奥希替尼耐药之后的经典组合靶向治疗可以申请了

第三代靶向药物奥希替尼耐药之后怎么办？有这么一款药可以解决这个问题了。

肺癌中的非小细胞肺癌是主要的亚型，其中非小细胞肺腺癌中的50%具有EGFR基因的突变，这个基因突变有多种靶向药物可以治疗。其中最为典型的是第一代靶向药吉非替尼或厄洛替尼，第三代靶向药物奥希替尼。由于奥希替尼一线治疗EGFR阳性突变肺癌已经纳入了医保，因此很多患者在一线开始使用奥希替尼。

靶向药物给患者带来很大获益，患者的生活质量也高。但是随着治疗的时间拉长，患者还是会逐渐出现靶向药物耐药的问题，奥希替尼靶向药物一线治疗的常见耐药机制就是MET扩增，目前对于这种治疗情况，目前临床上在探索中的最佳治疗方案可能就是奥希替尼研究联合MET基因的靶向治疗药物。

在MET基因的靶向药物里面，也可以说是“战将如云”，每一种MET基因的靶向药物都有其特点，我们今天跟大家介绍一款抗癌好药Tepotinib（暂无上市中文名，以下音译为：特泊替尼）。

一、MET基因与Tepotinib特泊替尼

MET基因具有多种突变形式，包含14号外显子跳跃突变，MET基因扩增及cMET蛋白过度表达等。MET基因异常本身可能导致癌症的发生或发展，其次在EGFR靶向药物治疗过程中，MET基因也可能会被激活成为对靶向药物耐药的异常改变。

对于MET基因突变的检测方式，基因层面的突变如14外显子跳跃突变主要通过二代基因测序来进行，MET扩增主要通过FISH（荧光原位杂交）来检测，MET蛋白的高度表达主要是通过免疫组化来进行。

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图1、特泊替尼的药物研发过程中的关键事件

Tepotinib（特泊替尼）是一种口服性的，MET基因的强力、高度选择性抑制剂，特泊替尼选择性地与MET结合并抑制MET蛋白的磷酸化，破坏由MET基因突变引起的致癌信号的传递，进而导致癌细胞死亡。最近特泊替尼在日本和美国被批准用于治疗MET基因14外显子跳跃突变的不可切除的晚期非小细胞肺癌患者推荐的使用剂量为500mg，每天一次口服使用。

二、特泊替尼治疗由MET基因扩增导致的EGFR耐药

EGFR靶向药物治疗一段时间，癌细胞会选择性激活一些信号通路来逃避被绞杀的命运，其中MET基因扩增导致的耐药就占了很大一部分比例。吴一龙教授牵头的INSIGHT研究证实了特泊替尼联合吉非替尼可抑制接受过吉非替尼等靶向治疗的患者因MET改变导致的耐药。

在这一项1b/2期临床试验中，入组了MET蛋白高表达或MET基因扩增的肺癌患者，这些患者都在之前使用吉非替尼靶向治疗而产生了耐药。联合治疗的用药剂量为特泊替尼每天500毫克，吉非替尼为每天250毫克。

在MET蛋白高表达的患者中（免疫组化3个加号），特泊替尼联合吉非替尼的中位无进展生存期为8.3个月，而对照化疗组的中位无进展生存期为4.4个月。中位总生存期也出现显著的差异，两组患者分别为37.3个月和17.9个月。

MET基因扩增的患者中，特泊替尼联合吉非替尼的中位无进展期为16.6个月，对照组化疗的中位无进展生存期为4.2个月，两组患者的中位总生存期分别为37.3个月和13.1个月。

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图2、特泊替尼联合吉非替尼对比化疗治疗MET高表达或MET扩增的无进展生存期和总生存期

在MET蛋白高度表达或MET基因扩增导致的吉非替尼耐药患者中，通过特泊替尼联合吉非替尼可以显著提升患者的生存获益，效果非常明显。

三、奥希替尼耐药后的抉择， 选择特泊替尼来治疗

基于之前的临床试验数据，目前EGFR基因靶向药物耐药之后MET扩增的临床试验启动了。如果非小细胞肺癌具有活跃的EGFR基因突变，且在一线治疗中使用的是奥希替尼，在奥希替尼耐药之后如果基因检测发现MET基因扩增，则可以参加临床试验，免费使用相应的药物进行治疗。

主要的入选标准是：

  1. 局部晚期或转移性非小细胞肺癌（组织学或细胞学证实），同时具有EGFR突变。
  2. 只接受过奥希替尼作为一线治疗的药物，在出现耐药之后也不能使用过其他药物。也就是有且仅有奥希替尼治疗。经奥希替尼治疗病灶显著缩小达到了临床完全缓解或部分缓解，或者是奥希替尼治疗后病情稳定超过6个月。
  3. 通过原位免疫荧光杂交（FISH）或二代基因测序检测到MET基因的扩增。需要有奥希替尼治疗进展后采集的肿瘤组织样本及血液样本。用于MET基因扩增的中心实验室检测。
  4. ECOG评分小于等于1，且最低预期寿命为12周
  5. 至少有一处可测量的病灶（RECIST1.1），唯一可测量病灶为脑转移的需排除。

入组的患者，将分为两组，一组患者使用Tepotinib（特泊替尼），另一组患者使用Tepotinib（特泊替尼）联合奥希替尼，没有患者被分配使用化疗。这个是多数其它临床试验所不具备的特点，换言之，患者不用再受化疗这份罪了。

这一临床试验在全国多个医院的临床专家那里可以报名参加，主要的医院和研究者如下。

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图3、Tepotinib国内临床研究机构名称

参考出处：

1、Markham A. Drugs. Tepotinib: First Approval. 2020 Jun;80（8）:829-833.
2、Wu YL, et al., Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor（INSIGHT study）: an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial. Lancet Respir Med. 2020 Nov;8（11）:1132-1143.
3、http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml