脑钙化，非动脉硬化

有证据表明特发性基底神经节钙化-1（IBGC1） 是由染色体 8p11 上的 SLC20A2 基因（ 158378 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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家族性特发性基底节钙化是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是基底节和其他大脑区域的对称钙化。钙化患者可以无症状，也可以表现出广泛的神经精神症状，包括帕金森综合征、肌张力障碍、震颤、共济失调、痴呆、精神病、癫痫和慢性头痛。血清钙、磷酸盐、碱性磷酸酶和甲状旁腺激素水平正常。临床发病的典型年龄在 30 至 50 岁之间（Wang 等人的总结，2012 年）。

基底神经节钙化是许多医学病症中的非特异性发现，包括传染性、代谢性和遗传性综合征。此外，大约 0.7% 到 1.2% 的 CT 扫描中会偶然发现基底神经节钙化（Koller 等人，1979 年；Harrington 等人，1981 年；Forstl 等人，1992 年）。这些偶然的钙化通常是良性的，没有明确的病因，尤其是在 60 岁以上的患者中（Geschwind 等，1999）。福斯特尔等人（1992） 发现与 622 名没有钙化的个体相比，166 名基底节钙化患者患痴呆症、脑梗塞、癫痫发作、酒精中毒、眩晕或头痛的风险没有增加。

特发性基底节钙化的遗传异质性

见 IBGC4（ 615007 ），由5q32上的 PDGFRB 基因（ 173410 ）突变引起；IBGC5（ 615483 ），由22q13上的 PDGFB 基因（ 190040 ）突变引起；IBGC6（ 616413 ），由 1q25 的 XPR1 基因（ 605237 ）突变引起；IBGC7（ 618317 ），由9p13上的 MYORG 基因（ 618255 ）突变引起；和 IBGC8（ 618824 ），由21q21上的 JAM2 基因（ 606870 ）突变引起。

请参阅114100，了解儿童期特发性基底节钙化的形式。

符号 IBGC3 以前指的是染色体 8p11 上的基因座，其中包括 SLC20A2 基因（Dai 等，2010）。然而，最初在染色体 14q 上定义推定 IBGC1 基因座的家族（ Geschwind et al., 1999 ） 后来发现在 SLC20A2 基因中携带致病突变（ Hsu et al., 2013 ） 和染色体 14q 上的 IBGC 基因座尚未被复制（Oliveira et al., 2004 ; Hsu et al., 2013）。因此，符号 IBGC1 现在是指由染色体 8p11 上 SLC20A2 基因突变引起的疾病，不再使用符号 IBGC3。此外，符号 IBGC2 以前用于错误地对应到 2q37 的 IBGC 形式；报告这种联系的家庭沃尔帕托等人（2009）后来被Grutz 等人发现（2016）在 SLC20A2 基因中发生突变，从而具有 IBGC1。

▼ 临床特点
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Foley（1951）报道了一个家族，其中纹状体和齿状核钙化以常染色体显性遗传模式遗传。Matthews（1957）和Schafroth（1958）报告了受影响的家庭。Roberts（1959）报道了一个家庭有 6 名受影响的人，分 2 代，其中包括一个男性到男性的遗传实例。2 名患者出现 PTH-磷酸尿试验难治性，1 名患者血钙偏低，但其他患者血钙正常。Roberts（1959）提出了与 PHP 的关系，但Moskowitz 等人（1971）得出结论，该家族有家族性特发性基底节钙化。

Pilleri（1966）报道了一名 64 岁男性患有非动脉硬化性特发性脑内血管钙化的临床解剖学研究。该疾病在该家族的 3 代人中被放射学诊断。临床特征包括痉挛、锥体症状、小脑构音障碍和精神改变。钙化涉及各种大小脑血管的中膜和外膜，钙结石游离在组织中。男性与男性之间的遗传尚未得到证实。

莫斯科维茨等人（1971）报道了一个家族，其中 2 代的 5 名成员患有基底节钙化。先证者是一名 47 岁的男性，有 10 年的进行性舞蹈手足徐动病史、越来越笨拙、进行性尿失禁、注意力不集中和近期记忆力困难。体格检查显示躯干和步态小脑共济失调，以及构音障碍。血清钙、磷正常。放射学分析显示基底神经节和小脑深部核的对称钙化。脑脊液正常。一个兄弟也受到了类似的影响，但也患有帕金森症，伴有运动迟缓、僵硬和精神抑郁。先证者的两个无症状女儿，年龄分别为 13 岁和 15 ，基底神经节钙化。分泌 3-prime, 5-prime-AMP，包括基础的和对 PTH 的反应，与对照组相比，患者的比例更高。研究结果清楚地将这个家族的疾病与甲状旁腺激素疾病区分开来。

Nyland 和 Skre（1977）在 9 名亲属所生的同胞中的 5 名发现中年发病的进行性脑病和脑基底节、齿状核和脑沟的大量钙化，放射学显示。临床特征包括精神恶化、锥体外系运动障碍、小脑共济失调和震颤。血清钙、磷和 PTH 正常。尽管环 AMP 的尿排泄正常，但外源性 PTH 仍会导致磷酸盐利尿低于正常水平，作者认为这种疾病是一种不寻常的假性假性甲状旁腺功能减退症。在这个家族中，这种疾病符合常染色体隐性遗传。

Francis（1979）描述了一个家庭，其中精神分裂症样精神病与基底神经节相关，符合常染色体或 X 连锁显性遗传。没有假性甲状旁腺功能减退症的骨骼或生化体征。钙化首先在青春期在放射学上变得明显。2 兄弟的母亲受到影响，出现发育迟缓。1 人有进行性帕金森综合征，4 人有归因于吩噻嗪药物的锥体外系症状，表明对这些药物的敏感性增加。Francis（1979）指出，在基底神经节的其他疾病中可能会出现类似精神分裂症的精神病，包括威尔逊病（ 277900 ） 和亨廷顿病（ 143100 ）。

Puvanendran 和 Wong（1980）报道了 2 位日本姐妹，她们在青少年时期患有与严重高血压相关的特发性基底节钙化。14 年的随访显示没有神经功能缺损。

斯密茨等人（1983）描述了 3 名同胞，2 名男性和 1 名女性，在条纹状齿系统中有对称钙化。最年长的同胞在 30 多岁时开始出现进行性言语和运动障碍。41 岁的神经系统检查显示头部、舌头和四肢的舞蹈运动，以及共济失调步态、构音障碍和测距障碍。她还表现出精神恶化。血清钙和磷以及对 PTH 给药的反应均正常。CT 扫描显示纹状体、苍白球、齿状核、脑桥和胼胝体放射处有密集的对称钙化。患者的 2 个弟弟，年龄分别为 32 岁和 36 ，神经系统检查正常，但 CT 显示钙化。斯密茨等人（1983）建议常染色体隐性遗传，并认为这是第 9 个常染色体隐性 SPD 钙质沉着症家系；其他包括Matthews（1957）和Bruyn 等人报告的那些（1964）和Nyland 和 Skre（1977）。

哈拉蒂等人（1984）报道了一个家庭，其中 2 兄弟患有渐进性成人发病障碍，其特征是步态障碍、帕金森症、尿失禁和认知能力下降。血清钙、磷和甲状旁腺激素均正常。兄弟俩的脑成像显示致密的基底节钙化延伸到脑室周围白质和齿状核受累。据报道，一位兄弟和母亲具有相似的临床表型，表明为常染色体显性遗传。

艾莉等人（1989）报道了父子患有条纹状齿状钙化，其中钙磷代谢正常。父亲表现出一种进行性障碍，其主要特征是精神衰退、小脑构音障碍和精细运动的笨拙。他后来发展为部分运动性癫痫发作。颅骨X线片显示基底神经节和齿状核中密集、对称的钙化。一名无症状儿子的钙化仅限于苍白球。在文献综述中，Ellie 等人（1989）得出的结论是，临床症状开始于 30 到 50 岁之间，并且是无情地进展的。钙化往往始于基底神经节，随后影响小脑和深部白质。

曼雅姆等人（1992）报道了一个常染色体显性遗传的双侧条纹状齿状钙质沉着症家族。钙沉积发生在生命的第三个十年出现症状之前。先证者在 50 岁时表现出进行性神经功能恶化。曼雅姆等人（1992）发现 CT 扫描在诊断方面优于 MRI。PET 扫描未显示黑质纹状体多巴胺能通路有任何障碍。马丁内利等人（1993）发现受影响家庭的 3 名有症状的成员降低了 25-OH-维生素 D3，而 1,25（OH）2-维生素 D3 水平正常，表明维生素 D 代谢的先天性错误。临床特征包括晚发性帕金森病、构音障碍和抑郁症。

Flint 和 Goldstein（1992）报道了一对母子患有 IBGC。儿子患了偏执型精神分裂症和智力下降，而母亲没有精神疾病。在查阅文献后，作者得出结论，精神病可能只是巧合地与家族性 IBGC 相关。Callender（1995）报道了一位中年患有精神分裂症的母亲和 2 个儿子的颅内钙化。

科巴里等人（1997）报道了一个日本家庭，其中 5 名成员患有常染色体显性遗传特发性脑钙化。先证者是一名 48 岁的男性，从 30 岁出头开始出现记忆障碍、步态障碍和帕金森病。血清钙和磷正常，脑脊液检查正常。服用 PTH 后，他的尿 cAMP 反应正常，但磷酸盐尿反应略有降低。脑CT显示双侧基底节以及丘脑、海马、皮层下白质和大脑皮层有致密钙化。患者的父母和两个儿子，年龄分别为 21 岁和 15 ，豆状核钙化，无神经系统缺陷。在文献综述中，Kobari 等人（1997）注意到临床症状出现在 30 至 50 岁之间，包括智力衰退、帕金森症、舞蹈手足徐动症和小脑共济失调。不太常见的特征包括锥体体征、精神症状和尿失禁。钙化往往首先在基底神经节中检测到，然后在小脑齿状核、丘脑、皮层下白质和大脑皮层中检测到。神经系统体征与钙负荷增加相关。

曼雅姆等人（2001）报告38例患者：常染色体显性遗传5家系30例，散发病例8例。作者还审查了 20 篇出版物，其中包括 61 名患者。纳入标准包括钙化的放射学证据、正常的儿童生长发育和无甲状旁腺疾病。在评估时，共有 67 名患者有症状，32 名患者无症状。最常见的疾病表现是运动障碍（55%），其中帕金森综合征最常见（57%），其次是舞蹈病（19%）、震颤（8%）、肌张力障碍（8%）、手足徐动症（5%）和口面部运动障碍（3%）。其他常见特征包括认知缺陷（39% 的患者）、言语障碍（36%）、小脑体征（36%）、精神症状（31%）、锥体体征（22%）和感觉症状（16%）。与无症状患者相比，有症状患者的钙化量显着增加。在基底神经节、丘脑、齿状核和半卵圆中心可见钙化。

莱斯特等人（2006）提供了一个 50 岁男性 Fahr 病的病例报告。他表现为构音障碍，后来发展为宽基步态、无法书写、吞咽困难、情绪不稳定、核上性凝视麻痹、测距障碍和局灶性肌张力障碍。他也有锥体和小脑体征。脑成像显示多个脑区有弥漫性颅内钙化，作者指出这对于 Fahr 病来说是不寻常的。

魏斯曼等人（2007）报道了一名患有 Fahr 病的男子，他在症状出现 10 年后死亡。在 61 岁时，他出现了缓慢渐进的记忆困难，进而发展为精细运动功能障碍和与额颞叶痴呆一致的人格变化（见600274）。CT扫描显示弥漫性钙化。患者病情恶化，出现被动、构音障碍和上下运动神经元体征。尸检分析显示整个白质和皮质和皮质下灰质广泛的毛细血管和实质微钙化。

具有已确定 SLC20A2 突变的家族

Geschwind 等人（1999）报道了一个具有显性遗传 IBGC 的多代家庭。一名有症状性基底节钙化病史的 39 岁女性将她的 2 个女儿送诊，接受了运动障碍的神经系统评估。一个表现出肌张力障碍和舞蹈病，而另一个表现出粗大的震颤和运动延迟。母亲最初在 18 岁时出现书写震颤，到 20 多岁时发展为局灶性肌张力障碍和轻度全身性舞蹈病。每次遗传时，发病年龄似乎平均减少 20 多，这表明存在遗传预期。

曼雅姆等人（2001）报道了来自一个大家族的 3 例常染色体显性双侧条纹状齿状钙质沉着症患者。先证者在 42 岁时跌倒后进行 CT 扫描，发现其基底神经节有双侧钙沉积。三年后，他出现了对左旋多巴治疗有反应的进行性和严重的帕金森综合征。然而，运动障碍是进行性的，他出现了神经精神问题，并死于心脏病。神经病理学检查显示多个脑区有明显的钙沉积，包括基底节、丘脑、小脑、脑桥和白质。黑质切片显示神经元丢失、神经胶质增生、路易体和神经元内的游离神经黑色素。可供研究的 27 名家庭成员中有 18 名在成像上显示出脑钙化，尽管大多数是无症状的。只有 2 名其他家庭成员有与轻度或中度帕金森综合征相关的钙化。1 名亲属的神经病理学研究显示没有路易体。曼雅姆等人（2001）得出结论，该家庭患有常染色体显性遗传性脑钙质沉着症，但先证者的帕金森病可能是巧合。

布罗达蒂等人（2002）研究了一个多代家庭，通过 2 个七十多岁的姐妹确定，他们有基底神经节钙化、痴呆、双相情感障碍和帕金森病的放射学证据。在放射学颅内钙化的 10 名家庭成员中，除 2 名指示病例外，没有人患有痴呆、双相情感障碍或帕金森综合征。布罗达蒂等人（2002）提出该家族有一种 IBGC，其中钙化的遗传孤立于神经系统、认知和精神症状。

沃尔帕托等人（2008）报道了一个来自南蒂罗尔的大型多代意大利家庭与 IBGC。20 名 40 岁以上的人 CT 扫描呈阳性，显示颅内钙化，其中 14 名双侧基底节、齿状核和皮质下白质中度至重度钙化。六个仅在松果体和/或脉络丛中有钙化。钙化与年龄有关。4 人有反射亢进，其中 2 人也有步态和上肢共济失调、言语不清和智力障碍。身材矮小4例，颈短2例，额骨肥厚和上肢萎缩1例。在这个家族中，放射学外显率远高于临床外显率，临床外显率较低。

戴等人（2010）报道了一个大的 5 代非血缘中国家庭，其中 9 个人有特发性基底节钙化。先证者是一名 36 岁男子，饮酒后出现头痛和头部不适。脑成像显示尾状核、豆状核、苍白球、丘脑下部和枕叶对称钙沉积。已知的甲状旁腺激素、钙调节、磷代谢、铜蓝蛋白和其他感染性病因的疾病被排除在外。其他家庭成员的脑成像显示另外 8 名患有基底节钙化的患者。然而，只有4人有头痛的临床症状，1人还伴有抑郁症；5人无症状。除 1 名无症状的 9 岁男孩仅在苍白球有钙化外，其余均为成年人。

王等人（2012）报道了一个常染色体显性 IBGC 的 4 代中国家庭。5 名患者无临床症状，1 名患者在 73 岁时患有帕金森综合征和脑梗塞。然而，指示病例是一名12岁的女孩，1岁开始癫痫，大约4岁后出现发育迟缓和智力低下。血清钙、磷酸盐和甲状旁腺激素正常。脑部 MRI 显示基底神经节、丘脑下部、小脑、额叶、颞叶和枕叶皮质以及皮质下有明显的对称钙沉积。她的妹妹也有类似的严重表型，包括智力低下、癫痫、构音障碍和共济失调，并伴有明显的整个大脑钙沉积。

▼ 遗传
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Dai等报道的家族中IBGC的遗传模式（2010）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘
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在具有显性遗传 IBGC 的多代家庭中，Geschwind 等人（1999）使用多态性微卫星标记进行了全基因组扫描。在标记 D14S1014 处获得的最大 2 点 lod 得分为 3.37，在 D14S75 和 D14S306 之间获得的最大多点 lod 得分为 4.95。该基因座被指定为“IBGC1”。然而，许等人（2013）重新研究了Geschwind 等人报告的家庭（1999）并发现受影响的个体在染色体 8p11 上的 SLC20A2 基因（508delC; 158378.0006 ） 中携带杂合突变。最初报告为临床受累并被Geschwind 等人纳入原始连锁研究的两个人（1999） 被发现不携带突变，这可能导致了之前错误的连锁结果。

Dai 等人通过对一个具有 IBGC 的中国大家族进行全基因组连锁分析（2010）在染色体 8p21.1-q11.23（D8S505 的最大 2 点 lod 得分为 4.10 ）上确定了一个基因座，他们称之为 IBGC3。单倍型分析描绘了标记 D8S1809 和 D8S1833 之间的 25 Mb 区域。对应到染色体 8p 的 IBGC 现在指定为 IBGC1，不再使用符号 IBGC3。

遗传异质性

在一个有 4 名成员患有帕金森症、精神运动减慢、癫痫发作、行为改变和基底节钙化的西班牙家庭中，Oliveira 等人（2004）发现证据表明与 IBGC1 基因座有联系。在其他 5 个常染色体显性 IBGC 家族中排除了与 IBGC1 的连锁，包括Boller 等人报道的一个家族（1977）。

▼ 分子遗传学
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Wang 等人在患有特发性基底节钙化的 7 个家庭的受影响成员中（2012）在 SLC20A2 基因中鉴定了 7 个不同的杂合突变（参见，例如，158378.0001 - 158378.0005），它们与该疾病分离。三个家庭是中国血统，包括戴等人报告的家庭（2010） 中，3 名来自西班牙，1 名来自巴西。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，所有错义突变都导致无机磷酸盐的转移受到实质性损害。然而，野生型 SLC20A2 表达 2 种突变错义蛋白并未导致转运活性降低，表明单倍体不足是一种致病机制。王等人（2012）假设大脑中 SLC20A2 的功能丧失可能导致无机磷酸盐在细胞外基质中的区域积累，从而导致磷酸钙沉积。没有观察到基因型/表型相关性。发现一个中国家庭中两个严重患病的姐妹携带从其患病父亲那里继承的杂合 S601W 突变（ 158378.0002 ），以及从其未患病母亲那里继承的 SLC20A2 基因中的 ser121 到 cys（S121C） 替换。S121C 取代未显示 SLC20A2 转运活性的显着损害，因此其对严重表型的贡献缺乏明确的支持证据。

在 29 个 IBGC 家庭中的 13 个（41%）中，Hsu 等人（2013）在 SLC20A2 基因中鉴定了 13 个不同的杂合突变（参见，例如，158378.0003和158378.0006 - 158378.0008）。之前曾报道过几个家族（Geschwind 等人，1999 年；Manyam 等人，2001 年；Brodaty 等人，2002 年）。预测为有害的变体在 5 个家庭中与该疾病共分离。没有 SLC20A2 变异的携带者不受影响，表明临床或 CT 评估的敏感性为 100%。相比之下，根据临床检查或 CT 扫描获得受影响疾病状态的 3 个大家庭中的几个人没有携带突变。许等人（2013）指出，高达 1% 的普通人群可能会发现 CT 钙化，并且广泛的神经精神表现可被视为该疾病的一部分。这些发现将 SLC20A2 确定为家族性 IBGC 的关键基因。

在意大利家庭与IBGC最初由Volpato 等人报道（2008） , Grutz 等人（2016）确定了 SLC20A2 基因（ 158378.0009 ） 中大缺失的杂合性。沃尔帕托等人（2008）已经排除了这个家族中的疾病与 14 号染色体的联系，Volpato 等人（2009）错误地将其对应到 2q37；该基因座以前被指定为 IBGC2。

▼ 群体遗传学
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山田等人（2014）在 10 个日本 IBGC 家族中的 5 个（50%） 和 46 名散发性 IBGC 的日本患者中的 2 个（4.3%） 中鉴定了 SLC20A2 基因中的 6 个不同杂合突变。症状和神经系统表现差异很大，包括步态不稳、构音障碍、认知障碍、痴呆、行为异常和精神病；几个携带突变的家庭成员没有症状。有4个错义突变、1个无义突变和1个移码突变；2 个家族共享一个错义突变。没有进行突变的功能研究。

▼ 命名法
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基底神经节的特发性钙质沉着症通常被称为“Fahr 病”或“Fahr 综合征”，这是用词不当（Moskowitz 等，1971；Klein 和 Vieregge，1998；Manyam，2005）。Fahr（1930）报道了一个散发性病例，一名患有长期痴呆病史的 81 岁男性可能死于继发于甲状旁腺功能减退症的强直性癫痫发作（ Klein and Vieregge, 1998 ）。虽然有些人引用Fahr（1930）的尸检结果显示基底神经节、齿状核和大脑皮层有钙化（ Moskowitz et al., 1971 ; Manyam, 2005 ）, Klein and Vieregge（1998）称患者的基底神经节几乎没有钙化，钙化主要见于白质脑血管。尽管如此，Fahr 的名字已经与基底神经节和大脑其他部位的所有形式的双侧钙化有关，包括由钙稳态失调引起的钙化。莫斯科维茨等人（1971）、Klein 和 Vieregge（1998）以及Manyam（2005）评论说，“Fahr 病”一词过于宽泛和模糊，不应使用；更好的术语包括“家族性特发性基底节钙化”、“双侧纹状体齿状钙化”和“特发性非动脉硬化性脑内钙化”。Delacour（1850）应该归功于对基底神经节钙质沉着症的第一个病理学描述。

▼ 历史
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Delacour（1850）首次描述了一名 56 岁男性的基底神经节血管钙化，伴有下肢僵硬、无力和震颤（Klein 和 Vieregge，1998 年；Manyam，2005 年）。Bamberger（1855）描述了小脑血管钙化的组织病理学发现。Fritzsche（1935）也被认为是最早的报告之一。

对“Fahr 病”或脑内钙化的早期描述难以准确分类，作者对历史病例的精确诊断争论不休（参见，例如，Moskowitz 等，1971；Harati 等，1984；Ellie 等， 1989 年；曼亚姆，2005 年）。

Lowenthal（1948）回顾了文献中 32 例非动脉硬化性血管性脑内钙化，其中 3 例为家族性，并讨论了与甲状旁腺功能减退症的可能关系。这种疾病被称为“Fahr”综合征。Beyme（1945）报道了一种以基底神经节沉积为特征的家族性疾病。

尼科尔斯等人（1961）报道了一个家族 3 代，其成员患有基底神经节钙化和低钙血症的综合征。身材矮小和智力低下也是特征。作者报告说，其中 2 名患者对 PTH 给药有反应。Nigra（1970）重新研究了Nichols 等人的家庭（1961）并没有发现甲状旁腺激素无反应的证据。然而，莫斯科维茨等人（1971）质疑Nichols 等人报告的患者的 PTH 反应性（1961）并得出结论，他们确实拥有 PHP。