劳伦综合征；垂体II型生长激素受体缺乏症

生长激素敏感性综合症
垂体侏儒II
生长激素受体缺乏症

有证据表明Laron综合征（也称为生长激素不敏感性综合征）是由5p号染色体上的生长激素受体基因（GHR; 600946）的纯合或复合杂合突变引起的。

Laron综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是身材矮小，是由于无法响应生长激素（GH; 139250）而产生胰岛素样生长因子I（IGF1; 147440）导致的。 GH水平正常或升高。 该疾病是由生长激素受体的功能障碍引起的。

与免疫缺陷相关的Laron综合征样表型（245590）是由受体后缺陷引起的，即STAT5B基因突变（604260）。

GHR基因突变的患者仅对生长激素造成部分不敏感性，其身材矮小（604271）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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GHR功能障碍的特征是临床体位低下，表现为身材矮小，骨龄延迟，偶尔出现蓝色巩膜和髋关节变性。其他功能包括延迟骨骼成熟，不存在骨发育异常和慢性疾病。尽管GH水平正常或升高，Laron综合征患者的IGF1仍较低。根据其与多种抗血清正常反应并与GH受体正常结合的标准，GH在功能上是正常的。IGF1在GHIS中较低，并且外源性GH不会诱导IGF1反应或恢复正常生长。源自GHR胞外域的GH结合蛋白（GHBP）的血浆水平通常较低。来自Laron侏儒症患者的培养成纤维细胞通常对血清生长因子有反应（Cogan和Phillips，2001年）。

Pertzelan等（1968）描述了一种矮化的形式，其中垂体激素的异常仅限于GH，但是通过免疫测定法测量的GH水平高而不是低。在以色列，所有这种类型的病例（13例女性，7例男性）都是东方犹太人。Laron（1974）列出了一些非犹太人的案件。其中一些是从荷兰或阿拉伯提取的。遗传显然是常染色体隐性遗传。同样，梅里米等（1968）报道了一个30岁的男子，他的血浆GH水平升高，高血糖不能抑制血糖升高，而胰岛素诱导的低血糖和精氨酸输注会进一步加剧血浆GH水平。关于所检查的所有代谢指标，他对外源性GH的反应减弱。与孤立的I型生长激素缺乏症（IGHD）相似（见262400），这是由于葡萄糖或精氨酸后，对外源胰岛素和胰岛素缺乏症的降血糖反应过度。另外，Saldanha和Toledo（1981）报告了2个兄弟，他们患有严重的IGHD，但血清GH水平较高。这些是可能来自意大利的表兄弟姐妹的表亲。

Rosenbloom等人在厄瓜多尔南部洛哈省的西班牙提取近交种群中（1990）研究了20名具有Laron综合征临床特征的患者（2至49岁）。17名患者是2个大系谱的成员；在13个受影响的同胞中，有19个受影响和24个未受影响的女性同胞以及1个受影响和21个未受影响的男性同胞。在美国，患者的身高在正常正常身高以下的6.7到10.0标准偏差（SD）之间。除了先前描述的特征外，还有15例肘关节可伸展性受限，全部患有蓝色巩膜，受影响的成年人四肢相对较短，并且所有4名30岁以上的受影响女性均患有髋关节变性。在80％的患者中发现了肢端不全，定义为手或脚的长度低于高度的百分之十。儿童和成人都发出刺耳的声音。在16岁以上的12名女性中，有5名女性初潮的时间适度到明显延迟。在所有受影响的儿童中，基础血清GH的浓度均升高，在成年人中正常至中度升高。GHBP的血清水平为正常水平的1％至30％。进一步报告厄瓜多尔这种Laron综合征的形式，Guevara-Aguirre等（1991）描述了47例患者。1990年之前，全世界已报告了约60例，其中一半来自以色列。Guevara-Aguirre等（1991）强调了随着年龄和年龄的增长骨质明显成熟；儿童时期的身体比例正常，而成年人的儿童比例；身高的偏差比头部的大小大得多，看起来像是大的颅骨和小的相貌；蓝巩膜; 肘部伸展受限 与以色列报告的其他大批患者不同，厄瓜多尔患者的智力正常或较高。尽管在表型上相同，但来自Loja省的厄瓜多尔患者的性别比明显偏斜（女性19：2男性），而来自El Oro省的患者的性别分布正常（14：女性12：男性）。

Rosenbloom等（1999年）非常详细地审查了该家族成员的临床，内分泌和分子发现。他们指出，该血统是由“ conversos”派生的，“ conversos”是在调查期间成为天主教徒的西班牙犹太人。

Schaefer等（1994年）使用计算机图像分析技术对来自厄瓜多尔的Laron综合征患者进行了面部形态测量。比较了49位患者，70位未受影响的亲属和14位无关人员的形态计量学。与未受影响的亲戚和其他原因造成的身材矮小的亲戚相比，患有生长激素受体缺乏症的患者的面部垂直面生长量显着下降。这些发现证实并量化了Laron综合征缩短相的临床印象。

Buchanan等（1991）描述了一个来自印度北部的家庭的异常发现，在该家庭中有3个姐妹具有Laron综合征的表型。该家族的所有成员均具有高亲和力的血清GHBP活性，其大小，循环水平和对GH的亲和力与正常人相似。不知道父母是近亲的。Buchanan等（1991年）得出的结论是，一些新的生化缺陷必须与该家族的GH抗性和IGF1的产生减少有关。

戈达德等（1995）通过在GHR基因（证明突变变宽GHIS的表型600946.0006，600946.0007，600946.0008在4 14的儿童特发性身材矮小正常生长激素分泌和GH结合蛋白的低血清浓度的基础上选择）。大多数患有特发性矮小儿童的儿童对重组生长激素治疗的反应是其生长速度的增加（Hopwood等，1993）。戈达德等人的报告（1995）提出了一个问题，即IGF1（147440），IGF结合蛋白3（146732），或者在某些特发性矮小病例中可能涉及到IGF1R。

伍兹等（1997）研究了来自23个国家的82名GHIS患者的表型和生化特征。男45例，女37例（平均年龄8.25岁；平均身高-6.09 SD评分；平均胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3; 146732））值，-7.99 SD得分）。其中63例是GHBP阴性，而19例是GHBP阳性（结合率大于10％）。GHBP阴性和阳性受试者的平均身高分别为-6.5和-4.9 SD评分（P小于0.001）。临床和生化异质性在高度范围（-2.2至-10.4 SD评分）和IGFBP3（-1.4至-14.7 SD评分）的宽范围内均可见，呈正相关（r（2）= 0.45; P小于0.001 ）。这与平均父母身高SD得分与身高SD得分之间缺乏相关性形成对比（r（2）= 0.01）。在27例患者中鉴定出15种不同的GHR突变。这些突变包括5个废话，2个移码，4个剪接和4个错义。除1个复合杂合子外，所有患者均为纯合子。伍兹等（1997年）得出的结论是，GHIS与临床和生化表型的严重程度差异很大。由于不能明确地由GHR基因的缺陷来解释这种变异，因此他们提出其他遗传和/或环境因素也有助于GHIS表型。

Ayling等（1997年）描述了先天性GHIS的“新”类别，其被遗传为常染色体显性遗传，并由生长激素受体的显性负突变引起。没有证据表明该表型通常与先天性GHIS有关（表面发育不全，巩膜发蓝，肘部伸展受限，儿童稀少的头发或截断性肥胖）。研究的患者是母亲和女儿。所有GHR编码外显子的测序显示内含子8剪接受体位点-1处的G到C转换（600946.0015）。在产妇的祖父母中未检测到异常，表明先证者母亲存在从头突变。GHR基因的信号肽和细胞外序列由外显子2至7编码，跨膜结构域由大部分外显子8编码。胞内序列由外显子8的一小部分以及外显子9和10编码。RT-PCR用位于外显子8和10上的引物产生两条约290和220 bp的条带，表明该突变引起外显子9的缺失。这通过测序证实。外显子跳过的预测结果是移码，导致终止密码子过早，因此突变体GHR的胞质序列将减少到仅7个氨基酸。GHR属于依赖JAK酪氨酸激酶的受体的细胞因子超家族（请参阅147795））激活STATs（请参阅600555）和其他信号通路。JAK2（147796）与GHR的关联需要由外显子9编码的保守的富含脯氨酸的序列，该序列位于细胞质结构域中。突变体和野生型GHR与包含STAT5（601511）结合位点的报告基因一起共转染表明，突变体GHR无法激活STAT5。更重要的是，截短的受体对GHR具有显着的显性负性作用。Ayling等（1997）指出配体诱导的GHR的二聚化对于信号转导至关重要，并且将两种形式的GHR共转染细胞后的免疫沉淀表明野生型和突变体形式是异源二聚体。特定的胞质残基对于受体的内在化和降解是必需的，并且该过程还取决于胞质域的泛素化。缺乏这些序列，突变受体将在细胞表面积聚，从而增强其显性负效应。还观察到突变体等位基因的过表达，似乎有助于显性负效应。先前发现的大多数突变都位于GHR的细胞外激素结合域中，结果血清GH结合蛋白（源自受体的这一区域）减少。发现的杂合突变戈达德等（1995年）作为“特发性”身材矮小和低GHBP儿童的问题的明显促成因素，也位于细胞外区域。Ayling等人的研究的重要意义（1997年）是应该在以前认为没有内分泌病的儿童中寻找主要的GHR突变，即那些家族性矮小和GHBP正常的儿童。

▼ 生化特征
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在连续抽血泵的帮助下，Keret等人（1988）研究了3名Laron综合征患者的GH的24小时分泌模式。生长激素的分泌被夸大了，但其昼夜分泌特征却被保留了，如脉冲数和与睡眠有关的最大脉冲所表达。正常人年龄增长的特征是GH分泌的下降似乎也发生在Laron综合征中。GH的产生率过高被认为是由于IGF1缺乏而缺乏负反馈的结果。

首先假定功能异常，尽管具有免疫反应性，但GH分子是Laron综合征的病因。硫酸盐缺乏因子（somatomedin或IGF1，147440 ; IGF2，147440）生成的证明（Daughaday等，1969）表明该突变可能涉及该物质。通过特殊的受体测定，Jacobs等人（1976）结论是GHR有缺陷。这解释了临床上的营养趋同，不能产生IGF以及空腹GH水平的异常调节。Laron综合征的血浆GH与多种抗血清正常反应，也与GH受体正常结合。在Laron综合征中，IGF1较低，外源性GH不会导致IGF1增加或恢复正常生长。来自Laron综合征患者的体外成纤维细胞通常对血清生长因子有反应。生长抑素或胰岛素样生长因子IGF1和IGF2是一类小肽，与大载体蛋白结合循环。它们在氨基酸序列和三级结构上类似于胰岛素原，但在与受体位点的结合中与胰岛素的交叉反应性有限。循环生长激素抑制剂已被证明。胰岛素和营养状况，以及GH，都会影响肝脏产生的IGF。饮食中的蛋白质特别重要。子宫内和产后生长的大部分可能都依赖于IGF。

在Laron综合征中，循环生长激素在免疫化学和生物化学上似乎是正常的。此外，受影响人的内源性GH在放射受体测定中正常结合。根本的问题是肝脏无反应性，从而导致低水平的循环IGF1循环。Golde等。Laron综合征（1980）显示Laron综合征缺乏正常的循环性造血干细胞对外源性GH的体外反应性，因此表明生物学缺陷确实是外周对GH的无反应性。在2名年龄分别为4和26岁的Laron综合征患者的肝组织中，Eshet等人（1984）未发现放射性标记GH的特异性结合。另一方面，来自6名健康受试者（肾脏移植供体）的肝组织显示平均特异性结合为14％（范围为7.9％至24％）。

Daughaday and Trivedi（1987）发现，Laron综合征中没有血清GHBP。该证据和其他证据指出了细胞受体与血清结合蛋白的同一性或紧密关系。后者可能是通过mRNA的可变剪接或部分降解而产生的，从而产生较小的未锚定蛋白质。

Pintor等（1989年）描述了一个撒丁岛儿童，该儿童似乎患有Laron型综合征，但是IGF1的血清水平在正常范围内，这是通过未提取血清的测定确定的。Laron和Silbergeld（1989）质疑未提取血清中IGF1测量的可靠性，因为该分析中IGF1结合蛋白的干扰。Pintor等（1990年）对他们的患者进行了重新研究，并研究了第二个患有相同疾病的撒丁岛儿童，发现用酸提取血浆后，IGF1确实很低。Aguirre等（1990）发现，对于GHR突变杂合的人的血清中的高亲和力GHBP降低了。

尽管在Laron综合征中的经典发现是血清中缺乏GHBP，但Woods等人（1996）描述了生长激素受体的胞内域内的纯合点突变，导致具有升高的GHBP的Laron综合征（600946.0014）。这些发现预示突变蛋白不会被锚定在细胞膜上，并且可以在血清中以GHBP的形式测量，从而解释了严重的GH抗性与循环GHBP升高相结合的表型。

Guevara-Aguirre等（2011年）对厄瓜多尔人进行了22年的监测，这些人携带GHR基因突变，导致严重的GHR和IGF1缺乏症。Guevara-Aguirre等（2011年）将这些信息与调查结合起来，以确定该社区在此时期之前死亡的个人的死因和年龄。具有GHR缺乏症的个体仅表现出1例非致命性恶性肿瘤，无糖尿病病例，而对照组的癌症患病率为17％，糖尿病患病率为5％。体外研究提出了一种极低的癌症发生率的可能解释：来自GHR缺乏症患者的血清减少了DNA断裂，但过氧化氢处理的人乳腺上皮细胞的凋亡增加。来自GHR缺乏者的血清也引起RAS（例如190020），蛋白激酶A（PKA;参见188830）和mTOR（601231）的表达降低以及SOD2的上调（147460））在经过处理的细胞中发生变化，从而促进模型生物体内的细胞保护和寿命延长。Guevara-Aguirre等（2011）还观察到GHR患者的胰岛素浓度降低（1.4 microU / ml，未受影响的亲戚为4.4 microU / ml），并且HOMA-IR（稳态模型评估-胰岛素抵抗）指数非常低（未受影响的亲戚为0.34 vs 0.96）。缺乏，表明较高的胰岛素敏感性，Guevara-Aguirre等人（2011）假设可以解释这些受试者中没有糖尿病。该结果提供了进化保守的途径在控制人类衰老和疾病负担中的作用的证据。

▼ 遗传
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在不同的家族中已经报道了常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传。Guevara-Aguirre等（1991）观察到厄瓜多尔洛哈省受影响的病例中的性别比（19F：2M）发生了变化。

▼ 测绘
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Amselem等（1989年）使用变性梯度凝胶电泳和特定GHR片段测序来表征35个地中海血统对照受试者的特定基因内DNA标记，用于连锁研究。在两个父母近亲且一些孩子患有Laron综合征的地中海家庭中，该疾病特征和5p13-p12染色体上的DNA多态性是一起遗传的。

▼ 分子遗传学
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有关Laron综合征中GHR基因突变的描述，请参见生长激素受体（600946）。

伯格等（1993）报道那时候Laron综合症报告了10 GHR突变。一个是在CpG二核苷酸热点中发生的重复突变R43X（600946.0003）。

▼ 异质性
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Francke和Berg（1993）回顾了Laron综合征的遗传异质性。

▼ 诊断
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Laron综合征的特征是：（1）尽管血浆GH水平正常或升高，但仍缺乏GH的临床体征（身材矮小，生长速度降低和骨龄延迟）；（2）对外源性GH无反应的低IGF1水平；（3）GHBP水平偏低。

▼ 临床管理
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Geffner等（1987年）发现，尽管来自Laron综合征患者的组织对内源性或外源性GH均具有抗性，但来自2个Laron综合征患者的类红细胞祖细胞和永久转化的T细胞系在体外对外源性IGF1产生了反应。胰岛素的反应性也正常或接近正常。体外对IGF的反应提示患者可能在体内对这种药物有反应。通过急性给药外源性IGF1，Laron等人（1988）证实低血糖迅速发作与血浆胰岛素减少有关；因此，Laron综合征缺乏生长激素受体不适用于IGF1受体和受体后通路。有人希望用IGF1长期治疗可能是有益的。Walker等人在一个9岁的患有Laron综合征的男孩中进行了为期11天的重组IGF1输注（1991）发现代谢反应像GH。他们观察到了IGF1预期的空腹血糖水平降低，这无疑与其对靶细胞的胰岛素样作用有关。Laron等（1992）在5名3.3至14.5岁的儿童中，每天一次皮下给予生物合成IGF1，持续3至10个月，结果令人印象深刻。刺激了快速的线性生长，头围显着增加，体重增加，皮下脂肪减少。

Backeljauw等（1996）用重组IGF1治疗8例GH不敏感综合征儿童，5例GH受体缺乏症（Lar​​on综合征）和3例生长激素抵抗GH的儿童，治疗24个月（1例治疗36个月）。在治疗的第一年，每位患者的身高速度均得到改善，但在第二年下降了三分之一。如此治疗的1名患者的第三年身高速度与第二年大致相同。HV升高伴有体重增加。IGF1相关的低血糖很少发生，并且仅在治疗的早期出现。没有观察到生化特征的不利变化。骨龄的增长没有比年龄年龄更快。在治疗的第一年，脾脏和肾脏的生长迅速。在第二年，大多数患者的脾脏生长减慢至正常速度。Backeljauw等（1996年）得出结论，IGF1刺激至少2年的统计增长，并且该肽具有通过内分泌机制起作用的能力。但是，需要记录IGF1治疗多年来对生长的刺激作用，并且需要监测患者的副作用。

Backeljauw等（2001年）介绍了由Backeljauw等人治疗的8名儿童延长治疗时间（6.5至7.5岁）的结果（1996）用重组人IGF1。身高速度仍略低于治疗后第一年和第二年所达到的速度。没有观察到生化特征的重大不利变化。IGF1相关的低血糖发生在年轻患者的治疗早期，但是随着治疗的继续，这个问题减轻了。作者得出的结论是，IGF1治疗可有效促进GH不敏感综合症患者的体格生长，但生长激素缺乏症儿童的生长反应既不像对GH的生长反应那样强烈，也没有得到很好的维持。

Guevara-Aguirre等（1997）报道了一项在16名厄瓜多尔拉伦综合症儿童中进行的重组人IGF1替代的双盲，安慰剂对照试验的1年结果。该报告扩展了对2年剂量水平，超过2年的IGF1疗效的观察，比较了生化反应及其与生长效应的关系，并比较了IGF1在Laron综合征中对特发性GH缺乏的GH的治疗效果。对2种剂量水平的可比生长反应和生化变化表明，每天两次或在80微克/千克体重或以下时具有平台效应。治疗Laron综合征的身高平均体重百分比增加高于治疗特发性GH缺乏症的身高，这可能反映了在Laron综合征患者中，无GH的脂解作用，对瘦体重的效果相当。IGF1治疗的Laron综合征和GH治疗的GH缺乏症组之间的生长反应差异与以下假设一致：20％或更多的GH影响生长是由于GH对骨骼的直接影响。骨龄的可比变化表明这两种情况下替代疗法的长期效果相似。

Mauras等（2000）研究了重组人IGF1治疗8周的体内效应，该队列研究了10名厄瓜多尔成年受试者，这些受试者由于GHR基因的纯合突变而患有严重的IGF1缺乏症（GAA180GAG；600946.0005）。在这些研究中，体重没有变化，但是观察到身体组成发生了显着变化，脂肪百分比降低，瘦体重增加。这些都伴随着蛋白质更新率的增加，蛋白质氧化的减少以及通过亮氨酸示踪剂方法测量的全身蛋白质合成率的增加。在IGF1治疗期间，胰岛素浓度显着降低，而葡萄糖产生速率则相应增加，而葡萄糖浓度保持恒定，表明IGF1具有明显的类似胰岛素的作用。作者得出的结论是，类似于GH对成年人GH缺乏症的治疗，IGF1作为Laron综合征成年患者的长期替代疗法可能是有益的。

使用估计的体积值，Benbassat等（2003年）通过DEXA对12例Laron综合征患者的骨矿物质密度（BMD ）进行了评估，并将发现的结果与10例无发育异常的骨质疏松受试者和10例性别和年龄相匹配的健康对照受试者进行了比较。尽管在腰椎和股骨颈上，Laron综合征和骨质疏松患者的BMD均显着低于对照组（P小于0.02），但仅骨质疏松组的BMAD较低（P小于0.01）。据推测，在使用常规DEXA光密度测定法的Laron综合征患者中发现的低BMD可能是骨尺寸减小的假象。作者得出的结论是，对于患有Laron综合征的患者，DEXA似乎不是骨质疏松症的可靠指标。

▼ 人口遗传学
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通常，已知引起Laron综合征的GHR缺陷是异质的，包括基因缺失，CpG二核苷酸重复发生和其他点突变（Phillips，1992）。有趣的是，在厄瓜多尔近亲西班牙提取物中，尽管在GHR外显子6上纯合了单核苷酸，激活了一个隐秘的供体剪接位点，但观察到性别比偏斜（19位女性：2位男性）（Guevara-Aguirre等等，1991）。

Baumbach等（1997年）的特征是导致GHR突变的原因是巴哈马遗传分离物中的GH不敏感。测序鉴定出在密码子236的第三位置（GGC到GGT）的C到T转变的纯合性。淋巴细胞的cDNA的RT-PCR扩增表明236C-T突变产生了一个新的剪接供体位点，与正常的外显子7剪接位点63 bp的5个引物。预测的蛋白质产物缺少21个氨基酸，包括那些定义GHR细胞外域的WS样基序的氨基酸。有人提出，在这种孤立的岛屿人口中，Laron综合征的发生率很高，是由于引入了这种突变，这种突变扰乱了定居者在英国定居的300年历史中的早期。

▼ 演变
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已从多种灵长类动物，包括人，兔子和大鼠中克隆了GHR的cDNA。GHR的胞外域（残基1-246）对应于各种细胞因子受体的胞外域，包括促红细胞生成素，粒细胞集落刺激因子和白介素2-4和6-7。另外，GHR与催乳素受体共享大约30％的序列同一性，其中最高的保守性发生在与GHR跨膜结构域相邻的细胞外结构域中（Phillips，1992）。

尽管许多物种中的GHR都结合人类生长激素，但人类GHR仅结合灵长类生长激素。人类GHR中的Arg43与人类GH的asp171相互作用。非灵长类在等同于灵长类GH的残基171的位置处具有组氨酸，而在灵长类GHR的位置43上具有亮氨酸。为了确定arg43是否能解释人GHR的物种特异性，将leu43变为arg的点突变被引入到编码牛GHR或大鼠GH结合蛋白的cDNA中，并且这些突变体或其野生型对应物在小鼠L细胞中表达（Souza等，1995）。结合研究和表达系统的研究结果表明，人类GHR中arg43与非灵长类GH中的his171的不相容性是物种特异性的主要决定因素。的发现Behncken等（1997年）同意Souza等（1995）。

▼ 动物模型
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根据隔离数据，Eicher和Lee（1991）相对于小鼠染色体15上先前定位的基因定位了GHR基因座。正如人类的GHR基因座是Laron侏儒症突变的位点一样，小鼠中的基因位点也可能是该位点。常染色体隐性突变'微型'（mn）的特征，其特征是严重的生长衰竭和早期死亡，已被定位到15号染色体。

为了建立Laron综合征的哺乳动物模型，Zhou等人（1997）产生了带有破坏的GHR /结合蛋白基因的小鼠（GHR; 600946）通过同源基因靶向方法。纯合GHR基因敲除小鼠表现出严重的出生后发育迟缓，成比例的侏儒症，缺乏生长激素受体和GH结合蛋白，血清IGF1大大降低，血清GH浓度升高。这些特征代表具有Laron综合征的个体的典型表型。对该缺陷杂合的动物仅显示出最小的生长损伤，但具有中等的生化表型，其GHR和GH结合蛋白表达降低，而IGF1水平略有降低。这些发现表明，Laron小鼠是适合人类Laron综合征的模型，应该证明对阐明人类无法获得的GHR / BP功能的许多方面很有用。

▼ 历史
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拉伦（1990）讲述了以他的名字命名的侏儒症形式的发现。

Laron（2004）回顾了一组40年来患者的诊断，随访和治疗。