新生霉素或可解决卵巢癌PARP抑制剂耐药问题

卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫内膜癌。由于其发病隐匿，早期无明显症状，约70%的患者初次诊断时已经为晚期。根据《中华妇产科杂志》报道，我国每年约有5.2万名女性被确诊为卵巢癌，因该疾病死亡的人数达2.25万人。

目前，针对晚期卵巢癌患者的标准治疗包括手术减瘤、紫杉醇/卡铂全身化疗。但高达85%的病例在完成化疗后会出现疾病复发，一次次的化疗给患者的身心带来了巨大的痛苦和折磨。她们迫切期望远离疾病的时光能更长一些，这也是维持治疗方案的重要意义。

近年来，以PARP抑制剂为代表的维持治疗方案，通过延长无铂间期，极大改善了卵巢癌患者的生存质量。然而，PARP抑制剂终究会面临耐药的问题，原因是，PARP抑制剂的作用原理是干扰肿瘤细胞修复DNA的能力，然而肿瘤细胞有多种不同的DNA修复方式，如果一种肿瘤细胞失去了一种修复途径，那么它就会转而寻求其他修复途径。研究者一直在寻找新的治疗药物，以解决PARP抑制剂耐药的问题。

新生霉素可能具有克服PARP抑制剂耐药的能力

近日，发表在Nature Cancer杂志上的一项新研究中，研究者发现，一种在20世纪50年代发现的抗生素新生霉素（novobiocin，NVB），能有效地杀死携带同源重组（HR）DNA修复缺陷的肿瘤细胞，更加令研究者振奋的是，这种杀伤能力对那些对PARP抑制剂产生耐药的肿瘤细胞也有效。

图1新生霉素

这项研究的思路来源于2015年的一项发现：携带功能缺陷的BRCA1和BRCA2基因的肿瘤，其生长和存活极度依赖于一种被称作POLθ（或POLQ）的DNA聚合酶。利用药物动力学的方法，研究者发现，有几类药物能较好的和POLQ结合，其中就包括新生霉素。

图2 新生霉素和POLθ结合位点

研究者先在小鼠模型中进行实验，结果和预想的一致，新生霉素可以显著抑制同源重组缺陷的人源肿瘤的生长速度；而对同源重组功能正常的肿瘤细胞则没有抑制作用，这预示着新生霉素可能具有潜在克服PARP抑制剂耐药的能力。

图3 新生霉素抑制小鼠模型肿瘤的生长

新生霉素可显著抑制 BRCA1基因缺陷肿瘤细胞的生长

PARP抑制剂针对的靶点是BRCA1/BRCA2或其他参与DNA修复的基因突变通路。为了证实新生霉素对DNA修复基因缺陷所引起肿瘤的治疗作用，研究者更进一步的在BRCA1缺陷的肿瘤细胞系中进行实验，结果同样表明新生霉素可以显著的抑制BRCA1缺陷肿瘤细胞的生长。

图4 新生霉素抑制BRCA1缺陷的肿瘤细胞生长

奥拉帕尼是PARP抑制剂的代表性药物，常用于治疗BRCA基因缺陷相关的晚期卵巢癌患者。研究者接下来在人源PARP抑制剂耐药性肿瘤小鼠模型中探索新生霉素和奥拉帕尼对肿瘤生长的影响，结果发现，与对照组相比，单药使用奥拉帕尼对肿瘤的生长几乎没有任何影响；而单药使用新生霉素却能显著抑制肿瘤的生长；如果将两种药物联合使用，对肿瘤的抑制作用最强。

图5 新生霉素能抑制PARP抑制剂耐药性肿瘤生长

前期研究表明，POLQ在具有同源重组缺陷的乳腺和卵巢肿瘤亚型中表达尤其高，它介导DNA双链断裂修复的新途径，以补偿同源重组功能的缺失。于是，研究者接下来就探索了POLQ的表达和新生霉素治疗应答的关系。结果显示，新生霉素克服了PARP抑制剂的耐药机制，在很大程度上依赖POLQ的表达，并且POLQ表达水平是新生霉素敏感性的预测生物标志物。

图6 新生霉素依赖于POLQ基因发挥作用

期待新生霉素的临床试验疗效

目前这项研究只是在小鼠模型试验中取得的初步结果，该研究团队计划于今年开始推进新生霉素治疗卵巢癌的Ⅰ期临床试验。如果此项临床实验获得成功，那么对PARP抑制剂耐药的卵巢癌患者将会是一个天大的好消息。此外，研究者也将会尝试将新生霉素联合其它靶向药物用于癌症治疗，期待取得更广的疗效。癌度将持续关注和报道。

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参考文献

Zhou, J., et, al.（2021）. A first-in-class polymerase theta inhibitor selectively targets homologous-recombination-deficient tumors. Nature Cancer. Doi:10.1038/s43018-021-00203-x.