血小板减少症 5;急性髓细胞性体细胞白血病;ETS 变异转录因子 6

ETV6 基因编码 ETS 家族转录抑制因子，并且在骨髓或淋巴来源的人类白血病中经常重排或与其他基因融合（Wang 等，1997；Zhang 等，2015 的总结）。

▼ 克隆与表达
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戈卢布等人（1994）将 ETV6 基因鉴定为由慢性粒单核细胞白血病（见607785）癌细胞中的体细胞 t（5;12）（q33;p13） 易位产生的融合转录物的一部分。发现易位由染色体 12p13 上的一个新基因和 5q33 上的 PDGFRB（ 173410 ） 基因组成。戈卢布等人（1994）从 12 号染色体 cDNA 文库中分离出对应于编码序列的克隆。该基因的部分显示出与 ETS 转录因子家族的同源性，它被指定为易位、ETS、白血病的“TEL”。Northern印迹分析在所有检查的组织中检测到6.5 kb、4.5 kb和2.4 kb的3个转录物。

班斯等人（1996）开发了包含 ETV6 基因的完整编码序列和 5-prime 和 3-prime UTR 的重叠群。螺旋-环-螺旋（HLH） 基序由外显子 3 和 4 编码，而外显子 6 至 8 编码 ETS DNA 结合域。ETV6 基因在其 5-prime 和 3-prime 末端的两侧分别是标记 D12S1697 和 D12S98。

▼ 基因结构
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班斯等人（1996）确定 ETV6 基因包含 8 个外显子，长度为 240 kb。他们确定了位于内含子 2 内的替代外显子 1B。

▼ 测绘
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斯特格迈尔等人（1995）将 ETV6 基因定位到染色体 12p13。

▼ 基因功能
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斯特格迈尔等人（1995）提出证据表明 TEL 基因可能充当肿瘤抑制基因。他们指出，5% 的急性淋巴细胞白血病（ALL） 儿童有 12p13-p12 缺失。使用侧翼 TEL 基因的标记，Stegmaier 等人（1995）发现 81 名信息丰富的 ALL 儿童中有 15% 的 TEL 杂合性缺失，这在细胞遗传学分析中并不明显。详细检查表明，严重缺失的区域包括 2 个候选抑制基因：TEL 和 KIP（ 600778 ），该基因编码细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p27。

ETV6/PDGFRB融合基因

在来自一名患有慢性粒单核细胞白血病的 17 岁男性的骨髓细胞中，Golub 等人（1994）鉴定了一种体细胞 t（5;12）（q33;p13） 易位，由 ETV6 的 154 个 N 末端残基组成，这些残基与染色体 5q33 上 PDGFRB 的跨膜和酪氨酸激酶结构域相连。PDGFRB 的整个配体结合域和 ETV6 的假定 DNA 结合域都被排除在融合转录本之外。在另外 3 名慢性粒单核细胞白血病患者中也检测到了同样的重排。指示患者随后发展为与其他基因改变相关的急性髓性白血病（AML；601626），这表明 t（5;12）（q33;p13） 易位是多步进展为完全 AML 的早期步骤。

阿珀利等人（2002）报道了 3 名患有慢性骨髓增生性疾病（ 131440 ） 和 at（5;12） 易位的患者对酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼治疗的成功反应。患者的白血病细胞携带 ETV6/PDGFRB 融合基因。

皮尔斯等人（2008）表明，TEL/PDGFRB 在鼠骨髓 FDCP-Mix 细胞中的表达阻止细胞分化，增加细胞存活，增加磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸（PtdInsP3） 的水平，并增加 Thoc5 的表达和磷酸化。612733）。Thoc5 表达升高还导致细胞存活率和 PtdInsP3 水平增加，表明与 TEL/PDGFRB 表达相关的影响至少部分是由于 Thoc5 上调。

ETV6/AML1融合基因

戈卢布等人（1995）记录了 TEL 与21 号染色体上的 AML1 基因（ 151385 ）融合的2 名患有 t（12;21） 易位的急性淋巴细胞白血病儿科患者。这些发现表明 TEL 通过与受体酪氨酸激酶（如 PDGFRB）或转录因子（如 AML1）融合而参与白血病的发病机制。

使用 RT-PCR，Romana 等人（1995）在 46 个儿童 B 细胞淋巴细胞白血病细胞中的 8 个（16%） 中鉴定了 TEL/AML1 融合基因，其中只有 1 个通过经典细胞遗传学技术显示出 12p 异常。作者得出结论，t（12;21） 是儿童 B 系 ALL 中最常见的易位。

福特等人（1998）报道了一个特殊的单卵双胞胎案例，他们在 3.5 岁和 4 岁时被诊断出患有常见的急性淋巴细胞白血病。这对双胞胎的白血病 DNA 具有相同的独特（或克隆型）但非组成型的 TEL/AML1 融合序列。对这一发现最合理的解释被认为是子宫内 1 个胎儿 TEL/AML 融合的单细胞起源，可能是白血病起始突变，随后克隆后代在胎盘内转移到另一个双胞胎。双胞胎中的白血病细胞共享相同的重排 IGH 等位基因的发现进一步支持了克隆身份。这些数据对儿童白血病的病因和自然病程有影响。

ETV6/MN1融合基因

布伊斯等人（1995）表明22q11 上的 MN1 基因（ 156100 ） 与在不同骨髓恶性肿瘤中观察到的 t（12;22）（p13;q11） 易位中的 TEL 基因融合。

ETV6/JAK2融合基因

皮特斯等人（1997）确定了早期 pre-B 急性淋巴细胞白血病患者的 at（9;12）（p24;p13） 易位和非典型慢性淋巴细胞白血病患者的 at（9;15;12）（p24;q15;p13） 易位转化中的骨髓性白血病（CML；608232）。这两种变化都涉及 12p13 的 ETV6 基因和 9p24 的 JAK2 基因（ 147796 ）。在每种情况下都发现了不同的融合 mRNA，只有 1 个产生了由 ETV6 的寡聚化结构域和 JAK2 的蛋白酪氨酸激酶结构域组成的嵌合蛋白。

拉克罗尼克等人（1997）在一名患有 T 细胞 ALL 的 4 岁男孩的白血病细胞中观察到 at（9;12）（p24;p13） 易位。JAK2 基因的 3-prime 部分与 ETV6 基因的 5-prime 部分融合，产生含有 JAK2 催化结构域和 ETV6 寡聚化结构域的蛋白质。所得蛋白质具有组成型酪氨酸激酶活性，并赋予鼠细胞系细胞因子非依赖性增殖。

ETV6/NTRK3融合基因

克内泽维奇等人（1998）在分析的 3 个先天性纤维肉瘤中检测到由 ETV6 基因与 NTRK3 基因（ 191316 ）融合在 15q25 上的复发性 t（12;15）（p13;q25） 易位。先天性（或婴儿）纤维肉瘤（CFS） 是一种发生在 2 岁或以下患者中的成纤维细胞恶性肿瘤。CFS 在人类肉瘤中是独一无二的，因为它具有极好的预后和极低的转移率。CFS 在组织学上与成人型纤维肉瘤（ATFS） 相同；然而，ATFS 是一种预后不良的成人和年龄较大儿童的侵袭性恶性肿瘤。在 ATFS 或婴儿纤维瘤病中未发现相同的易位（ 228550），在与 CFS 相同的年龄组中发生的组织学相似但良性的成纤维细胞增殖。ETV6/NTRK3 融合转录本编码 ETV6 的 HLH 蛋白二聚化结构域，该结构域与 NTRK3 的蛋白酪氨酸激酶（PTK） 结构域融合。据推测，嵌合蛋白酪氨酸激酶通过 NTRK3 信号转导途径的失调促进了肿瘤发生。

ETV6/ACS2融合基因

矢崎等（1999）发现了一个反复发生的 t（5;12）（q31;p13） 易位，导致 ETV6/ACS2（ 604443） 融合基因存在于一名伴有嗜碱性粒细胞增多症的难治性贫血患者、一名伴有嗜酸性粒细胞增多的 AML 患者和一名患有急性嗜酸性粒细胞白血病（AEL） 的患者中。ETV6/ACS2 融合转录本显示 AEL 患者 ETV6 外显子 1 与 ACS2 外显子 1 的框外融合，AML 患者 ETV6 外显子 1 与 ACS2 外显子 11 的框外融合，以及难治性贫血患者的 ETV6 外显子 1 与 ACS2 的 3-prime 非翻译区的短框内融合。在其中 2 例中发现了相互的 ACS2/ETV6 转录本。FISH 在 12p13 上带有 ETV6 粘粒，在 5q31 上带有 BAC 和 PI，表明 AML 和 AEL 病例的 5q31 断点涉及 ACS2 基因的 5-prime 部分，难治性贫血病例的 5q31 断点涉及 3- ACS2 基因的主要部分。

ETV6/ABL2融合基因

卡扎尼加等人（1999）在（1;12）（q25;p13） 易位涉及 ETV6 基因和 ABL2（ 164690 ） 基因的急性髓细胞白血病 M4 与嗜酸性粒细胞增多症患者。新的转录物产生了一种嵌合蛋白，它由 ETV6 的螺旋-环-螺旋寡聚化结构域和 ABL2 的 SH2、SH3 和蛋白酪氨酸激酶结构域组成。通过 RT-PCR 在患者的 RNA 中也检测到互易转录本 ABL2/ETV6，尽管表达水平较低。

ETV6/BTL融合基因

库尔斯等人（1999）报道了 4 例急性髓性白血病，具有非常不成熟的成髓细胞和 at（4;12）（q11-q12;p13） 易位，其中 ETV6 与 BTL 基因相关（ 604332 ）。RT-PCR 实验表明 BTL/ETV6 转录物的表达，而不是互易 ETV6/BTL 转录物的表达，是这些白血病中的常见发现。与大多数其他 ETV6 融合相比，ETV6 的完整螺旋-环-螺旋和 ETS DNA 结合域都存在于预测的 BTL/ETV6 融合蛋白中，并且嵌合基因是从 BTL 启动子转录的。

ETV6/ARNT融合基因

Salomon-Nguyen 等人（2000）确定在急性髓细胞白血病（AML-M2） 病例中观察到的 at（1;12）（q21;p13） 易位导致融合蛋白包含 TEL 的氨基末端和基本上所有的 ARNT 基因（126110）。ARNT 在人类白血病发生中的参与以前没有被描述过。

ETV6/MDS2融合基因

奥德罗等人（2002）在 MDS 患者中发现 at（1;12）（p36.1;p13） 易位导致 ETV6 的外显子 1 和 2 与 MDS2 的外显子 6 和 7 融合（ 607305 ）。预测的蛋白质超出框架，包含 ETV6 的前 54 个氨基酸，后跟来自 MDS2 序列的 4 个新氨基酸。截短的 ETV6 蛋白缺乏关键的功能域。

ETV6/PER1融合基因

佩纳斯等人（2003）克隆了一种新的隐性易位 t（12;17）（p13;p12-p13），发生在一名从慢性粒单核细胞白血病演变而来的急性髓性白血病患者中。他们鉴定了 ETV6 基因外显子 1 和 PER1 反义链之间的融合转录物（ 602260 ）。ETV6/PER1 融合转录本不产生融合蛋白，也未检测到其他融合转录本。佩纳斯等人（2003）假设在没有融合蛋白的情况下，PER1 的失活或 PER1 附近基因的失调可能会导致具有这种易位的白血病的发病机制。

ETV6/RUNX1融合基因

安德森等人（2011）在亚克隆和单细胞水平以及在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL；见613065 ） 中负责癌症克隆维持和繁殖的细胞中检查了癌症的遗传结构，其中 ETV6/RUNX1（ 151385 ） 基因融合是早期或起始性遗传病变，随后出现适度数量的复发性或驱动拷贝数改变。通过对这些突变的荧光原位杂交探针进行多重荧光原位杂交，可以在单个细胞中检测到多达 8 种遗传异常，识别出亚克隆的遗传特征，以及组装亚克隆结构和假定祖先树的复合图。安德森等人（2011）观察到急性淋巴细胞白血病中的亚克隆具有多样化的遗传学和复杂的非线性或分支进化历史。拷贝数改变是在个体患者的亚克隆中孤立和反复获得的，没有优先顺序。克隆结构是动态的，在诊断前和复发时会发生变化。通过在非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷（NOD/SCID） IL2R-γ（ 308380 ）-null 小鼠中连续移植测定的白血病增殖细胞也是遗传杂色的，反映亚克隆模式，并且在体内竞争再生能力不同。

ETV6/RUNX1 融合基因在 25% 的儿童 ALL 病例中发现，是在子宫内获得的，但需要额外的体细胞突变才能导致明显的白血病。Papaemmanuil 等（2014）使用外显子组和低覆盖率全基因组测序来表征与白血病转化相关的继发性事件。抹布（见179615） 介导的缺失成为主要的突变过程，其特征在于断点附近的重组信号序列基序，在连接处掺入非模板序列，在 B 细胞发育中活跃转录的基因的启动子和增强子富集约 30 倍，以及出乎意料的高复发与非复发结构变异的比率。单细胞追踪表明，这种机制在整个白血病进化过程中都很活跃，并有局部聚集和重复缺失的证据。点突变和重排的数据整合确定 ATF7IP（ 613644 ） 和 MGA（ 616061 ） 是 ALL 中的肿瘤抑制基因。Papaemmanuil 等（2014） 得出的结论是，一个非常简单的突变过程会转化 ETV6/RUNX1 阳性淋巴母细胞，靶向通常调节 B 细胞分化的基因的启动子、增强子和第一外显子。

▼ 细胞遗传学
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涉及 12 号染色体短臂的细胞遗传学异常已被记录在多种造血系统恶性肿瘤中，包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合征。在 12q 缺失或易位的 20 名患者中，Kobayashi 等人（1994）表明大多数变化集中在 1.39-Mb 区域内，表明 12p13 上的单个基因在这些白血病中受到影响。

雷诺等人（1996）报道了 5 名患者在 3q26 和 12p13 之间具有相同的相互易位。这种非随机的细胞遗传学改变在 4 名迅速发展为急性髓系白血病的骨髓增生异常综合征患者中观察到，并在 1 名费城染色体阳性 CML 患者的急变期发现。这种异常与非常差的预后有关。用 3q26 和 12p13 探针对这 5 名患者的中期进行了荧光原位杂交。结果与先前在 3q26 重排中描述的断点的分散一致。12p13 的断点涉及 3 例骨髓增生异常综合征病例中的 ETV6 基因。

伯格等人（1997）描述了涉及 12 号染色体上 TEL/ETV6 基因的 3 个新易位：t（X;12）（q28;p13）、t（1;12）（q21;p13） 和 t（9;12）（p23 -24；p13）。

洞穴等（1997）证明 ETV6 是 t（12;21） 儿童急性淋巴细胞白血病中染色体 12p 缺失的靶点。

奥德罗等人（2001）指出 ETV6 易位涉及 35 个不同的染色体条带，其中 13 个已被克隆。添加更多数据，他们得出结论，ETV6 参与了 41 个易位。

▼ 分子遗传学
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血小板减少症 5

在 3 个不相关家族的受影响成员中，常染色体显性血小板减少症 5（THC5; 616216 ） 和对造血系统恶性肿瘤的易感性增加，Zhang 等人（2015）在 ETV6 基因中发现了 3 个不同的错义突变（ 600618.0003 - 600618.0005 ）。第一个家族的突变是通过全外显子组测序发现的。功能研究表明，这些突变消除了 DNA 结合，改变了 ETV6 的亚细胞定位，以显性负方式减少了转录抑制，并损害了造血功能。这些发现确定了 ETV6 在造血和恶性转化中的核心作用。

在 3 个与 THC5 无关的家庭的受影响成员中，Noetzli 等人（2015）在 ETV6 基因中鉴定了 2 个不同的杂合突变（P214L，600618.0005和 R418G，600618.0006）。第一个家族的突变是通过全外显子组测序发现的；通过对具有相似表型的 23 个家族中的 ETV6 基因进行直接测序，发现了随后 2 个家族中的突变。功能研究表明，所有突变都导致转录抑制减少、巨核细胞成熟受损以及突变体和野生型 ETV6 的异常细胞定位，这与显性负效应一致。

体细胞突变

Barjesteh van Waalwijk van Doorn-Khosrovani 等（2005）分析了 300 名新诊断为急性髓性白血病（AML; 601626 ） 的患者ETV6 基因编码区的突变，并确定了 5 个影响同源二聚化或 DNA 结合域的体细胞杂合突变（例如，600618.0001和6006218.00）。 . 这些 ETV6 突变蛋白无法抑制转录并显示出显性负效应。作者还检查了 77 名 AML 患者的 ETV6 蛋白表达，发现 24 名（31%） 缺乏野生型 57-kD 和 50-kD 蛋白；ETV6 mRNA 转录水平与 ETV6 蛋白丢失之间没有相关性，表明 ETV6 的转录后调节。

▼ 历史
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ETV6/ABL1融合基因

帕帕多普洛斯等人（1995）鉴定了一个 ALL 病例，之前未描述过 TEL 基因和 ABL 基因在染色体 9q 上的融合（ 189980 ）。融合蛋白显示出升高的酪氨酸激酶活性。然而，詹森等人（1995）使用 RT-PCR 筛选 186 名成人 ALL 和 30 名儿童 ALL 患者时未发现任何 TEL/ABL 融合产物。尼尔森等人（1998）也没有发现 ETV6/ABL 融合的实例。在一组 67 例慢性髓系疾病的研究中。

▼ 动物模型
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通过在小鼠中进行基因打靶，Wang 等人（1997）表明 Tel 功能是发育中小鼠生存能力所必需的。Tel -/- 小鼠患有卵黄囊血管生成缺陷；Tel对于胚胎本身内选定的神经和间充质种群的存活似乎也是必不可少的。王等人（1998）用 Tel -/- 胚胎干细胞生成小鼠嵌合体，以检查成体造血的可能要求。他们发现尽管 Tel 功能对于卵黄囊和胎肝中成体型造血谱系的内在增殖和/或分化不是必需的，但它对于骨髓中所有谱系的造血功能的建立至关重要。这些发现将 TEL 确立为骨髓内造血所需的第一个转录因子，而不是发育过程中造血活动的其他部位。

STAT5（参见 STAT5A，601511；STAT5B，604260）在广泛的人类血液系统恶性肿瘤中被激活。Schwaller 等人使用遗传方法（2000）讨论了 STAT5 的激活是否是由 TEL/JAK2 诱导的骨髓和淋巴组织增生性疾病所必需的（ 147796） 融合基因。尽管移植了用表达 TEL/JAK2 的逆转录病毒转导的骨髓的小鼠出现了快速致命的骨髓和淋巴组织增生综合征，但用来自表达 TEL/JAK2 的 Stat5a/b 缺陷小鼠的骨髓重建不会诱发疾病。使用编码 TEL/JAK2 和 Stat5a 的双顺反子逆转录病毒挽救了 Stat5a/b 缺陷背景中的疾病诱导。此外，骨髓增殖性疾病是通过用表达组成型活性突变体 Stat5a 或单个 Stat5a 靶标鼠制瘤素 M（OSM; 165095 ） 的骨髓细胞重建而诱导的。这些数据定义了 STAT5A/B 和 OSM 在 TEL/JAK2 疾病发病机制中的关键作用。

Montpetit 和 Sinnett（2001）报道了脊椎动物基因组中 ETV6 基因的比较分析。他们从河豚鱼河豚的紧凑基因组中克隆了 ETV6 的同源物。在该生物体中，该基因由 8 个外显子组成，跨度约 15 kb，比人类对应物小 16 倍，主要是因为内含子尺寸减小。7 个内含子中的三个异常大（超过 2 kb）。正如预期的那样，从府谷到人类，PNT 和 ETS 结构域是高度保守的。在 Fugu ETV6 的启动子和大内含子 2 中也存在保守的推定调控元件。

TEL/AML1 融合的产生破坏了 TEL 基因的 1 个拷贝和 AML1 基因的 1 个拷贝；一种或另一种的丢失与不存在 TEL/AML1 融合基因的急性白血病病例有关。为了确定 TEL/AML1 是否有助于白血病发生，Bernardin 等人（2002）用表达 TEL/AML1 的逆转录病毒载体或对照载体转导 C57BL/6 小鼠的骨髓。9 只 TEL/AML1 小鼠中有两只发展为 ALL，而 20 只对照小鼠中没有一只发展为白血病。伯纳丁等（2002）还使用 TEL/AML1 载体转导缺乏重叠 p16（INK4a）p19（ARF） 基因的 C57BL/6 小鼠的骨髓（ 600160） 并将细胞移植到野生型受体中。没有对照小鼠死亡，但 8 只 TEL/AML1/p16p19 小鼠中有 6 只死于白血病。这些发现表明，TEL/AML1 有助于白血病发生，并且可能与 p16p19 的缺失协同作用以转化淋巴祖细胞。

津木等人（2004）分析了同基因移植了 TEL/AML1 转导的骨髓干细胞的小鼠的造血功能。TEL/AML1 表达与原始 Kit（ 164920 ） 阳性多能祖细胞的积累/扩增和骨髓集落形成细胞的适度增加有关。然而，TEL/AML1 表达允许骨髓分化。B 淋巴细胞生成分析显示早期 pro-B 细胞增加，但在该阶段之后分化缺陷，导致骨髓中 B 细胞产量降低。TEL/AML1 阳性 B 细胞祖细胞表现出对 pro-B 到 pre-B 细胞转变至关重要的基因表达降低。

▼ 等位基因变体（ 6 精选示例）：
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.0001 白血病，急性髓系，体细胞
ETV6、GLU76TER
Barjesteh van Waalwijk van Doorn-Khosrovani 等人在急性髓性白血病（ 601626 ）患者的白血病原始细胞中（2005）鉴定了 ETV6 基因中的体细胞杂合 500G-T 颠换，导致 N 端尖头（PNT） 同源二聚化域中的 glu76-to-ter（E76X） 取代。突变蛋白无法抑制转录并显示显性负效应。在该患者的非造血组织中未发现该突变。

.0002 白血病，急性髓系，体细胞
ETV6，3-BP INS，1307GGG
Barjesteh van Waalwijk van Doorn-Khosrovani 等人在急性髓性白血病（ 601626 ）患者的白血病原始细胞中（2005）在 ETV6 基因中鉴定了体细胞杂合 3-bp 插入（1307insGGG），导致在 DNA 结合域中的密码子 344 和 345 之间插入甘氨酸。突变蛋白无法抑制转录并显示显性负效应。

.0003 血小板减少症 5
ETV6, ARG399CYS
在一名患有血小板减少症 5（THC5; 616216 ）的妇女和她的 3 个孩子中，Zhang 等人（2015）鉴定了 ETV6 基因中的杂合 c.1195C-T 转换，导致 ETS DNA 结合域的第三个 α 螺旋中高度保守的残基发生 arg399 到 cys（R399C）的取代；R399 通过氢键直接接触 DNA。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的表型分离，并且不存在于 dbSNP（build 139）、1000 Genomes Project 或 Exome Variant Server 数据库中。体外电泳研究表明该突变消除了 DNA 结合，功能研究表明它通过干扰同源寡聚化以显性负方式失去正常的转录抑制活性。与野生型相比，突变蛋白还显示出核定位减少和造血功能受损。这家人有德国和美洲原住民血统。3 位突变携带者发展为血液系统恶性肿瘤。

.0004 血小板减少症 5
ETV6, ARG369GLN
在具有 THC5（ 616216 ）的苏格兰血统家族的 5 名受影响成员中，Zhang 等人（2015）鉴定了 ETV6 基因中的杂合 c.1106G-A 转换，导致 ETS DNA 结合域的第二个β-折叠中高度保守的残基发生 arg369 到 gln（R369Q） 取代。该突变不存在于 dbSNP（build 139）、1000 Genomes Project 或 Exome Variant Server 数据库中。体外电泳研究表明该突变消除了 DNA 结合，功能研究表明它通过干扰同源寡聚化以显性负方式失去正常的转录抑制活性。与野生型相比，突变蛋白还显示出核定位减少和造血功能受损。

.0005 血小板减少症 5
ETV6、PRO214LEU
在一名患有血小板减少症 5（THC5; 616216 ）的非裔美国女性中，她发展为混合性 T 细胞/髓系急性白血病，Zhang 等人（2015）在 ETV6 基因中发现了一个杂合的 c.641C-T 转换，导致 pro214 到 leu（P214L） 取代在间接促进 DNA 结合的接头抑制域中的一个高度保守的残基。该突变不存在于 dbSNP（build 139）、1000 Genomes Project 或 Exome Variant Server 数据库中。HeLa 细胞中突变的表达表明突变蛋白主要定位于细胞质，而不是正常的核定位。突变蛋白也损害了造血功能。

在患有 THC5 的家庭成员中，Noetzli 等人（2015）鉴定了 ETV6 基因中 c.641C-T 转变（c.641C-T，NM_001987）的杂合性，导致 P214L 取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病隔离。在另外 23 个常染色体显性血小板减少症家族中直接筛选 ETV6 基因，确定了 1 个具有相同 P214L 突变的家族。来自 2 个家族的 3 名患者发展为 B 细胞白血病。体外功能表达研究表明，P214L 突变蛋白的转录抑制活性低于野生型。与对照细胞相比，将突变转染到用血小板生成素培养的 CD34+ 细胞中导致巨核细胞成熟延迟和减少。突变体和野生型蛋白都存在异常的细胞质定位，

.0006 血小板减少症 5
ETV6, ARG418GLY
在患有常染色体显性血小板减少症-5（THC5; 616216 ）的家族的受影响成员中，Noetzli 等人（2015）在 ETV6 基因的外显子 7 的最后一个密码子中发现了一个杂合的 c.1252A-G 转换（c.1252A-G，NM_001987），预测会导致 arg418-to-gly（R418G） 取代在一个高度保守的残基上DNA 结合域。对患者细胞的分析表明，该突变还破坏了一个剪接位点，产生了一个选择性剪​​接产物，其中跳过了外显子 7，部分删除了假定的 DNA 结合域（385_418del），以及随后的移码和过早终止（Asn385ValfsTer7 ）。截短的蛋白质在转染的 HEK293T 细胞中表达，但不在患者血小板中表达。1000 Genomes Project 数据库中未发现该突变。体外功能表达研究表明，R418G 突变蛋白和截短蛋白的转录抑制活性均低于野生型。与对照细胞相比，将 R418G 突变转染到用血小板生成素培养的 CD34+ 细胞中导致巨核细胞成熟延迟和减少。突变体和野生型蛋白都存在异常的细胞质定位，这与显性负效应一致。