梅克尔综合征

有证据表明 1 型梅克尔综合征是由编码鞭毛器基底体蛋白质组（ MKS1 ; 609883 ） 染色体 17q22组分的基因中的纯合子或复合杂合子突变引起的。

▼ 说明
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梅克尔综合征，也称为梅克尔-格鲁伯综合征，是一种严重的多效性常染色体隐性发育障碍，由胚胎早期初级纤毛功能障碍引起。关于最低诊断标准存在广泛的临床变异性和争议。早期报告，包括Opitz 和 Howe（1969）以及Wright 等人的报告（1994）指出，经典的 Meckel 综合征三联征包括（1） 囊性肾病；（2） 中枢神经系统畸形，最常见的是枕部脑膨出；（3） 多指，最常见的是轴后。然而，基于对 67 名患者的研究，Salonen（1984）得出的最低诊断标准是（1）囊性肾病；（2） 中枢神经系统畸形，以及（3） 肝脏异常，包括门静脉纤维化或导管增生。在对梅克尔综合征的评论中，Logan 等人（2011）指出，Meckel（1822）首次描述的经典三联征包括枕部脑膨出、囊性肾和肝脏纤维化改变。

梅克尔综合征的遗传异质性

另见 MKS2（ 603194 ），由染色体 11q12 上的 TMEM216 基因（ 613277 ）突变引起；MKS3（ 607361 ），由染色体 8q 上的 TMEM67 基因（ 609884 ）突变引起；MKS4（ 611134 ），由染色体 12q 上的 CEP290 基因（ 610142 ）突变引起；MKS5（ 611561 ），由染色体 16q12 上RPGRIP1L 基因（ 610937 ）的突变引起；MKS6（ 612284 ），由染色体 4p15 上CC2D2A 基因（ 612013 ）的突变引起；MKS7（ 267010 ），由染色体 3q22 上的 NPHP3（ 608002 ） 基因突变引起；MKS8（ 613885），由在TCTN2基因（突变613846）上12q24染色体; MKS9（ 614209 ），由染色体 17p11 上的 B9D1 基因（ 614144 ）突变引起；MKS10（ 614175 ），由染色体 19q13 上的 B9D2 基因（ 611951 ）突变引起；MKS11（615397），由在TMEM231基因（突变614949上16q23染色体）; MKS12（616258），由在KIF14基因（突变611279）上1q32染色体; 和 MKS13（ 617562 ），由染色体 17p13 上的 TMEM107 基因（ 616183 ）突变引起。

▼ 临床特点
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在 Meckel 综合征中已经观察到各种各样的畸形。一个常见且特别令人难忘的组合是前额倾斜、后脑膨出、多指畸形和多囊肾。Fraser 和 Lytwyn（1981）得出结论，肾脏囊性发育不良是一个必然特征。Majewski 等人（1983）得出的结论是，有时 Meckel 综合征中的多指畸形是轴前的，四肢长骨的弯曲发生在大约六分之一的病例中。

Pettersen（1984）描述了患有 Meckel 综合征的新生儿的大体解剖变化，并指出与 13 三体的不同。Salonen（1984）回顾了芬兰 67 例病例的临床病理学发现，芬兰的这种疾病也异常频繁。她提出，肾脏囊性发育不良伴肝脏纤维化改变和枕部脑膨出或其他一些中枢神经系统畸形是最低诊断标准。在对 9 例病理结果的回顾中，Blankenberg 等人（1987）得出结论，肝脏病变是一个一致的特征：在胆管阶段肝内胆管系统发育停滞，伴有不同程度的反应性胆管增生、胆管扩张、门脉纤维化和门脉纤维血管闭塞。死亡发生在围产期。

赫里奥特等人（1991）描述了 2 名同胞和另一个不相关的 Meckel 综合征婴儿，其中中枢神经系统异常是 Dandy-Walker 畸形（ 220200 ）。梅克尔综合征 7 型（MKS7） 具有 Dandy-Walker 畸形作为更一致的特征。

沃波尔等人（1991）描述了一个家族，其中 3 个无法生存的兄弟患有 Dandy-Walker 畸形，与增大的囊性发育不良肾脏和肝纤维化相关。在没有多指畸形和脑膨出的情况下，所有 3 名同胞都存在这些异常表明这是一种独特的综合征，但它与 Meckel 综合征的区别绝不是确定的。Di Rocco（1993）建议本病例的诊断可能是碳水化合物缺乏糖蛋白综合征（CDG; 212065 ）；她建议任何小脑发育不良和肾脏或肝脏异常的患者都应考虑 CDG 综合征。萨默斯和唐南菲尔德（1995）描述了 3 名具有不同表现的 Meckel 综合征的同胞。提案有孤立的囊性肾病。在其他两个同胞中，产前诊断为肾脏疾病、多指畸形和 Dandy-Walker 畸形。

Al-Gazali 等人（1996）描述了一名患有枕部脑膨出、囊性肾和轴后多指畸形的婴儿，他也表现出 Dandy-Walker 畸形。Al-Gazali 等人（1996）建议将 Dandy-Walker 畸形添加到 Meckel 综合征的脑缺陷列表中。卡斯蒂利亚等（1998）在 5,927 例连续出生的多指畸形病例中，对多指畸形与其他先天性异常的关联进行了流行病学分析。13 三体综合征、梅克尔综合征和唐氏综合征（ 190685 ） 解释了 338 例多指综合征病例中的 255 例。唐氏综合症与第一指重复密切相关，与轴后多指畸形呈负相关。

临床变异性

Seller（1981）在已发表的病例中整理了有关 Meckel 综合征表型变异性的信息：57% 具有全部 3 个主要特征，她将其定义为脑膨出、多囊肾和多指；16%的患者在她的4个病例中发现了2个特征，即脑膨出和多囊肾；在17个有1个以上患病同胞的家庭中，有9个在受影响的人中表现相同，而在其他2个有4个患病同胞的家庭中，不同的同胞之间的表达不同。

辛普森等人（1991）报告了一项研究，其中在 1985-1987 年加利福尼亚州和伊利诺伊州所有确诊的神经管缺陷（NTD） 病例，包括活产婴儿以及在怀孕期间确定的病例，都被确定为完全确定尽可能。母亲在 5 个月内接受了采访。在产后 NTD 病例中，14.9%（45/303） 有额外的异常。脑膨出中非 NTD 相关异常的频率为 22.9%（8/35）。Meckel-Gruber 综合征是最常见的特定综合征。相关畸形的高频率向辛普森等人提出（1991）在假设给定的病例在病因学上是多基因多因素之前必须谨慎行事，特别是在脑膨出的病例中。

赖特等人（1994）描述了 2 名同胞，其中第一个出现了经典的 Meckel 综合征三联征，他们将其定义为脑膨出、轴后多指畸形和肾脏特征性囊性改变。第二位同胞没有表现出这些异常，但确实表现出尿道闭锁和轴前多指畸形，这是先前在一些 Meckel 综合征患者中描述的 2 个特征。例如，Salonen（1984）审查的病例中有 4 例有尿道闭锁。第二位同胞的特征与Halal（1986）报告为多指远端阻塞性尿路病变的实体的特征重叠; 2例无血缘关系的死产婴儿因尿道梗阻继发肾积水、输尿管积水和膀胱扩张，并伴有轴后多指畸形。这 2 位同胞说明了 Meckel 综合征的广泛表型谱和定义最低诊断标准的困难。

纳尔逊等人（1994）描述了 3 个患有 Meckel 综合征的兄弟，他们的父亲和他的女表亲有双脚的轴后多指畸形。他们认为这代表了杂合载体状态的温和表现。他们参考了Fitch 和 Pinsky（1973）的报告，他们观察了一个患有轴后多指畸形以及其他可能的杂合子表现的家庭。古拉蒂等人（1997）报道了一个家庭，其中 4 个人有与 Meckel 综合征相关的轻微畸形。先证者的一个同胞有唇裂和腭裂，父亲的第一个堂兄有轴前多指畸形，她的女儿有唇裂。母亲的第二个堂兄左脚的所有 5 个脚趾都有并指畸形。

MKS 的临床描述长期以来一直令人困惑，许多作者，例如Mecke 和 Passarge（1971）、Hunter 等（1991）和Genuardi 等人（1993 年），曾提请注意可能包含在脑内脏（CAVE） 多重综合征总标题下的模棱两可和重叠综合征的数量，该名称由Verloes 等人引入（1992）。

▼ 诊断
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产前诊断

在有风险的怀孕中，Pachi 等人（1989）通过在妊娠 10 周时发现异常的无回声囊性颅内图像进行产前诊断，在妊娠 13 周时发现枕区颅骨缺损，部分大脑和脑膜通过该缺损伸入羊膜腔以及肾脏异常增大。

Karmous-Benally 等人（2005）推测，由于存在囊性肾和多指和/或肝纤维化但没有脑膨出，产前诊断为 Meckel 或“Meckel 样”综合征（见208540）的胎儿可能是 Bardet-Biedl 综合征的实例（论坛；209900）。他们对 13 个这样的病例系列中的 8 个 BBS 基因进行了测序。在 6 个中，他们在 BBS 基因中发现了一个隐性突变：3 个在 BBS2（ 606151 ） 中，2 个在 BBS4（ 600374 ） 中，1 个在 BBS6（ 604896 ） 中。除了这些纯合突变外，他们还在另外 3 个病例中发现了杂合 BBS6 突变。在他们的系列中，在 BBS1、BBS3（ARL6; 608845）、BBS5、BBS7 或 BBS8。结果表明，BBS 的产前表现可能与 Meckel 综合征相似。

▼ 遗传
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受影响的同胞的许多例子，推测为单卵双胞胎的一致性（Stockard，1921），男性和女性的发生率大致相同，以及在某些情况下父母的血缘关系（Tucker 等人，1966 年；Walbaum 等人，1967 年）使常染色体隐性遗传十分肯定。西莫普洛斯等人（1967）描述了 3 位患有多囊肾、脑内积水和轴后多指畸形的男性同胞。父母没有血缘关系。夏等人（1971）描述了 2 个同胞中的 7 个病例：一个中有 2 对同卵双胞胎，另一个中有 3 对同胞。尽管许多特征表明 13 三体，但显然从未在染色体畸变中观察到枕部脑膨出。Mecke 和 Passarge（1971）报告了 2 位受影响的姐妹。Seller（1981）描述了一个有 4 个受影响同胞的家庭。每个人只表现出 3 个基本标志中的 2 个；所有人都患有脑膨出和多囊肾，但没有人患有多指症。

Salonen 和 Norio（1984）发现了对常染色体隐性遗传的良好支持；受影响同胞的比例，根据截断完全确定进行校正，为 0.261。在芬兰的病例中没有发现父母血缘关系，这一发现并不奇怪，因为该基因在芬兰的频率很高，在该国近亲结婚的频率普遍较低，而且血统的追溯也不够远，无法找到远距离血缘关系。 .

法拉格等人（1990）描述了贝都因家族的 5 名同胞的 Meckel 综合征，他们每个人都有枕部脑膨出和多囊肾，但没有多指。

▼ 测绘
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帕沃拉等人（1995）使用微卫星 DNA 标记将 MES 基因座定位到 13-cM 区域中的 17q21-q24。帕沃拉等人（1995）发现 MES 和生长激素基因之间没有强制重组（ 139250 ）。HOXB 基因簇（例如，142968）位于 17q21-q22 附近，小鼠中一些 Hoxb 基因的异常导致多种畸形，与 MES 表型有一些相似之处。然而，Paavola 等人（1995）在 HOXB6（ 142961 ） 基因座和 MES之间发现了强制性重组体。

帕沃拉等人（1999）进一步研究了 Meckel 综合征和 mulibrey nanism 基因的位置（ 253250），已对应到同一区域 17q21-q24。他们在两种疾病的关键区域构建了一个细菌克隆重叠群。从这些克隆中分离出几个新的 CA 重复标记，允许使用单倍型和连锁不平衡分析精确定位 MKS 和 MUL 基因座。MKS 基因座的定位变窄，发现整个 MKS 区域都落在 MUL 区域内。然而，在共同的关键区域，保守的单倍型在 MKS 和 MUL 患者中是不同的。通过将源自人类基因图的 EST 和基因分配给细菌克隆重叠群来构建转录图。总共有 4 个基因和 20 个 EST 被精确定位。

▼ 异质性
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帕沃拉等人（1997）在对 1 个意大利家庭、1 个奥地利家庭（土耳其血统）和 3 个英国家庭（白种人、巴基斯坦和孟加拉国）的研究中证明了梅克尔综合征的临床和遗传异质性。他们排除了奥地利家族和 3 个英国家族中疾病和标记单倍型的共分离，其中 2 个代表经典的 Meckel 综合征，1 个代表患者存活时间较长的非典型 Meckel 综合征表型。在意大利家庭中，有 1 个受影响的孩子，受影响和未受影响的孩子不共享相同的母体染色体，因此该家庭可能代表与芬兰 MKS 家庭相同的等位基因疾病。结果表明 Meckel 综合征的基因座异质性，这是先前由于高度可变的临床表型而怀疑的特征。

沙欣等人（2011）确定了 3 个患有 Meckel-Gruber 综合征的近亲阿拉伯家庭。在这些家族中的 2 个中，未发现突变。虽然其中 1 个家族的表型定位到 MKS3 基因座（ 607361 ），但在 TMEM67 基因（ 609884 ） 中未发现突变。在另一个家族中，纯合子扫描自信地排除了当时已知的所有 MKS 基因座，表明由于复合杂合性不太可能存在于近亲结合的环境中，因此研究人群中可能存在 2 个新的 MKS 基因座。其余的家族携带 TCTN2 基因突变（见613846.0001和MKS8，613885）。

▼ 群体遗传学
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在芬兰，Salonen 和 Norio（1984）发现梅克尔综合征的出生率为 1:9,000，疾病基因频率为 0.01，与属于“芬兰疾病遗产”，即芬兰丰富或仅在芬兰遇到的遗传疾病。然而，在 MES 中，其他人群报告的发生率相当甚至更高。卢里等人（1984）指出苏联鞑靼人中这种综合征的频率相对较高。

奥伯等人（2007）在临床诊断为 MKS 的 20 个无关胎儿中的 8 个中鉴定了 MKS1基因（ 609883.0001 ）内含子 15 的 29 bp 缺失。由 1 个杂合突变和 5 个纯合突变组成的 6 个病例具有该疾病的 Campomelic 变异。该突变在德国人群中的携带频率确定为 260 分之一，MKS 的发病率估计为 135,000 分之一。

▼ 分子遗传学
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基塔拉等人（2006）鉴定了一个基因，他们将其命名为MKS1（ 609883 ），该基因在与 17q 相关的 Meckel 综合征家族中发生突变。Mks1 基因在小鼠胚胎中的表达，通过原位杂交确定，与 Meckel 综合征的组织表型非常吻合。比较基因组学和蛋白质组学数据表明 MKS1 参与纤毛功能。

康苏加等人（2007）在临床诊断为 Meckel 综合征的 17 个家庭中的 5 个家庭中发现了 MKS1 基因的突变。所有 5 个家族都具有主要的芬兰缺失突变（ 609883.0001 ）：2 个是纯合子，3 个是与另一个致病性MKS1突变（ 609883.0004和609883.0005 ） 的复合杂合子。所有有可用数据的病例都有多指。17 个家族中有 5 个在 TMEM67 基因（ 609884 ） 中具有与 MKS3 一致的突变，7 个家族在 MKS1 或 TMEM67 中未检测到突变，表明进一步的遗传异质性。

▼ 动物模型
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Weatherbee 等（2009）表明，小鼠 Mks1 的功能丧失导致了梅克尔综合征的准确模型，神经管、胆管、肢体模式、骨骼发育和肾脏结构异常。与细胞培养研究相反，体内 Mks1 的丢失不会干扰上皮基体的顶端定位，而是导致大多数（但不是全部）组织中纤毛形成缺陷。神经管和肢体中的模式分析表明，某些 MKS 缺陷背后的 Hedgehog（Hh） 通路信号发生改变，尽管这两种组织都显示出对 Shh 的反应域的扩展（ 600725） 信号，不像在其他具有纤毛丢失的突变体中看到的表型。颅骨、肺、肋骨和长骨中的其他缺陷被认为可能是 Hh 信号中断的结果。Weatherbee 等（2009）得出的结论是，Hh 信号传导的中断可以解释许多（但不是全部）由 Mks1 缺失引起的缺陷。

▼ 命名法
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这种情况被Gruber（1934）称为内脏囊肿脑炎；它被称为格鲁伯综合征。由于 Johann Friedrich Meckel（1822）的明确描述，Opitz 和 Howe（1969）建议将其称为 Meckel 综合征。

▼ 历史
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1984 年，《美国医学遗传学杂志》发表了一篇主要针对梅克尔综合征的论文的大期，源自编辑约翰·M·奥皮茨（John M. Opitz） 在约翰·弗里德里希·梅克尔（Johann Friedrich Meckel） 诞辰二百周年之际举办的梅克尔研讨会年轻的（1781-1833）（有关梅克尔的传记信息，请参阅社论（1970）和Seidler（1984）。）

奥皮茨等人（2006）进一步回顾了 Meckel 在发育病理学中的作用。