腓骨肌萎缩；Charcot-Marie-Tooth 综合征；周围髓磷脂蛋白2

PMP2基因编码对脂质动力学和髓磷脂膜稳定性重要的外周髓磷脂蛋白。 它主要在雪旺氏细胞中表达（Hong等人，2016年和Gonzaga-Jauregui等人，2015年的摘要）。

髓磷脂是多层致密的膜结构，围绕并隔离轴突，促进神经冲动的传导。 它主要由脂质组成，蛋白质约占其净重的30％。 雪旺氏细胞负责外周神经系统中髓鞘的形成。 外周髓磷脂蛋白2（PMP2）是一种小的基本蛋白，是外周髓磷脂的主要蛋白之一，似乎与脂肪酸的转移或髓磷脂脂质的代谢有关。 as坂等（1991）指出PMP2（也称为髓磷脂P2蛋白，MP2）具有脂质结合活性。 因此，MP2蛋白可能在致密髓磷脂的组织中起重要作用。

细胞遗传学位置：8q21.13
基因座标（GRCh38）：8：81,440,325-81,447,438

as坂等（1991）从人胎儿脊髓cDNA文库中分离了外周髓磷脂MP2蛋白的全长cDNA。 发现其包含393bp的开放解读码组，其编码131个残基的多肽。 推导的氨基酸序列与其他物种的髓磷脂P2蛋白高度同源。

▼ 基因结构
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as坂等（1993）克隆了基因组PMP2序列，该序列长约8 kb，由4个外显子组成。所有外显子-内含子连接序列均符合GT / AG规则。该基因的5个引物侧翼区具有一个富含TA的元件（TATA样框）和一个通过引物延伸方法检测到的单一定义的转录起始位点。

▼ 测绘
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通过流分类人类染色体的斑点印迹杂交（FISH）和荧光原位杂交，Hayasaka等（1993）将PMP2基因定位到8q21.3-q22.1。这与绘制Charcot-Marie-Tooth腓骨肌萎缩症（CMT4A; 214400）的常染色体隐性形式的区域相同。因此，PMP2基因是该疾病突变位点的主要候选者。

Narayanan等（1994）报道了PMP2基因的部分结构。他们利用一组人/仓鼠体细胞杂种并通过FISH将基因定位于8q21。Ben Othmane等（1995年）创建了一个7-Mb YAC重叠群，覆盖了CMT4A基因定位的8q13-q21区域。该重叠群用于将另外9个微卫星和6个STS对应到该区域。随后的单倍型分析将CMT4A侧翼间隔缩小到小于1 cM。使用SSCP和物理图谱，他们可以证明PMP2基因不是CMT4A中的缺陷。

▼ 分子遗传学
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Gonzaga-Jauregui等人在患有脱髓鞘性Charcot-Marie-Tooth病的父亲和儿子（家庭BAB1468）中发现了1G型（CMT1G；618279）（2015）鉴定出PMP2基因中的杂合错义突变（I43N；170715.0001）。该突变通过外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但是在斑马鱼中的研究表明它具有致病性（请参见动物模型）。这些作者提出显性负作用。该先证者是37个无亲缘族群的一部分，这些家族具有相似的表型，并接受了全外显子组测序。

Hong等人在一个带有CMT1G的韩国家庭（FC183家族）的3个受影响家庭中（2016）在PMP2基因中鉴定了杂合I43N取代。通过全外显子组测序发现的突变与该家族的疾病分离。没有进行患者细胞的研究，但是具有I43N突变的转基因小鼠发生了与患者中发现的相似的周围神经病变（请参见动物模型）。

Motley等人在2个与CMT1G无关的家庭的受影响成员中进行了研究（2016）在PMP2基因中发现了错义突变（I52T，170715.0002和T51P，170715.0003）。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但是Motley等人（2016年）表明，突变可能导致脂肪酸的异常转移，并可能导致功能性毒性增加。

▼ 动物模型
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Gonzaga-Jauregui等（2015）发现，两个斑马鱼pmp2直系同源物的吗啉代敲除会导致运动神经元表型，包括运动神经元轴突无法从脊索延伸，以及寻路错误，其中轴突未能适当地支配肌体。人类野生型PMP2的过表达诱导了相似的表型，表明剂量敏感性。

Hong等（2016）发现与对照组相比，具有I43N突变或野生型Pmp2过表达的转基因小鼠发展为周围神经病，运动功能受损，运动神经传导速度降低。与对照组相比，突变小鼠的神经活检显示减少了较大的有髓纤维的数量，异常的髓鞘形成和节间长度变短，表明雪旺细胞功能存在缺陷。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001炭疽病，脱髓鞘，1G型
PMP2，ILE43ASN
Gonzaga-Jauregui等人在患有脱髓鞘性Charcot-Marie-Tooth病的父亲和儿子（家庭BAB1468）中发现了1G型（CMT1G；618279）（2015年）在PMP2基因的第2外显子中发现了杂合的c.128T-A转化，导致ile43-asn（I43N）取代。该突变通过外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。还有其他几位受影响的家庭成员，他们无法获得DNA。在Exome Sequencing Project数据库中找不到该变体，并针对dbSNP和1000个Genomes Project数据库进行了过滤。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。突变PMP2蛋白在斑马鱼中的表达与mpolin2直系同源物的吗啉敲除不能挽救异常的运动神经元表型并加重表型，这与显性负性机制一致。192150）和PRX（605725）基因，后者参与常染色体隐性脱髓鞘CMT（CMT4F; 614895）。

Hong等人在一个带有CMT1G的韩国家庭（FC183家族）的3个受影响家庭中（2016）在PMP2基因中鉴定出杂合的c.128T-A转化（c.128T-A，NM_002677.3），导致在脂笼蛋白/胞质脂肪酸结合结构域的保守残基处发生I43N取代。通过全外显子组测序发现的突变与该家族的疾病分离。在dbSNP（内部版本144），1000 Genomes Project，Exome Sequencing Project或ExAC数据库或500个朝鲜语控件中找不到该文件。没有进行患者细胞的研究，但是具有I43N突变的转基因小鼠发生了与患者中发现的相似的周围神经病变（请参见动物模型）。

.0002 CHARCOT-MARIE-TOOTH疾病，脱髓鞘，1G型
PMP2，ILE52THR
Motley等人在患有脱髓鞘性的Charcot-Marie-Tooth病的父子（家庭1）中，感染了1G型（CMT1G；618279）（2016）在PMP2基因中鉴定出杂合的c.155T-C过渡，导致在PMP2的β桶的保守残基处发生ile52-thr（I52T）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的，该突变从头发生在父亲身上。在Exome Variant Server，1000 Genomes Project或ExAC数据库中找不到该变体。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但是Motley等人（2016年）表明，这种突变可能导致脂肪酸的异常转移，并可能导致功能的毒性增加。

Punetha等（2018）报道了另一个CMT1G家族，由于PMP2基因中的I52T杂合突变。该突变通过全外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003炭疽病，脱髓鞘，类型1G
PMP2，THR51PRO
在Motley等人的3代奥地利家庭（家庭2）的6个成员中，它们患有脱髓鞘性的Charcot-Marie-Tooth病，类型为1G（CMT1G; 618279）（2016）在PMP2基因中鉴定出杂合的c.151A-C转换，导致在PMP2的β桶的保守残基处出现thr51-pro（T51P）取代。该突变是通过对136例患有类似疾病的欧洲先证者中的PMP2基因进行直接测序而发现的，该突变已通过Sanger测序得到证实，并与该家族的疾病分离。在Exome Variant Server，1000 Genomes Project或ExAC数据库或188个奥地利控件中找不到该变体。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但是Motley等人（2016年） 提示该突变可能导致脂肪酸异常转移，并可能导致功能性毒性增加。