2021年癌症新疗法盘点

随着科技的进步，癌症的疗法也日新月异。免疫治疗、靶向治疗等癌症新疗法的出现，让癌症的治疗有了很大的进步。如今，2021年也已过去了一半。在这半年中又有哪些癌症新疗法问世，我们来盘点一下。

1 EGFR耐药怎么办

EGFR抑制剂是使用最广的一类肿瘤靶向药，在肺癌中使用的很多，疗效也相当不错。但跟所有的靶向治疗一样，使用EGFR抑制剂的患者也要面对肿瘤耐药的问题，大多数患者都会在2年内获得耐药性，造成肿瘤的复发。EGFR抑制剂耐药后，又该怎么办呢？今年的ASCO大会就有两项重要的进展：

Patritumab Deruxtecan（Her3-Dxd）是一种抗体偶联药物，靶向Her3。在非小细胞肺癌中，83%都有Her3表达，而且对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌，也基本不存在Her3的变异。通过Her3就可以很好的靶向对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌。

在今年的ASCO大会上公布的数据中。57位EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者接受Her3-Dxd治疗后，1人完全缓解，21人部分缓解，19人病情稳定，客观反应率达39%，疾病控制率达72%，中位无进展生存期达到了8.2个月[1]。而且，不管患者是哪种EGFR抑制剂耐药机制，是否有过脑转移，Her3-Dxd都同样有效。

Amivantamab是一种同时靶向Met和EGFR的双特异抗体药物，它与第三代EGFR抑制剂lazertinib联合也在EGFR抑制剂耐药的患者身上取得了很好的疗效。

在ASCO年会上公布的数据中[2]，一共有45位奥希替尼耐药的患者接受了Amivantamab+Lazertinib联合治疗，客观缓解率36%。其中，EGFR和Met双阳性的患者，客观缓解率高达90%。

2 ARX788破解HER2耐药

乳腺癌也是一类经常使用靶向治疗的癌症。针对HER2的曲妥珠单抗已经被广泛用于HER2阳性乳腺癌的治疗，在曲妥珠单抗基础上开发出来的抗体偶联药物T-DM1也已经被用来克服肿瘤对曲妥珠单抗的耐药。

在今年的ASCO年会上，又来了第二代靶向HER2的抗体偶联药物ARX788[3]。45位先前经历过多轮治疗（中位6轮）的HER2阳性乳腺癌患者，使用ARX788后获得了50%~60%的客观反应率，其中1.5mg/kg组的客观反应率达到了74%。

另外，在包括乳腺癌、胃癌非小细胞肺癌等多癌种的ACE-Pan tumor-01试验中，ARX788也获得了67%的客观有效率。

3 Lag-3强化免疫治疗

免疫治疗是这几年癌症治疗的一个热点。但进入2021年以来，免疫治疗却接连失利，被寄予厚望的M7824在临床试验中两连败，小细胞肺癌适应症被接连撤回等等。这半年内，免疫治疗领域最大的进展当属lag-3抗体relatlimab。

Lag-3主要在活化的T细胞和NK细胞上表达，具有抑制CD8+T细胞激活和促进Treg细胞免疫抑制的作用。在很多癌症中，lag-3的表达都跟预后较差相关。

在lag-3抗体relatlimab与nivolumab联合治疗晚期黑色素瘤的RELATIVITY-047试验中[4]，relatlimab的加入大大提高了免疫治疗的效果，中位无进展生存期从4.6个月延长到10.1个月，1年无进展生存率从36.0%提高到47.7%。

4 ADC大突破

进入2021年以来，抗体偶联药物（ADC）迎来了一轮大爆发。上面提到的Her3-Dxd和ARX788就属于抗体偶联药物。除了它们以外，Sacituzumab Govitecan和DS-8201也值得关注一下。

Sacituzumab Govitecan（SG）是通过Trop-2蛋白靶向癌细胞，再用其携带的伊立替康类似物SN-38将癌细胞杀死。在最新的III期临床研究中[5]，SG治疗复发或难治性三阴乳腺癌，中位无进展生存期达到了5.6个月，相比化疗的1.7个月提高了两倍多。

DS-8201则是靶向HER2这一常见的抗癌靶点，在今年1月15日被FDA批准用于接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界腺癌患者的治疗。

在最新的临床数据中[6]，DS-8291相比化疗，把HER2阳性胃癌患者的客观响应率从14.3%提高到51.3%，中位无进展生存期从3.5个月延长到5.6个月，中位总生存期从8.9个月延长到12.5个月。

5 泛癌种靶向药

上面提到的这些靶向药，包括ADC，大多是针对一个或几个癌种。还有一些癌症治疗靶点，虽然整体出现频率不高，但在很多癌种中都会出现，比如NRG1。

NRG1融合蛋白是亚洲患者中多见的一个肿瘤驱动突变，多见于胰腺癌和肺癌。它能促进HER3与HER2形成异源二聚体，激活下游PI3K/AKT通路，导致癌症。Zenocutuzumab是一个双特异抗体，一端结合HER2，一端结合HER3，把HER2和HER3撑开，拮抗NRG1的作用。

在最新的临床数据中[7]，45名NRG1融合蛋白阳性的实体瘤患者接受zenocutuzumab治疗，总客观响应率为29%。其中12名KRAS野生型胰腺癌患者，客观响应率达到了42%。

6 ROS1新药

ROS1融合蛋白是非小细胞肺癌的一个重要治疗靶点。在今年的ASCO年会上，一款新的ROS1靶向药taletrectinib公布了它的II期临床数据[8]。

这项研究中，22名ROS1阳性的中国非小细胞肺癌患者接受了taletrectinib治疗，其中12人接受过现有的ROS1靶向药克唑替尼的治疗，11人完成了疗效评估。这11位患者中，taletrectinib治疗全部有效，客观响应率达到了100%。

参考文献：

[1]. Janne P A, BaikC S, Su W C, et al. Efficacy and safety of patritumab deruxtecan（HER3-DXd） inEGFR inhibitor-resistant, EGFR-mutated（EGFR m） non-small cell lung cancer（NSCLC）[J]. 2021.
[2]. Bauml J, Cho BC, Park K, et al. Amivantamab in combination with lazertinib for the treatmentof osimertinib-relapsed, chemotherapy-naïve EGFR mutant（EGFRm） non-small celllung cancer（NSCLC） and potential biomarkers for response[J]. 2021.
[3]. Hurvitz S A,Park H, Frentzas S, et al. Safety and unique pharmacokinetic profile of ARX788,a site-specific ADC, in heavily pretreated patients with HER2-overexpresingsolid tumors: Results from two phase 1 clinical trials[J]. 2021.
[4]. Lipson E J,Tawbi H A H, Schadendorf D, et al. Relatlimab（RELA） plus nivolumab（NIVO）versus NIVO in first-line advanced melanoma: Primary phase III results fromRELATIVITY-047（CA224-047）[J]. 2021.
[5]. Bardia, A., etal.（2021）."Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative BreastCancer."New England Journal of Medicine 384（16）: 1529-1541.
[6]. Yamaguchi K,Bang Y J, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan（T-DXd; DS-8201） in patientswith HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction（GEJ）adenocarcinoma: Final overall survival（OS） results from a randomized,multicenter, open-label, phase 2 study（DESTINY-Gastric01）[J]. 2021.
[7]. Schram A M.Efficacy and safety of zenocutuzumab in advanced pancreatic cancer and othersolid tumors harboring NRG1 fusions[J]. 2021.
[8]. Zhou C, Fan H,Wang Y, et al. Taletrectinib（AB-106; DS-6051b） in metastatic non-small celllung cancer（NSCLC） patients with ROS1 fusion: Preliminary results of TRUST[J].2021.