修复。他身材矮小，有小头畸形、人中长和牙齿异常。

在一个被认为患有威廉姆斯综合征的 2.5 岁女孩中，Colley 等人（1992）描述了一种 de novo 13;18 不平衡易位。

图普勒等人（1992）描述了一个严重异常的女孩，其中许多与威廉姆斯综合征一致，与不平衡的复杂染色体重排有关，涉及 10 个断点并导致 4 个衍生染色体，编号。1、2、4 和 11。该患者是 4q33-q35.1 区域的单体。图普勒等人（1992）建议威廉姆斯综合征的基因位于该区域。