丙酮酸羧化酶缺乏症

丙酮酸羧化酶缺乏症是由染色体 11q13 上丙酮酸羧化酶基因（PC; 608786 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 临床特点
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PC 缺陷可分为 3 个表型亚组。来自北美（“A 组”）的患者有乳酸血症和精神运动迟缓，而来自法国和英国的患者（“B 组”）则具有更复杂的生化表型，血清乳酸、氨、瓜氨酸和赖氨酸升高，如以及细胞内氧化还原紊乱，其中细胞溶质区室减少更多，线粒体区室被更多氧化。与A组相比，B组患者的存活率降低，并且通常不能存活超过3个月大（ Robinson et al., 1987 ）。C组相对温和。

北美表型（'A组'）

多田等人（1969）报道了一个家庭，其中 2 个姐妹可能患有相同的身体和精神发育迟滞。先证者血清丙氨酸和丙酮酸升高，SGPT和肝脏丙酮酸脱羧酶活性正常，但丙酮酸羧化酶活性降低。高丙氨酸血症可能继发于丙酮酸水平升高。

德尔文等人（1972）指出肝脏中存在两种形式的丙酮酸羧化酶，一种具有高 Km，另一种具有低 Km 丙酮酸。他们报告了一名糖异生异常和丙酮酸、乳酸和丙氨酸血浆水平升高的患者，其中低 Km 酶缺乏。

阿特金等人（1979）报告了一名患有乳酸性酸中毒、严重智力和发育迟缓以及近端肾性酸中毒的儿童。实验室研究显示丙酮酸羧化酶活性严重缺乏肝、肾皮质和脑。死后神经病理学检查未显示 Leigh 综合征（ 256000 ） 的迹象，但观察到发育和退行性病变。大泉等人（1983）报道了一名伴有肾小管酸中毒和胱氨酸尿症的 PC 缺乏症患者。

霍沃思等人（1981）报道了 2 名与 PC 缺乏症无关的加拿大印度婴儿。两者都在婴儿期出现代谢性酸中毒。实验室检查结果包括血浆乳酸、丙酮酸、谷氨酸、脯氨酸和丙氨酸增加，皮肤成纤维细胞和肝脏中的 PC 活性降低。两人都活到至少 2 ，患有严重的智力障碍。

吉尔伯特等人（1983）报道了一个患有丙酮酸羧化酶缺乏症的婴儿。病理研究显示大脑中有广泛的坏死区域，作者认为这与 Leigh 病一致（见265000）。

卡伯恩等人（1998）研究了来自几个加拿大印第安人群的 11 名男性和 6 名女性。7 例在出生时就诊，10 例在 1 至 8.5 个月内出现。 症状包括代谢性酸中毒 10 例，癫痫发作 5 例，呼吸窘迫 4 例，肺炎 3 例，肌张力减退 3 例。临床病程以频繁乳酸酸中毒为特征，严重发育迟缓，17 例肌肉张力减退，8 例癫痫发作，4 例低血糖，4 例其他中枢神经系统受累（阵挛或手足徐动症）。 11 名患者在 3 个月至 4.75 岁之间死亡；6 人幸存下来，年龄从 3 个月到 19 岁不等。

'法国形式'（'B组'）

第二种形式的 PC 缺乏症，特别是在法国报道，早期表现为乳酸酸中毒，但也显示血氨、瓜氨酸、脯氨酸和赖氨酸水平升高。此外，存在细胞内氧化还原紊乱，乳酸/丙酮酸和乙酰乙酸/β-羟基丁酸比率增加。

索杜布雷等人（1976）报道了 2 例新生儿先天性乳酸性酸中毒伴肝 PC 缺乏的家族性病例。出生后立即发病，以主要神经系统症状、高氨血症和高酮血症为特征。高乳酸血症与乳酸/丙酮酸比率增加和乙酰乙酸/β-羟基丁酸比率增加有关。作者认为，不寻常的代谢模式是由于 PC 缺乏导致草酰乙酸合成减少和草酰乙酸依赖性线粒体氧化还原穿梭受损所致。病程迅速致命。库德等人（1981）和Bartlett 等人（1984）也报道了 B 型 PC 缺乏症患者。

罗宾逊等人（1984）报道了来自加拿大 7 个家庭的 8 名丙酮酸羧化酶缺乏症患者。5 人是完整的美洲印第安人血统，2 人是无关的白种人，1 人是有血缘关系的埃及父母的后代。所有从出生后不久到 5 个月大的都患有慢性代谢性酸中毒，4 人至少有 1 次低血糖发作。6 名患者在 2 岁时（范围为 10 天至 2 岁）死亡，2 名活着的患者智力和身体发育迟缓。Robinson 等人使用（3）H-生物素标记和（35）S-链霉亲和素检测含生物素的蛋白质，并使用 PC 抗体进行免疫检测（1984）区分 2 组患者：“A”组合成具有正常分子量的 PC 亚基并被抗 PC 的抗体识别，但显示很少的酶活性（称为 CRM（+ve） 或 I 型），而“B”组具有没有可检测的 PC 亚基，也没有抗体识别的蛋白质（称为 CRM（-ve） 或 II 型）。具有 CRM（-ve） 结果的 2 名患者，埃及患者和 1 名白种人患者，具有额外的生化特征，包括高氨血症、瓜氨酸血症、赖氨酸血症和氧化还原状态改变（1 名患者），与法国。这 2 名患者也早逝（10 天和 7 周），并因脂肪储存过多而出现肝肿大。罗宾逊等人（1984） 得出的结论是，PC 缺乏的 2 种微妙类型是由 PC 基因中的 2 种不同突变引起的，一种是合成无活性蛋白质，另一种是导致蛋白质表达缺乏。

在对 16 名法国或美国 PC 缺乏症患者的培养皮肤成纤维细胞进行的后续研究中，Robinson 等人（1987）证实，北美病例与具有正确分子量的成熟含生物素蛋白的存在有关。三个法国家庭没有免疫反应性 PC 蛋白和 PC mRNA；然而，另外 3 个法国家庭有蛋白质生产以及 PC mRNA 的证据。罗宾逊等人（1987）得出结论，在法国的案例中，当 PC 酶产生时，它没有活性。

皮内达等人（1995）报道了一名婴儿患有他们称之为“法国”型丙酮酸羧化酶缺乏症，但严重程度稍低。最初的新生儿症状是呼吸窘迫、严重的代谢性酸中毒和低血糖倾向。在 6 个月大时，他出现急性神经系统症状、乳酸性酸中毒和高氨血症，并死于肺炎、心力衰竭和肾功能不全。通过酶学研究证实了丙酮酸羧化酶缺乏症。尸检分析显示脑室周围囊肿和弥漫性髓鞘形成不足。

布伦等人（1999）报告了患有严重 PC 缺乏症的兄弟姐妹。两人在出生时都有巨头畸形和严重的缺血样脑损伤，并在生命的第一周死于顽固性乳酸血症。在女孩中，在妊娠 29.4 周时通过胎儿超声检查发现头围增加和脑室周围白质软化。培养的皮肤成纤维细胞中的 PC 活性低于对照的 2%。在脑室周围代谢需求最大时检测到病变。布伦等人（1999）推测由 PC 缺乏引起的能量剥夺会损害星形胶质细胞对兴奋性毒性损伤的缓冲能力，并损害正常的微血管形态发生和自动调节，这两种机制都会导致脑室周围白质的囊性变性。作者指出，新生儿出生时在脑超声检查中发现囊性脑室周围白质软化，表现为原发性乳酸血症高度提示 PC 缺乏症。

“良性”类型（“C组”）

范科斯特等人（1991）报道了一名 7 岁女孩具有北美型 PC 缺乏症的代谢和生化特征，其病程良性，但运动和智力能力得以保留。她有几次代谢性酸中毒，乳酸、丙酮酸、丙氨酸、β-羟基丁酸、乙酰乙酸、赖氨酸和脯氨酸值升高，通过补液和碳酸氢盐治疗得到了很好的控制。PC 活动是正常的 1.8%，她是 CRM（+ve）。作者评论了该患者独特的表型表达。

希夫等人（2006）报告了一名非典型 PC 缺乏症和长期生存的患者。他在 3 日龄时出现急性酮症酸中毒、呼吸急促和肌张力减退。实验室研究显示乳酸血症，血浆氨基酸和氨正常。治疗成功后，他出院时乳酸与丙酮酸的比例增加，并建议避免禁食。在生命的最初 2 年里，他有轻度的精神运动延迟和发育迟缓，间歇性急性失代偿。培养的皮肤成纤维细胞中的 PC 活性严重降低，从而导致正确的诊断。18 个月大时的脑部 MRI 显示额顶叶皮层下白质双侧高信号强度。报告时，他 9 ，表现出轻度和整体性精神运动迟缓，伴有构音障碍和书写困难。治疗包括生物素、左旋肉碱、希夫等人（2006）指出，对于这种通常非常严重的疾病，儿童期相对较长的存活时间并不常见。

▼ 诊断
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产前诊断

土山等人（1983）报道了一名 PC 缺乏症患者，PC 活性约为正常的 5%。在第二次怀孕时进行了产前诊断，羊膜穿刺术获得的培养的羊水细胞的PC活性在正常范围内。

在一个有 PC 缺乏风险的家庭中，Robinson 等人（1985）通过酶测定和（3） H-生物素标记培养的胎儿皮肤成纤维细胞中的蛋白质证实了胎儿的诊断。

▼ 临床管理
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德尔文等人（1971）发现 PC 缺乏症患者对硫胺素给药有反应。由于硫胺素焦磷酸是丙酮酸脱氢酶的辅酶，丙酮酸脱氢酶是另一种丙酮酸代谢途径的关键酶，作者认为硫胺素通过促进其氧化的替代机制来恢复丙酮酸代谢。

前坂等人（1976）描述了 2 个患有丙酮酸羧化酶缺乏症、严重的智力和运动发育迟缓以及 Leigh 综合征的姐妹。先证者有乳酸性酸中毒、低脑脊液葡萄糖、高丙氨酸血症和尿乳酸、丙酮酸和丙氨酸升高。用硫胺素和硫辛酸治疗后，这两个同胞的临床和生化都得到了改善。

在与肾小管酸中毒和胱氨酸尿症相关的 PC 缺乏症患者中，Oizumi 等人（1983）报道了用天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺的膳食补充剂成功治疗。

▼ 分子遗传学
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在 11 名 Ojibwa 和 2 名患有 A 型丙酮酸羧化酶缺乏症的 Cree 患者中，Carbone 等人（1998）在 PC 基因（ 608786.0001 ） 中发现了一个错义突变。Micmac起源的两兄弟在PC基因（608786.0002）中有一个颠换突变。在某些分组中，载波频率估计高达十分之一。

在 B 型 PC 缺乏症的 2 兄弟中，Carbone 等人（2002）鉴定了 PC 基因中 2 个突变的复合杂合性（ 608786.0005 ; 608786.0006 ）。

莫诺等人（2009）在 5 名不相关的 PC 缺陷患者中发现了 9 个新的 PC 基因突变（参见，例如，608786.0007 - 608786.0009）：3 个具有更严重的 B 型 PC，2 个具有 A 型。培养的成纤维细胞中的 PC 活性检测不到在所有患者中。三个突变是移码，预计会引入过早终止密码子，1 个是框内缺失，5 个是错义替换。尽管大多数 PC 突变被认为会干扰生物素代谢，但没有一个患者对生物素有反应。

▼ 基因型/表型相关性
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在 5 名 PC 患者中，Monnot 等人（2009）指出 B 型始终与至少 1 个截短突变相关，而 A 型总是由 2 个错义突变引起。

▼ 群体遗传学
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卡伯恩等人（1998）指出，加拿大印第安人在他们对 CRM（+ve） PC 缺乏症的研究中具有很强的代表性，在 Micmac、Cree 和 Ojibwa 有案例。这个共同的语言群体起源于大约公元前 300 年在安大略省南部的一个创始人群体。有人认为，PC 基因中可能存在一个或多个致病突变，这些突变是北美“说阿尔冈基语的民族”所独有的。