PD-1抑制剂相关肝功能损伤

肿瘤患者发生肝功能损伤是免疫检查点抑制剂(ICIs)引起的严重并发症之一,亦称免疫性肝炎。ICIs能够解除肿瘤细胞对T细胞的抑制,增强T细胞的抗肿瘤活性,也能异常增强自身正常的免疫反应,引起T细胞对一些正常细胞进行攻击,而导致自体免疫性不良反应,称为免疫相关的不良反应( irAEs),肝功能损伤就是自体免疫细胞对肝脏正常细胞产生攻击所引起,而被称为免疫性肝炎。目前认为,可能的免疫相关不良反应的发生机制是:增加T细胞对肿瘤和正常组织抗原的活性、增加已存在的自身抗体水平、增加炎症细胞因子水平、CTLA-4与抗CTLA-4抗体结合而增强的炎症反应等。

因使用PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂药物的不同、治疗肿瘤疾病种类的不同、肿瘤患者基础疾病背景状态不同、同步联合应用药物的不同等因素,相关肝损伤发生率会有所差异。ICIs所致肝毒性的发生率范围在1%~17%,大多为4~10%。CTLA-4抑制剂所致肝毒性的发生率更高。联合使用两种免疫药物(例如CTLA-4和PD-1/PD-L1)的患者更容易发生肝毒性。ICIs所致肝毒性的中位发作时间大约用ICIs后的6-14周,具体时间与肿瘤类型及使用的药物类型有关。需要说明的是,只通过出现时间来鉴别是否为ICIs所致肝毒性的发生不可靠。ICIs所致肝毒性的发生预测因子的研究较少。进行ICIs治疗时,需密切监视ICIs所致肝毒性的发生。

伴随着ICIs治疗出现肝功能异常的原因很多,需要明确诊断。常用的检查手段包括病毒血清学检测、影像学检查及肝活检。在接受ICIs前对患者进行全血细胞学检查、肝功能检查、病毒性肝炎检测等基线检查。结合以下临床资料进行判断:询问患者饮酒状况,是否具有病毒性肝炎及非酒精脂肪肝,既往使用的药物,以及以往是否有自身免疫性疾病;由于患者通常无典型症状,多在血液学检查中发现肝功能异常,因此,强调增加检查肝功能的频次;若出现严重肝损伤的征兆,例如扑翼样震颤、腹水等,应当进行深入评估。强调使用Child分级标准对肝硬化患者进行治疗监测,Child分级的变化应作为严重的不良事件来处理。

ICIs致肝毒性1级的患者可继续接受ICIs治疗,但需每周检测肝功能。2级及以上的患者则接受足剂量中效糖皮质激素治疗。对于3、4级患者,除了接受糖皮质激素治疗外,可能还需接受一定剂量的免疫抑制剂治疗,并考虑永久停用ICIs。在3、4级患者肝功能恢复后,是否继续接受ICIs治疗的临床价值目前不能确定。多数患者经过治疗,能够逆转ICIs所致的肝毒性且预后良好。存在肝硬化的患者应谨慎使用ICIs治疗。