结直肠癌如何使用三药联合“FOLFOXIRI”方案才能达到效果最佳，副反应最低？
结直肠癌发病率在我国呈逐年上升的趋势，是我国第2位的常见恶性肿瘤，每年新发病例数超过38万。有60%的患者在初诊时或疾病进程中出现远处转移，通常需要药物治疗。
我国批准用于晚期结直肠癌的化疗药物包括氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康3大类。如何有效使用和合理搭配上述药物，对改善患者预后和生活质量发挥着至关重要的作用。
5⁃FU/亚叶酸钙（LV）、奥沙利铂和伊立替康3种化疗药物联合使用的 FOLFOXIRI 方案是一种高强度的化疗方案。目前，该方案已经成为NCCN、EMSO和 CSCO等指南推荐的治疗晚期结直肠癌的化疗方案之一，但方案不良反应发生率高、尤其在亚洲人群中，患者耐受性差，这限制了该方案在临床中的应用。
一、FOLFOXIRI 方案主要推荐应用
①既往未接受过系统性治疗的MSS/pMMR的不可切除局部晚期或转移性结直肠癌患者，且ECOG评分 0-1 分（≤70 周岁）或 0 分（71-75 周岁），推荐结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案联合贝伐珠单抗方案作为一线姑息治疗的选择。
②初始不可切除、但仅有肝或（和）肺转移或（和）可局部处理的淋巴结转移的MSS/pMMR 的转移性结直肠癌，且其ECOG体力状况评分0-1分（≤70周岁）或0分（71-75周岁），推荐cmFOLFOXIRI + 贝伐珠单抗方案作为转化治疗的选择。其中RAS/BRAF野生型左半结直肠癌患者推荐cmFOLFOXIRI+抗 EGFR 单抗（西妥昔单抗）方案作为转化治疗的选择。
③对于局部晚期（cT3-4或N2）直肠癌患者，且其ECOG体力状况评分0-1分（≤70周岁）或0分（71-75周岁），推荐 cmFOLFOXIRI 方案作为新辅助治疗的选择，通过强烈方案以达到肿瘤退缩的效果。
由于亚洲人群对比欧洲人群耐受性较差，在我国甚至整个亚洲区域，标准 FOLFOXIRI 方案在结直肠癌的临床应用中受到限制。
二、如何才能使患者获益最大，副反应最轻？
邓艳红教授团队基于中国人群特点、3个化疗药物的作用机制特点和前期研究数据，认为铂类是剂量依赖型药物，剂量不宜调整，而5⁃FU的范围较广取低值，伊立替康的毒性部分与5⁃FU重叠，因此，建议20%的剂量下调 ，形成了中国的改良三药cmFOLFOXIRI 方案，将原方案中的伊立替康由180 mg/m2 减少至 150-165 mg/m2，5⁃FU由3200mg/m2减少至2400-2800 mg/m2。
三、改良三药方案的用法与剂量
1.cmFOLFOXIRI 方案：奥沙利铂 85 mg/m2 静脉滴注＞120 min，D1；伊立替康150-165 mg/m2静脉滴注 90min，D1；亚叶酸400 mg/m2 静脉滴注 120 min，D1；5⁃FU 2400-2 800mg/m2持续静脉滴注46-48 h；每2周重复。
- 靶向药物：贝伐珠单抗5 mg/kg，首次静脉滴注＞90 min，之后静脉滴注 30-60 min，D1，每2周重复；西妥昔单抗500 mg/m2，首次静脉滴注＞120 min，之后静脉滴注＞60 min，D1，每2周重复。
中国改良版cmFOLFOXIRI化疗方案不良反应发生率均显著低于TRIBE、OLIVIA等研究报道，而在有效率方面相当，因此，中国改良版cmFOLFOXIRI方案是适合中国人群特征的。
四、不良反应管理
经剂量改良后，cmFOLFOXIRI 用于中国结直肠癌人群治疗的不良反应可控，安全性良好，其中常见的3级及以上不良事件主要包括中性粒细胞减少、腹泻和乏力。在使用三药联合方案前建议初始评估患者风险，对不良反应及时识别和处理。此外，伊立替康的活性形式为SN⁃38，肝和肠内的代谢酶UGT1A1可醛酸化SN⁃ 38 从而减少不良反应，临床上可在伊立替康化疗前检测UGT1A1，指导用药，根据不同的基因类型可以选择药物剂量减量或者停用。
五、需特别关注不良反应处理策略
尽管剂量改良后，三药联合方案不良反应发生率可控，但仍较FOLFOX/FOLFIRI 两药方案明显增加，治疗期间应严密关注患者不良反应。根据患者上一治疗周期给药后不良反应的严重程度分级（NCI CTCAE 第5版）和持续时间进行相应药物的剂量调整。尤其要关注乏力、中性粒细胞减少、腹泻、肠梗阻、肠穿孔等不良事件。
六、常见不良反应剂量调整
cmFOLFOXIRI通过减少伊立替康和5⁃FU的剂量，提高了中国人群的耐受性，适合在中国人群推广使用，以期最终改善中国患者的疗效。未来还需要更多研究将该方案应用得更加精准化和个体化，既提高疗效又避免过度治疗。
七、参考文献
《结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识 》
