常染色体显性失聪6/14/38

DFNA6（DFNA14，DFNA38）是一种低频感觉神经性听力损失（LFSNHL），是由4p16染色体上WFS1基因（606201）的杂合突变引起的。

低频感觉神经性听力损失是一种罕见的听力损失类型，其中主要影响2,000 Hz及以下的频率。 许多患者有耳鸣，但除此之外没有诸如眩晕的相关特征。 由于通常会保留高频听力，因此LFSNHL患者会保留对语音的出色理解，尽管老花眼或噪声暴露可能会在以后的生活中造成高频损失。 LFSNHL随时间恶化而没有发展为严重的耳聋； 相比之下，由DIAPH1基因（602121）突变引起的与DFNA1（124900）相关的低频听力损失与生命的第四个十年发展为严重的耳聋有关（Bespalova等人，2001）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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在Vanderbilt大学遗传性耳聋研究组（1968）中描述的感型的低频耳聋在大亲缘族。言语发展，智力，前庭功能和一般身体状况均正常。证明了常染色体显性遗传。每秒超过2,000个周期的听力正常或接近正常。提示耳蜗尖的局部异常。Lesperance等（1995）后来研究了这个家庭。Konigsmark等报道了三个家庭（1971）可能代表了同样的混乱。

Van Camp等（1999）报道了一个荷兰大家庭，其中非综合征性听力损失以常染色体显性方式分离。听力障碍的发作通常发生在第二个十年，缓慢的下降会导致严重的耳聋。听力损失是双侧的，对称的，并且影响中低频（最高2,000 Hz）。

Hildebrand等（2008年）报道了一个5代美国家庭，在6个受影响的个体中，常染色体显性遗传的感觉神经性听力损失与WFS1基因的杂合突变（606201.0023）隔离。两名受影响的女性分别患有克罗恩病（见266600）和格雷夫斯病（275000）。Hildebrand等（2008）指出，WFS1基因中的多态性（参见例如606201.0021）已经与自身免疫疾病相关，并提示2个家族成员中的自身免疫疾病可能与WFS1基因的变异有关。

▼ 测绘
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通过在常染色体显性遗传性进行性低频感觉神经性听力损失家庭（“范德比尔特家庭”）中使用微卫星多态性标记进行连锁分析，Lesperance等人（1995）证明了在4p16.3处与标记D4S126的连锁，4p16.3是含有亨廷顿病基因（HTT；613004）的富含基因的区域。在θ= 0时最大lod = 3.64。

Van Camp等（1999年）注意到Lesperance等人报道他们的大型荷兰家庭与LFSHL和美国家庭之间的表型相似性（1995），显示与4p16.3（DFNA6）相关。通过连锁分析，他们发现荷兰家庭的耳聋也与该地区相关，两点lod得分大于6。单倍型分析显示，这两个家庭的候选区域没有重叠。荷兰族的候选区域是一个5.6-cM片段，由标记D4S3023和D4S3007界定，与DFNA6区域相距1.3 CM。

Brodwolf等（2001年）描述了一个具有常染色体显性低至中频听力损失的3代家庭，并将该疾病对应到4p16.3号染色体上DFNA6和DFNA14的候选区域。

▼ 分子遗传学
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Bespalova等（2001年）进一步研究了Lesperance等人的DFNA6家族（1995）并鉴定了表型，因此得出结论DFNA6和DFNA14是等位基因。DFNA6 / 14关键区域包括WFS1（606201），其中的突变与Wolfram综合征（222300）有关，Wolfram综合征是一种以糖尿病和视神经萎缩为特征的常染色体隐性遗传疾病，常常是耳聋。作者描述了6个LFSNHL家族中WFS1基因的5个不同的杂合错义突变（例如606201.0014），因此得出结论，WFS1中的突变是低频感音神经性听力丧失的常见原因。

Young等（2001年）描述了一个6代加拿大家庭，该家族主要遗传性进行性听力损失（DFNA38），其中表型通过连锁分析定位到4p16。该区域包含WFS1基因，并与其他两个聋哑基因位点DNFA6和DFNA14的关键区域重叠。受影响的个体是WFS1中2146G-A过渡的杂合子。该突变导致ala716-thr取代（606201.0014）。患病的个体缺乏在Wolfram综合征中看到的其他表型特征，只有一个突变纯合的孩子，并且在3岁时还表现出糖尿病。

小松等（2002年）对一个日本家庭进行了全基因组连锁分析，其中20个成员受到LFSNHL的影响，在染色体4p16的D4S2983位点的重组比例为0.05时，最高lod得分为5.36。突变分析显示WFS1基因发生lys634到thr错义突变（606201.0018）。

福冈等（2007年）分析了206例日本人常染色体显性遗传和64例常染色体隐性（偶发性）非综合征性非听力丧失先证者的WFS1基因，这些先证者患有不同程度的听力损失，并在3个无关家族中鉴定出2个不同的错义突变（分别见606201.0014和606201.0020）。所有突变阳性患者均主要遗传了低频感觉神经性听力损失。由于先前在欧洲血统的患者中都鉴定出了这两个突变，因此作者建议这些位点很可能是突变热点。

▼ 动物模型
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小鼠中两种类型的耳蜗前庭功能异常的基因“倾斜”（tlt）和“布朗克斯·沃尔特泽”（bv）对应到5号染色体，该区域显示出与人4p16.3同源的区域。纯合子小鼠的缺陷仅限于内耳的囊和囊，它们完全缺乏耳垢。为了确定小鼠tlt与人类DFNA6和DFNA14之间可能存在的关系，Hurle等人（2001年）完善了小鼠的遗传图谱，组装了跨越tlt基因座的BAC重叠群，并绘制了人与人之间的全面比较图谱。他们确定了tlt相对于人类4p16.3-p15区域中具有直系同源基因座的17个小鼠染色体5基因的位置。该分析表明，将tlt和DFNA6 / 14紧密放置的小鼠和人类基因组之间发生了反转。