LLGL可擦写细胞极性复合物1

Strand等（1995）指出在果蝇中，超过50种肿瘤抑制基因已经通过突变引起了发育过程中的组织过度生长（参见600723）。这些基因中的隐性突变会中断原始细胞的分化，并导致过度的细胞增殖。这些恶性肿瘤发生在幼虫大脑的假想成人视神经中心，假想椎间盘或造血器官中。突变动物的发育被阻止，它们以幼虫或伪p死亡。果蝇的肿瘤抑制基因“致死（2）巨型幼虫”（D-lgl）失活导致幼虫大脑和假想盘状肿瘤的假定成人视力中心发生恶性转化。这些恶性肿瘤是由于D-LGL蛋白参与的细胞骨架网络的混乱所致。 Strand等（1995）描述了编码D-LGL基因的人类同源物的cDNA的分离，他们将其命名为HUGL。在RNA印迹中，cDNA识别出4.5kb的RNA转录物。 HUGL基因（也表示为LLGL）在脑，肾和肌肉中表达，但在心脏和胎盘中几乎看不到。 HUGL cDNA具有较长的开放解读码组，可能编码1,057个氨基酸的蛋白质，预测分子量为115 kD。为了进一步证实和鉴定HUGL蛋白，Strand等（1995）制备了针对合成肽的多克隆兔抗体，所述合成肽对应于HUGL基因的预测翻译产物的N和C末端。亲和纯化的抗HUGL抗体识别的单个蛋白质的表观分子量约为115 kD。与果蝇蛋白类似，HUGL是细胞骨架网络的一部分，并与非肌肉肌球蛋白II重链（A型，160775； B型，160776）和一种在丝氨酸残基上特异性磷酸化HUGL的激酶有关。

细胞遗传学位置：17p11.2
基因座标（GRCh38）：17：18,225,592-18,244,874

Koyama等（1996）从人脑cDNA文库中分离出鼠Llglh基因的人类同源物的cDNA克隆，鼠Llglh基因最初是作为果蝇抑癌基因'lethal（2）巨型幼虫（l（2）gl）的同源物而分离的。全长cDNA编码1,033个氨基酸，与果蝇1（2）gl氨基酸序列具有40％的同一性，与鼠类同源物具有86％的同一性。 RNA的Northern分析表明，该基因在多种组织中均以4.4kb的转录本表达。然而，更丰富的表达发生在大脑和睾丸中。

▼ 基因功能
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Ohshiro等（2000）在果蝇中证明，致死性大幼虫（Lgl）对于有丝分裂成神经细胞中所有基础决定簇的不对称皮质定位至关重要，因此对于神经命运的决定是必不可少的。Lgl本身是均匀的皮质，它与几种类型的肌球蛋白相互作用以定位决定簇。另一种肿瘤抑制蛋白，大致死盘（Dlg）（DLG1; 601014），通过调节Lgl的定位参与该过程。在Lgl或Dlg突变体中，顶端成分的定位不受影响。因此，Lgl和Dlg在共同过程中起作用，该过程差异性介导有丝分裂成神经细胞中皮层蛋白的靶向，并在子代细胞之间产生内在差异。

Peng等（2000年）表明，在胚胎和幼虫果蝇神经母细胞中，肿瘤抑制基因Lgl和Dlg调节基础蛋白的靶向性，但不调节顶端复合物的形成或纺锤体的方向。Dlg蛋白在顶端富集，是维持Lgl蛋白的皮质定位所必需的。靶向基础蛋白需要微丝和肌球蛋白功能，但是通过降低肌球蛋白II的水平可以强烈抑制Lgl表型。Peng等（2000年）得出结论，Dlg和Lgl促进神经母细胞中依赖肌动球蛋白的基础蛋白靶向，而肌球蛋白II抑制。

Zarnescu等（2005）发现小鼠Lgl与Fmr1一起在细胞质中低水平表达（309550）。荧光标记的Fmr1的过表达将内源性Lgl组装成核周和细胞质颗粒。在小鼠儿茶酚胺能细胞系中，Fmr1过表达导致内源性Lgl重组为核周区域和发育中的神经突内含Fmr1的颗粒。

美元等（2005）证明了Lgl的脊椎动物同系物与蓬乱的（601365）有关，蓬乱的是Wnt信号的重要介质，并且蓬乱的调节Lgl在非洲爪蟾外胚层和果蝇滤泡上皮细胞中的定位。美元等（2005年）表明，非洲爪蟾外胚层细胞的正常根尖基极需要Lgl和蓬乱的。此外，Dollar等（2005）显示Wnt受体卷曲了8（606146），但没有卷曲了7（603410），导致Lgl从皮层解离，伴随着其体内活性的丧失。美元等（2005年）得出的结论是，他们的发现暗示了通过卷曲和不整齐来调节细胞极性的分子基础。

▼ 测绘
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通过对来自啮齿动物/人类体细胞杂种的DNA进行Southern印迹分析，并通过荧光原位杂交，Strand等人（1995）中确定HUGL轨迹跨越至少25染色体17p12-P11.2到着丝粒的p53基因（KB 191170）。

通过荧光原位杂交，Koyama等（1996）将人类基因定位于17p11.2。他们报告说，在具有微量缺失17p11.2染色体的Smith-Magenis综合征（182290）的患者中，杂交仅发生在一个17号染色体上，即正常染色体上。

坎贝尔等（1997）报道LLGL1基因与FLII（600362）相邻，并且2个转录本的3 -prime 末端重叠。重叠区域包含两个基因的poly（A）信号，在人和小鼠之间高度保守。

▼ 动物模型
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Klezovitch等（2004年）发现，小鼠Lgl1的缺失导致形成神经上皮玫瑰状结构，类似于人类原始神经外胚层肿瘤中的神经母蜂窝状玫瑰状结构。新生的Lgl1-/-幼犬发展为严重的脑积水并在新生儿中死亡。Lgl1-/-神经祖细胞中有很大一部分未能退出细胞周期并分化，而是继续增殖并因凋亡而死亡。分裂的Lgl1-/-细胞不能不对称地定位Notch抑制剂Numb（603728），并且由此导致的不对称细胞分裂的失败可能是过度增殖和缺乏分化的原因。

Lee等（2006年）测试了已知能调节胚胎神经母细胞不对称细胞分裂的细胞极性基因是否也调节了神经母细胞的自我更新。果蝇幼虫大脑的克隆分析表明，销钉（请参阅609245）突变的神经母细胞无法快速自我更新，而lg1突变的神经母细胞会产生多个神经母细胞。值得注意的是，lgl销双突变型神经母细胞均对称分裂以自我更新，使神经母细胞充满大脑，而神经元却为此付出了代价。lgl销神经母细胞显示非典型蛋白激酶C（aPKC;参见176960）的异位皮质定位，而aPKC表达的减少则减少了神经母细胞的数量，表明aPKC促进了神经母细胞的自我更新。为了支持这一假设，Lee等人（2006年）发现膜靶向aPKC的神经母细胞特异性过表达，而不是激酶致死的版本，引起异位神经母细胞自我更新。Lee等（2006年）得出的结论是，皮质aPKC激酶活性是神经母细胞自我更新的有效诱导剂。