免疫治疗正攻克最棘手的乳腺癌

近年来，免疫疗法掀起癌症治疗的一波热潮，为各类癌症的治疗带来革命性的改变。免疫药物群雄纷起，争先恐后地想要在多个肿瘤领域插上胜利的旗帜。

敌强我弱，加强免疫

癌细胞比较狡猾，常常在细胞表面分泌一些糖蛋白或粘多糖进行伪装，以此逃过免疫系统的识别和攻击，又称为肿瘤免疫逃逸（Tumor immune escape）。

在敌强我弱的情况下，想要抓住癌细胞，必须采用创新的手段。而癌症免疫治疗的设计思想就是通过增强免疫系统的保卫能力，使得癌细胞无法发生免疫逃逸，从而清除体内的癌细胞。

提起癌症免疫治疗，我们其实并不陌生，它可分为主动免疫和被动免疫，比如癌症疫苗如HPV疫苗就是主动免疫的一种，而被动免疫分为靶向抗体、过继细胞疗法、非特异性免疫调节包括效应细胞刺激剂与免疫抑制剂。

近年来，癌症免疫治疗好声音不断，在血液肿瘤和实体肿瘤中展示出强大的抗肿瘤活性，多种免疫药物先后获得FDA和NMPA的批准，应用于癌症治疗。

免疫新药，大放异彩

免疫检查点治疗是通过免疫检查点抑制剂抑制肿瘤免疫负调机制来增强免疫细胞杀伤肿瘤细胞的能力，从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。

免疫检查点是指减弱免疫细胞对癌细胞杀伤的免疫负调控信号，包括程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）。

相比其他癌症，乳腺癌的免疫原性较弱，既往被认为是“冷肿瘤”，免疫效果不佳。不过，根据转录组学研究结果发现，被称为“最棘手”的三阴性乳腺癌中的免疫调节型，对PD-1、PD-L1表现出更为敏感的特性[1]。因此，近年来免疫治疗在三阴性乳腺癌方面开展了一系列研究，也取得了不错的成绩。

阿替利珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq），又称为“T药”，是一种人源化单克隆抗PD-L1抗体，它能够抑制PD-L1PD-1的传导信号，恢复肿瘤特异性T细胞免疫，进而攻击癌细胞。

2019年3月，阿替利珠单抗获FDA批准，与白蛋白结合型紫杉醇联用，治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌患者。

本次获批是基于IMpassion 130研究2019年的实验数据[2]，这是全球首款用于三阴性乳腺癌免疫治疗的药物。

“大魔王”帕博利珠单抗（Pembrolizumab，Keytruda）是目前临床上获批适应症最多的免疫治疗药物，其在三阴性乳腺癌上也有一定成果。

2020年11月，帕博利珠单抗（Pembrolizumab，Keytruda）获得美国FDA批准，联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥10）的局部复发性不可切除性或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者[3]。这是帕博利珠单抗在乳腺癌领域的首次批准。

在2021版CSCO 乳腺癌指南中，晚期三阴性乳腺癌蒽环类治疗失败后的II级推荐新增“白蛋白紫杉醇+PD-1/PD-L1抑制剂（2A）”方案。

可见，PD-1/PD-L1在三阴性乳腺癌领域正成为炙手可热的研究方向。我们期待未来能有更多的数据出现，以指导三阴性乳腺癌的综合治疗，进一步改善此类患者的远期预后。

肿瘤疫苗，曙光初现

肿瘤疫苗是指通过肿瘤组织中或人体体液中提取的肿瘤相关抗原注射于肿瘤患者体内，激活机体免疫系统杀灭肿瘤细胞的特异性免疫反应，从而达到控制肿瘤的作用。

Globo-H是一种广泛表达于包括乳腺癌在内的多种肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗糖抗原（Tumor-associated carbohydrate antigens）。基于Globo-H的抗糖肿瘤疫苗作为未来可能治疗乳腺癌的新武器，在近年来取得了快速的发展。

Adagloxad Simolenin（OBI-822）/OBI-821是针对一种包含与免疫刺激载体蛋白-钥孔血蓝蛋白（KLH）共价结合的肿瘤相关糖类抗原Globo H 六糖1（简称Globo H）表位的合成糖蛋白的抗原疫苗。

接种疫苗后，Globo H 可刺激细胞毒性T细胞对抗表达Globo-H的肿瘤细胞的应答，从而减少肿瘤细胞的增殖。目前我国正在开展Adagloxad Simolenin（OBI-822）/OBI-821的GLORIA研究，期待后续研究的最新数据结果。

GLORIA研究：一项抗Globo-H疫苗Adagloxad
Simolenin（OBI-822）/OBI-821治疗高危早期-Globo-H-阳性的三阴性乳腺癌患者的III期、随机、开放性研究。

由于传统的内分泌治疗对三阴性乳腺癌无效，且其靶向治疗缺乏特效药物，免疫治疗因特异性高、免疫记忆强、能有效提高三阴性乳腺癌患者的生存率和预后等优点，正成为三阴性乳腺癌治疗的新手段，为患者带来了生存的新希望！