家族性高胆固醇血症；生长激素不敏感；劳伦侏儒症；生长激素受体

具有生物活性的生长激素（GH1; 139250）结合其跨膜受体（GHR），该受体二聚化以激活细胞内信号转导途径，从而导致胰岛素样生长因子I（IGF1; 147440）的合成和分泌。 在血浆中，IGF1与可溶性IGF1受体（IGF1R; 147370）结合。 在靶细胞处，这种复合物激活信号传导途径，导致有丝分裂和合成代谢反应，从而导致生长。

细胞遗传学位置：5p13-p12
基因座标（GRCh38）：5：42,423,438-42,721,877

Godowski等（1989）报道，GHR基因在9′′非翻译区具有9个编码该受体的外显子和几个其他的外显子。编码外显子跨越至少87 kb。

GHR由246个氨基酸的细胞外结构域，单个跨膜结构域和细胞质结构域组成。外显子3至7编码细胞外结构域。在剪接过程中通过保留或排除外显子3产生了人类GHR的2种亚型：全长亚型和缺少外显子3的亚型（d3GHR）。跳过编码外显子而产生差异的2个转录物的产生是由于同源重组，它模仿了位于跳过外显子侧面的2个逆转录病毒序列之间的选择性剪接（Pantel等，2000）。编码d3GHR的等位基因特定于人类。 Pantel等人的研究结果（2003年）支持这样的假说：d3GHR亚型是从携带外显子3基因组缺失的GHR等位基因转录而来，而不是通过选择性剪接。参见600946.0031。

▼ 基因功能
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GHR的两种同工型，在外显子3编码的序列的存在与否之间有所不同，在胎盘中表达，似乎是由于选择性剪接所致。具体而言，观察到3种表达模式：仅全长，仅短（缺少外显子3）或2种亚型的约1：1组合。Stallings-Mann等（1996年）发现，在检查不同妊娠阶段的胎盘时，短形式的表达没有变化，这表明剪接没有受到发育调控。但是，在给定胎盘的每个成分中检查同工型表达模式时，很明显外显子3的可变剪接是个体特异性的。令人惊讶地，这似乎是GHR基因多态性的结果。Stallings-Mann等（1996）分析了哈特族谱系中全长和短形式的表达，发现结果与2个不同等位基因的简单孟德尔遗传一致，其中外显子3以“全有或全无”的方式剪接。他们得出结论，GHR转录本中外显子3的选择性剪接是一个异常多态性的结果，该异常多态性显着改变了转录本的剪接，而缺少外显子3的等位基因产生转录本的纯合性相对较高的频率（大约10％）表明它可能在多基因决定的事件中起作用的可能性，即在某些情况下可能具有选择优势。遗传多态性导致mRNA的整个外显子缺失，而不会损害所得蛋白质的结构或功能，这是不寻常的。Stallings-Mann等（1996）指出，外显子3编码一个胞外域的一段22个氨基酸长，其去除导致天冬氨酸被外显子2和4连接处的丙氨酸残基取代。在GHR中是保守的，并且在紧密相关的催乳激素受体中不存在同源物（176761）。胎盘显示出缺失的纯合性，这些胎盘是从生下显然正常的孩子的妇女那里获得的。

阿米特（Amit）等人（1997年）研究了一种新的人类GHR mRNA物种，该物种编码较小的同工型，称为GHRtr。该mRNA在几种人体组织中表达，预测缺少细胞内结构域97.5％的GHR蛋白被截短。由于GHR和GHRtr显示相似的结合亲和力，因此在几种组织中共同表达，Amit等人（1997）假设它们可能相互关联。为了比较GHRtr和GHR的生物学特性，他们使用了稳定表达每种同种型的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系。放射性标记的GH与CHO / GHRtr细胞的交联产生了一种主要的特异性复合物，其表观分子量约为100 kD，表明GHRtr约为80 kD。与CHO / GHR细胞相比，CHO / GHRtr细胞分泌更多的可溶性GHBP，并且内化GH的能力明显降低。与CHO / GHR细胞不同，CHO / GHRtr细胞没有表现出GH诱导的受体下调。细胞GHR和可溶性GHBP的本构转换分析表明，将CHO / GHR细胞与环己酰亚胺一起孵育会导致hGHR和GHBP平行消失。相反，环己酰亚胺处理CHO / GHRtr细胞后，GHRtr没有下降，表明GHRtr和GHBP的大部分可能来自预制蛋白。因此，结果表明，与GHR不同，GHRtr固定在细胞膜上：它的内在化程度最小，不会被hGH下调，也没有组成型转换。GHRtr确实具有增加的产生可溶性GHBP的能力；因为它没有经历配体诱导的内在化，所以连续，不受干扰的GHBP释放到培养基中的来源可能是细胞内储存池。作者的结论是，通过调节剪接确定的GHR和GHRtr同工型的相对丰度在调节GH的生物学效应中可能至关重要。提示GHRtr和GHBP的大部分可能来自预制蛋白。因此，结果表明，与GHR不同，GHRtr固定在细胞膜上：它的内在化程度最小，不会被hGH下调，也没有组成型转换。GHRtr确实具有增加的产生可溶性GHBP的能力；因为它没有经历配体诱导的内在化，所以连续，不受干扰的GHBP释放到培养基中的来源可能是细胞内储存池。作者得出结论，通过调节剪接确定的GHR和GHRtr同工型的相对丰度在调节GH的生物学效应中可能至关重要。提示GHRtr和GHBP的大部分可能来自预制蛋白。因此，结果表明，与GHR不同，GHRtr固定在细胞膜上：它的内在化程度最小，不会被hGH下调，也没有组成型转换。GHRtr确实具有增加的产生可溶性GHBP的能力；因为它没有经历配体诱导的内在化，所以连续，不受干扰的GHBP释放到培养基中的来源可能是细胞内储存池。作者得出结论，通过调节剪接确定的GHR和GHRtr同工型的相对丰度在调节GH的生物学效应中可能至关重要。而且没有本构性营业额。GHRtr确实具有增加的产生可溶性GHBP的能力；因为它没有经历配体诱导的内在化，所以连续，不受干扰的GHBP释放到培养基中的来源可能是细胞内储存池。作者得出结论，通过调节剪接确定的GHR和GHRtr同工型的相对丰度在调节GH的生物学效应中可能至关重要。而且没有本构性营业额。GHRtr确实具有增加的产生可溶性GHBP的能力；因为它没有经历配体诱导的内在化，所以连续，不受干扰的GHBP释放到培养基中的来源可能是细胞内储存池。作者得出结论，通过调节剪接确定的GHR和GHRtr同工型的相对丰度在调节GH的生物学效应中可能至关重要。

Menon等（1997）研究了鼠GHR L1转录启动子中42 bp增强子与编码链或DNA双链体特异的核蛋白的结合。使用甲基化干扰足迹和突变寡核苷酸的电动迁移分析，绘制了单链DNA结合蛋白和双链DNA结合蛋白的DNA结合位点，并显示出部分重叠。西南分析表明，分子量为23 kD的蛋白质表现出对增强子编码链特异的结合活性。Menon等（1997）得出的结论是，单链和双链DNA结合蛋白共同调节鼠GHR基因的表达。

在肝硬化中，存在获得性GH抵抗的状态，这由高循环GH水平和低IGF1水平定义。终末期肝功能衰竭的患者对超生理剂量的GH有反应，循环中的IGF1水平升高。沉等（1998）分析了17例晚期肝病患者肝硬化肝脏中GHR的表达。在所有研究的肝硬化肝脏中均鉴定出了标记的GH的特异性结合，并且在肝硬化和正常肝脏中对GHR的结合亲和力相似。在正常肝硬化和肝硬化肝中，每毫克肝膜蛋白的GH结合量是可变的，尽管在肝硬化肝中通常较低。通过Northern印迹分析，RT-PCR和核糖核酸酶保护试验确定了肝硬化肝脏中的GHR表达。在Northern blot分析中，在正常和肝硬化组织中鉴定出4.8kb的单个转录物，但是RT-PCR鉴定了全长GHR和截短形式的GHR。核糖核酸酶保护试验证实了这一结果。作者得出的结论是，肝硬化患者肝脏中GHR的低水平可能有助于肝硬化患者获得性GH抵抗，全长GHR和截短GHR的表达降低均与肝硬化患者中发现的GH结合蛋白降低有关。肝硬化，因为这种截短的受体先前已被报道会产生大量的GHBP。他们建议证明GH与肝硬化肝结合的原因解释了为什么这些GH抵抗患者仍可能对超生理剂量的GH产生反应。

Shuto等（1999年）报道了一例严重营养不良的87岁男性获得性GH抗性，并得出结论认为，肝脏中GHR mRNA表达下降（可能是营养不良所致）可能与GH抗性有关。

Ballesteros等（2000年）开发了专门针对全长GHR和截短GHR的定量RT-PCR分析方法，并研究了它们在各种人体组织和细胞系中的表达。全长GHR和截短的GHR（1-279）mRNA在所有研究的组织中都很容易检测到，肝脏，脂肪，肌肉和肾脏显示出高水平的表达。这两种受体同工型也在一系列人类细胞系中检测到，在淋巴母细胞系IM9中表达最强。相反，截短的GHR（1-277）mRNA在肝脏，脂肪，肌肉，肾脏和前列腺中的表达水平较低，而在IM9细胞中则以痕量表达。全长GHR是最丰富的同工型，用于定量RT-PCR占肝脏，脂肪和肌肉中总受体转录物的90％以上。然而，与脂肪和肌肉相比，肝脏的全长受体mRNA高2至4倍，GHR（1-277）mRNA高16至40倍，而3种小鼠中GHR（1-279）的mRNA水平相似组织。GHR（1-279）在肝脏中的比例不足4％，在脂肪和肌肉中的比例为7％至10％。GHR（1-277）占肝脏总GHR转录本的0.5％，而其他2个组织中不足0.1％。作者得出结论，这3种GHR亚型的mRNA的绝对和相对丰度可能是组织特异性的，外显子9或剪接的GHR变异体的表达调控可能提供了在组织水平上调节GH敏感性的潜在机制。肝脏中总GHR转录本的5％，而其他2个组织中的总GHR转录本的比例不到0.1％。作者得出结论，这3种GHR亚型的mRNA的绝对和相对丰度可能是组织特异性的，外显子9或剪接的GHR变异体的表达调控可能提供了在组织水平上调节GH敏感性的潜在机制。肝脏中总GHR转录本的5％，而其他2个组织中的总GHR转录本的比例不到0.1％。作者得出结论，这3种GHR亚型的mRNA的绝对和相对丰度可能是组织特异性的，外显子9或剪接的GHR变异体的表达调控可能提供了在组织水平上调节GH敏感性的潜在机制。

梁等（2000）研究了人类肝癌细胞系中分化表型（HuH7 ）的总胰岛素，细胞内GHR和细胞表面GHR的调节以及受体的生物合成和更新。胰岛素以浓度依赖性方式上调总GHR和细胞内GHR。它以双相方式增加表面GHRs，在10 nmol / L处出现峰值响应，并调节了GH诱导的Janus激酶2（JAK2; 147796）磷酸化与表面GHRs的表达平行。分别通过RT-PCR和Western分析评估的GHR mRNA和蛋白质的丰度随着胰岛素治疗的增加而显着增加。胰岛素以浓度依赖性方式抑制表面移位，而内化作用不受影响。作者得出的结论是，胰岛素以相互的方式调节肝脏GHR的生物合成和表面转运，而表面受体的利用是发散作用的净结果。胰岛素的发散作用似乎分别由促分裂原激活的蛋白激酶（MAPK;参见176948）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K;参见601232）途径介导。

Fisker等（2001年）研究了人脂肪组织和骨骼肌中GHR和GHRtr的基因表达以及GH处理对该表达的影响。此外，他们研究了循环GHBP和身体成分与GHR和GHRtr基因表达的关系。腹部皮下脂肪组织中GHR的表达没有改变，而GHRtr的表达显着增加。在骨骼肌中，两种GH受体形式的mRNA水平表达出现了逆向变化：GHR的表达显着增加，而GHRtr的mRNA表达则下降。正如预期的那样，GH治疗4个月后，人体成分随着体内脂肪量的减少而变化。循环GHBP水平显着下降。

GH结合蛋白（GHBP）与GH受体的胞外域相对应，与人血浆中GH的约一半复合。它起着贮存器或缓冲剂的作用，通过与GHR竞争GH来抑制血浆GH的振荡，延长GH半衰期并调节GH生物活性。在评论中，Amit等人（2000年）讨论了可能会不同地影响GHR和GHBP的各个方面，基于物种和组织的差异，细胞表面GHR转换的调节，GHR裂解机制或GHR mRNA剪接以及生长激素不足且生长激素正常或高GHBP水平的患者。

GH与GHR的结合迅速而短暂地激活了多种信号转导途径，这些信号转导有助于GH的生长促进和代谢作用。Stofega等（2000）检查了包含SH2（Src同源性2）域的蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP2（PTPN11; 176876）在GH信号传导中的作用。他们证明了SHP2的SH2结构域直接与GH处理细胞中的酪氨酰磷酸化的GHR结合。大鼠GHR的tyr595-phe突变大大降低了SHP2的SH2结构域与GHR的关联，而tyr487-phe的突变则降低了SHP2的SH2结构域与GHR的关联。Stofega等（2000年）得出的结论是tyr595是GHR与SHP2相互作用的主要部位，并且GHR结合的SHP2负调节GHR / JAK2和STAT5B（604260）信号传导。

▼ 生化特征
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Brooks等人使用均荧光共振能量转移（homo-FRET）等方法（2014年）测试了GHR是否在非活动状态下以二聚体形式存在。然后，为了定义激活引起的受体运动，Brooks等（2014年）将FRET报道分子附着在细胞膜下方的受体上，并将其运动与受体激活相关联（以增加的细胞增殖来衡量）。他们还使用FRET报道分子监测JAK2的运动（147796），并将其与激酶及其假激酶结构域的晶体结构的分子动力学对接相匹配。布鲁克斯等（2014年）发现GHR在体内主要以二聚体形式存在，并通过其跨膜螺旋结合在一起。这些螺旋在基础状态下是平行的，激素的结合将它们转变为左侧交叉状态，从而导致跨膜下边界处的螺旋分离。该运动由近膜序列的增加的邻近性触发，这是由于激素结合将细胞外域的下部模块锁定在一起的结果。关键结果是Box1序列的分离。因为这些序列与JAK2 FERM域结合，所以这种分离导致1个JAK2的假激酶抑制域的去除，这阻止了另一个JAK2的激酶域，反之亦然。这将2个激酶结构域带入有效的并置，触发JAK2激活。布鲁克斯等（2014年）通过激酶-假激酶结构域交换，激活时JAK2 FRET信号的变化，显示假激酶-激酶结构域对的关联以及晶体结构的对接来验证这种机制。

▼ 测绘
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巴顿等（1989）使用克隆的人GHR cDNA通过Southern印迹分析和原位杂交将GHR基因座定位于人染色体5p13.1-p12和小鼠染色体15。

Arden等（1989，1990）证实了GHR基因的分配和显示，而且，使得催乳素受体基因（176761）位于同一区域并推测从一个共同的前体衍生的。

▼ 分子遗传学
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劳伦症候群

在GHR基因突变已证明如拉伦综合征（事业262500），也被称为生长激素不敏感综合征（GHIS）（Amselem等人（1989，1991））。第一4个突变发现（600946.0001，600946.0002，600946.0003，600946.0004）的GHR蛋白引起截断和删除的GH结合结构域的大部分，与缺乏血浆GH结合在患者中观察到的蛋白质的结合活性的一致; 在截短的蛋白质中，整个跨膜和胞内结构域也被缺失（Amselem等，1991）。

伯格等（1993）研究了来自美国，南美，欧洲和非洲的7个无关的受影响个体，并在每种情况下均鉴定出可能导致Laron综合征的突变，包括2个无意义的突变（R43X，600946.0003和R217X，600946.0009），2个剪接连接突变（189-1G-T，600946.0012和71 + 1G-A，600946.0010）和2个移码突变（46delTT，600946.0011和230delTA或AT，600946.0013）。以前仅报道了其中一种突变R43X。使用单倍型分析，伯格等（1993）研究人员确定，相对于R43X的2个以前的报道，这种涉及CpG二核苷酸热点的突变很可能是孤立事件。除了复发的R43X，他们鉴定出的突变对于特定地理区域的患者而言是独特的。到那时为止，在Laron综合征中鉴定出的所有10个GHR基因突变都涉及受体的胞外域。伍兹等（1996）报道了在两个表亲上只有在血清中GH结合蛋白水平升高的情况下才可辨别的表亲，在GHR的胞内域内首次出现纯合点突变。参见600946.0014。

已经提出了IGF1（147440）生成测试来选择对生长激素不敏感的患者。为了评估世代测试的可重复性，Jorge等（2002年）研究了一组12个青春期矮小，生长激素分泌正常的儿童，其中排除了GHR基因编码区的缺陷。所有患者均接受了两次检查。在5和6例患者中，IGF1和IGFBP3在第一次和第二次测试之间反应不一致（146732）， 分别。作者的发现表明，在应该对GH刺激做出反应的儿童中，IGF1和IGFBP3生成测试无法再现。他们建议，当IGF1和IGFBP3水平在生成测试中无法响应时，应进行另一项测试以确认GH不敏感。

Wojcik等（1998）分析了4个人以Laron综合症的GHR基因。在每位患者中，在细胞外域中发现了一个错义突变：D152H（600946.0021），I153T（600946.0022），Q154P（600946.0023）和V155G（600946.0024））。在表达I153T和V155G突变体的细胞中，放射性同位素标记的人GH在细胞表面的结合非常低，而与总膜级分的结合受到的影响则小得多，表明细胞表面表达受损。与表达Q154P突变体的细胞的结合测定揭示了在细胞表面和总颗粒膜级分中的严重缺陷。免疫荧光实验证实了3个突变体的细胞表面表达发生了改变，并且共定位研究表明大多数突变体受体保留在内质网中。作者得出的结论是，I153T，Q154P和V155G突变主要影响受体的细胞内转移和结合亲和力，而D152H突变影响受体的表达，二聚化和信号传导。

Kaji等（1997年）研究了一个严重发育迟缓，Laron综合征的临床特征以及血清GHBP无法检测的女孩。他们确定她是GHR突变的复合杂合子：用终止密码子（600946.0016）取代glu224和移码导致氨基酸330提前终止（600946.0017）。作者得出结论，突变等位基因均不能产生功能性GHR。

Walker等（1998年）报道了一名越南女性患有Laron综合征，该女孩从11.28岁开始接受了重组人IGF1（147440）治疗4年。她的身高标准差（SD）评分从-6.3提高到-4.7，而没有加速骨龄。尽管用黄体生成激素释放激素类似物抑制了青春期，但孤立的乳房发育仍在进行，由于生长减慢，这种现象在3年后就停止了。用连续照片记录面部变粗。测序和体外分析确定了先证者的GHR基因外显子6中的C到A转化的纯合性，该基因编码pro131到gln（P131Q; 600946.0019）的取代，被证明破坏了GH的结合。

Gastier等（2000年）确定了一个新的删除，删除了外显子5的一部分和前一个内含子的1.2 kb，这是柬埔寨家庭中生长激素不敏感综合症的原因。缺失通过在4个相同核苷酸内重组而发生。他们确定了先前报道的（Godowski等人，1989）在3个东方犹太家庭中GHR外显子3、5和6的不连续缺失。报告了其他删除。

生长激素可用于矮矮儿童的身高，矮个子儿童缺乏生长激素，但其功效因人而异。Dos Santos等（2004年）发现d3GHR同工型（600946.0031）与生长激素诱导的生长加速相比，全长同工型高1.7到2倍（p小于0.0001）。

奥迪等（2006）研究了在控制和短小孕龄（SGA）人群中d3GHR和flGHR多态性基因型的频率。他们的数据显示，在正常分布的成年身高人群和矮小的SGA儿童之间，d3GHR和flGHR基因型的频率分布存在显着差异，生物学活性较低的flGHR / flGHR基因型在SGA患者中的频率几乎是其两倍。奥迪等（2006年）得出的结论是，d3 / fl GHR多态性可能有助于生长的表型表达。

部分生长激素敏感性

戈达德等（1995）鉴定杂合突变在GHR基因（600946.0006，600946.0007，600946.0008在4 14的儿童特发性身材矮小正常生长激素分泌和GH结合蛋白的低血清浓度的基础上选择）。发现患者具有部分生长激素敏感性（GHIP；604271）。

Ayling等（1997年）报道了一对母婴，具有特发性矮小身材，他们将其描述为常染色体显性遗传性先天性GHIS的“新”类别，这是由于GHR基因胞质结构域的显性负突变引起的（600946.0015）。两个人都没有任何与先天性GHIS相关的表型证据（面部发育不全，蓝色巩膜，有限的肘部伸展，儿童稀少的头发或截断性肥胖）。在产妇的祖父母中未检测到异常，表明先证者母亲存在从头突变。GHR基因的信号肽和细胞外序列由外显子2至7编码，跨膜结构域由大部分外显子8编码。胞内序列由外显子8的一小部分以及外显子9和10编码。RT-PCR用位于外显子8和10的引物产生2条大约290和220 bp的条带，这表明该突变导致外显子9缺失，这已通过测序证实。外显子跳过的预测结果是移码，导致终止密码子过早，因此突变体GHR的胞质序列将减少到仅7个氨基酸。GHR属于依赖JAK酪氨酸激酶的受体的细胞因子超家族（请参阅147795）用于激活STAT（请参阅600555）和其他信号通路。JAK2（147796）与GHR的关联需要由外显子9编码的保守的富含脯氨酸的序列，该序列位于细胞质结构域中。突变体和野生型GHR与包含STAT5（601511）结合位点的报告基因一起共转染表明，突变体GHR无法激活STAT5。更重要的是，截短的受体对GHR具有显着的显性负性作用。Ayling等（1997）指出配体诱导的GHR的二聚化对于信号转导至关重要，并且将两种形式的GHR共转染细胞后的免疫沉淀表明野生型和突变体形式是异源二聚体。特定的胞质残基对于受体的内在化和降解是必需的，并且该过程还取决于胞质域的泛素化。缺乏这些序列，突变受体将在细胞表面积聚，从而增强其显性负效应。还观察到突变体等位基因的过表达，似乎有助于显性负效应。先前发现的大多数突变都位于GHR的细胞外激素结合域中，结果血清GH结合蛋白（源自受体的这一区域）减少。发现的杂合突变戈达德等（1995年）作为“特发性”身材矮小和低GHBP儿童的问题的明显促成因素，也位于细胞外区域。Ayling等人的研究的重要意义（1997年）是应该在以前认为没有内分泌病的儿童中寻找主要的GHR突变，即那些家族性矮小和GHBP正常的儿童。

Pantel等（2003）报道了在GH不敏感的患者中首次鉴定出GHR（W16X）的外显子3中的突变，该患者还在外显子4中携带了另一个无意义的突变（600094.004）。基因型（正常或突变GHRf1和/或d3GHR等位基因的存在），GHR表达模式和表型的家族内相关分析提供了针对外显子3选择性剪接的直接证据。特别是，该外显子被保留在源自GHRf1-f的转录本中患者和他的母亲都有W16X等位基因。作者根据这些观察得出的结论是，鉴于杂合子亲本的正常表型，GHRf1或d3GHR的单个拷贝足以正常生长。

可能的关联

Horan等。在对111位高血压患者和155位中风患者的研究中，German等人（2006年）观察到GH1基因的4种核心启动子单倍型（139250）与高血压和中风的风险增加之间存在关联。女性的联想比男性的联想重要。Horan等（2006年）还观察到女性中风患者中d3GHR与高血压之间存在关联。作者推测GH1和GHR基因的变异体之间涉及高度的复杂相互作用。

体细胞突变

在14个稀疏颗粒化的人体营养腺瘤中（见102200），Asa等人（2005年）（2007）确定外显子4编码的胞外富半胱氨酸免疫球蛋白样环内GHR基因第49位密码子（H49L或H49R）的体细胞突变。突变兔Ghr的体外功能研究表明，第49位密码子突变会损害受体加工。 ，激活和结合生长激素。突变体Ghr保留在内质网的细胞质颗粒内，并且突变体Ghr对GH激活细胞内信号传导具有相对抗性。因此，突变体Ghr表现出对周围GH的无效感应，并且缺乏对GH产生和生长的负反馈，这暗示了垂体生长激素腺瘤亚组的另一种致病机制。Asa等（2007年）指出，这一发现对于治疗具有重要意义，因为稀疏颗粒状腺瘤中GHR突变破坏了GH自调节，使得GHR拮抗作用比GH拮抗作用更合适，因为前者与GH拮抗作用的可能性较小。治疗诱导的肿瘤激活。

Mercado等（2008）研究了GHR基因型是否通过改变组织对GH的敏感性来影响肢端肥大症的临床/生化表达（见102200）及其治疗后的结果。他们评估了3种GHR基因型fl / fl，d3 / d3和d3 / fl的患病率，基因型与基线之间的关联以及治疗后的特征。多元回归分析显示，外显子3的纯合或杂合缺失是持续生化活性的最强预测因子。Mercado等（2008年）得出结论，GHR外显子3的缺失可能与病态的肢端肥大症的临床和生化现象更为严重，且治疗后实现IGF1正常化的机会较低。

▼ 动物模型
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梁等（1987）克隆了假定的兔血清GHBP和GHR mRNA，并从cDNA序列推导了相应的氨基酸序列。这些受体由3个成分组成：可能结合GH的细胞外区域，跨膜区域和细胞质区域。发现兔GHR和兔血清GHBP的N-末端氨基酸序列相同，这表明GHBP源自GHR的细胞外激素结合区（Spencer等，1988）。

使用GH缺陷的Socs2（605117）-/-小鼠，Greenhalgh等（2005）证明Socs2-/-表型取决于内源性GH的存在。外源性GH的治疗在总体体重，身体和骨骼长度以及内部器官和组织的重量方面引起过度生长。外源性GH施用后对肝RNA提取物的微阵列分析显示对GH的应答增强。保守的C末端SOCS框基序对于所有抑制功能都是必不可少的。发现SOCS2与GH受体上的2个磷酸化酪氨酸结合（密码子为487和595），对这些氨基酸进行的突变分析表明，两者都是SOCS2功能所必需的。Greenhalgh等（2005年） 结论是SOCS2是GH信号的负调节剂。

鲁宾等（2010年）描述了使用大规模平行测序来鉴定有利等位基因和候选突变的选择性扫描，这些等位基因和候选突变在鸡的驯化以及随后的专业化为肉鸡（产肉）和蛋鸡（产蛋）中具有重要作用。鲁宾等（2010年）使用代表8种不同家禽种群以及主要野生祖先红色丛林鸡（Gallus gallus）的基因组DNA池生成了44.5倍的鸡基因组覆盖率。鲁宾等（2010年）报道了超过7,000,000个SNP，近1,300个缺失以及许多推定的选择性扫描。在所有家禽中发现的最引人注目的选择性扫除之一发生在促甲状腺激素受体（TSHR; 603372）的位点，该位点在脊椎动物的代谢调节和光周期控制中起着关键作用。在肉鸡中检测到的几种选择性扫描与与生长相关的基因重叠，包括生长激素受体（600946），食欲和代谢调节。鲁宾等（2010）几乎没有证据表明功能缺失突变的选择在鸡的驯化中起着重要作用，但是他们检测到编码序列中有2个缺失，包括SH3RF2中的一个缺失（613377），作者认为在功能上很重要。

▼ 等位基因变异体（33个示例）：
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.0001拉朗症候群
GHR，EX4,6DEL
9名Laron综合征患者的GHR基因特征（262500）显示2名患者的大部分细胞外激素结合结构域缺失（Godowski等，1989）。有趣的是，这种缺失包括非连续的外显子，表明可能发生了异常的重排。

.0002劳伦综合征
GHR，PHE96SER
通过分析来自地中海患有Laron综合征的患者（262500）淋巴细胞中GHR mRNA的转录本，Amselem等人（1989）证明了胸苷到胞嘧啶的取代在蛋白质的细胞外编码结构域的96位上产生丝氨酸代替苯丙氨酸。在属于不同人群的7名与Laron综合征无关的受试者中未发现该突变。在这些家族中，GHR标记显示出不同的单倍型突变背景。

Duquesnoy等（1991）通过在真核细胞中表达人类总GHR cDNA和突变体形式，研究了phe96-ser-ser突变对GH结合活性的影响。用突变的cDNA转染的细胞缺乏结合活性。但是，在溶酶体级分中发现了特定的GH结合活性，免疫荧光研究将突变蛋白定位在细胞质中。研究结果表明，突变型GHRs不能遵循正确的细胞内转运途径，并强调了苯丙氨酸残基的潜在重要性，该残基在属于相同细胞因子受体超家族的GH，催乳素和促红细胞生成素（133171）受体之间是保守的。Edery等（1993）通过定点诱变将F96S突变引入编码全长兔GHR以及人与兔GHR的胞外域或结合蛋白的cDNA中。所有构建体均在COS-7细胞中瞬时表达，并通过Western印迹和免疫荧光研究评估受体的表达。野生型和突变型全长GHR具有相同的细胞表面和细胞内分布，并且表达强度相当。相反，所有突变体形式完全丧失了其结合配体的能力。因此，该突变不会改变受体蛋白的合成或细胞内途径，而是消除了受体或结合蛋白结合GH的能力，从而导致这些患者的极端GH抵抗。

.0003 LARON综合症
GHR，ARG43TER
在有近亲结婚的2名地中海患有Laron综合征的患者中（262500），Amselem等人（1990，1991）发现，在GHR基因，其导致了arg43到叔取代的外显子4在181位置处的C到T的置换。此突变的性质（从CG到TG）与CpG双峰中的5-甲基胞嘧啶意外脱氨基一致。该突变与2种不同的GHR DNA单倍型相关，表明存在重复突变。伯格等（1993）发现了相同的突变，但是根据单倍型分析得出的结论是，它是孤立发生的。

.0004 LARON综合症
GHR，CYS38TER
在北欧有Laron综合征的种族患者（262500）中，Amselem等人（1990，1991）发现，在GHR基因的外显子4中的点突变的是转换后的半胱氨酸（TGC）在密码子38过早终止信号（TGA）。

.0005劳伦综合征
GHR，E180 SPLICE MUTATION（rs121909360）
在厄瓜多尔居住的37例Laron综合征患者（262500例）中（Rosenbloom等，1990），Berg等（1990）（1992）通过变性梯度凝胶电泳鉴定了GHR基因的突变。在专性杂合子中，只有外显子6揭示了同源和异源双链体，测序显示在不改变编码氨基酸的第180位密码子（对于谷氨酸）上，鸟嘌呤取代了腺嘌呤。从患病者经PCR扩增的细胞RNA对外显子6 /外显子7剪接点进行测序显示，该取代激活了正常外显子6 /内含子6边界上游24个核苷酸的隐蔽剪接位点。可以预期密码子180核苷酸的置换（E180）会导致异常剪接的GHR转录物，该转录物将导致细胞外域中具有8个氨基酸缺失的受体蛋白的合成。

据报告，由于GHR E180接头突变的纯合性而导致的GHR缺乏症（GHRD）导致胰岛素样生长因子I严重缺乏的52名厄瓜多尔先证者的学校表现优异。Kranzler等（1998）评估了GHRD患者的智力，使用了一系列在跨文化研究中验证过的智力测验，旨在最大程度地减小身体尺寸，运动协调和文化背景的影响。由于所有患者均具有相同的GHR突变，可以确定携带者的状态，因此本研究还调查了未受影响亲属中GHR突变的杂合性是否与智力相关。GHRD患者的智力测验与他们的亲戚的智力测验无显着差异（P大于0.05），与计时测验的社区对照相当。

Rosenbloom等（1998年）研究了厄瓜多尔的一个人口，其中70个GHR缺乏者对E180剪接突变是纯合的。他们发现先证者的58个杂合亲戚并不明显短于37个纯合正常亲戚（身高的标准差（SD）得分-1.85 +/- 1.04对-1.55 +/- 0.96，P大于0.10）。当只比较那些具有纯合子正常人和携带者的家庭时，33个杂合子和29个正常亲戚的身高SD得分也没有显着差异（-1.98 +/- 1.07对-1.77 +/- 0.91，P大于0.3）。作者得出的结论是，GHR的E180剪接突变的杂合性对身高没有有意义的影响。

已知GH分泌紊乱会损害生理性脂质调节剂并影响瘦素的分泌（164160），瘦素是区域性脂肪积累和全身成分的敏感标志。为了研究不同形式的生长障碍对瘦素产生的影响，Marzullo等人（2002）测量了22个GHR E180接头突变纯合子的生长激素不敏感性（GHI）患者的瘦素水平，并将结果与​​20个突变纯合子，17个特发性生长激素缺乏症（GHD）患者和44个正常受试者的结果进行了比较。 。IGFI（147440）和IGFBP3（146732与对照组或GHI杂合子相比，纯合GHI和GHD患者的）水平显着降低（P小于0.0001）。纯合GHI患者的循环瘦素水平显着高于正常对照组，并且与杂合GHI患者和GHD患者相比也更高（P小于0.01）。当将瘦素的体重指数归一化时，可获得相似的结果。作者得出结论，长期受纯合GHI影响的患者中瘦素增加，这可能反映了这种情况下典型的身体组成和代谢异常。

.0006部分的生长激素敏感性
GHR，GLU44LYS
Goddard等在一个具有部分生长激素敏感性和矮小身材（GHIP; 604271）的儿童中，该激素具有正常的生长激素分泌和较低的血清GH结合蛋白浓度（1995年）发现化合物杂合性在GHR基因第4外显子的184位发生G到A过渡，导致glu44到lys氨基酸置换，在C到外显子535处发生C到T跃迁。参见图6，导致arg161至cys氨基酸取代（600946.0007）。戈达德等（1995年）指出，与杂合子父母相比，孩子受到的影响更大。

.0007部分的生长激素敏感性
GHR，ARG161CYS
为了讨论GHR基因第6外显子在535位的C到T转换，导致arg161到cys（R161C）取代，这是在具有部分生长激素敏感性的儿童的复合杂合状态下发现的。矮身材（GHIP; 604271），具有正常的生长激素分泌和低血清GH结合蛋白浓度，作者Goddard等（1995），参见600946.0006。

.0008部分的生长激素敏感性
GHR，GLU224ASP
在患有特发性部分生长激素敏感性和身材矮小（GHIP；604271）的患者中，Goddard等人（1995）在GHR基因的核苷酸位置726发现了一个突变，在位点224引入了天冬氨酸代替谷氨酸。既没有分析单链构象多态性，也没有对编码胞外基因的区域进行直接测序。域识别出该患者的第二个突变。

.0009 LARON综合症
GHR，ARG217TER
伯格等（1993）在一名患有Laron综合征的非洲裔美国患者中发现GHR基因的纯合R217X突变（262500）。

.0010 LARON综合症
GHR，IVS4DS，GA，+ 1
在西班牙患有Laron 综合征的患者（262500）和非近亲的父母中，Berg等人（1993）发现化合物杂合性的供体剪接位点突变和移码突变是由于第46位密码子缺失了2 bp（TT）（600946.0011）。作者将剪接位点突变指定为A的71 + 1G。

.0011劳伦综合征
GHR，2-BP DEL，FS51TER
在2名无关的西班牙患者中，有Laron综合征（262500），Berg等人（1993）发现在第一个密码子第46位的TT缺失是纯合的，而在第二个发现该突变的复合杂合性。2bp的缺失导致在46号密码子下游5个密码子的无意义突变。父母在第一个家族中是近亲的，而在第二个家族中不是近亲的。

.0012劳伦综合征
GHR，IVS6AS，GT，-1
Berg等人在巴西的近亲Laron综合征案（262500）中（1993）在内含子6的剪接受体位点-1的位置发现了G到T的转化。作者将突变命名为189-1G-T。该患者为突变纯合子。

.0013 LARON综合症
GHR，2-BP DEL，FS234TER
Berg等人在一名患有Laron 综合征（262500）和非近亲父母的南非患者中（1993）发现GHR基因外显子7的230位密码子缺失TA或AT的纯合性。

.0014血清GH结合蛋白升高的LARON综合征
GHR，EX8，GC，-1
伍兹等（1996）报道了2个Laron综合征（262500）表亲中GHR胞内域的第一个纯合点突变，只有在血清中存在GH结合蛋白升高的情况下，才能与经典Laron综合征患者区分开。伍兹等（1996）检测到外显子8的最后一个核苷酸的G到C转换（外显子8的核苷酸91；作者将该突变的位置称为“外显子8的5个主要剪接供体位点的-1位置”） 。预计该突变将导致氨基酸274（R274T）上的苏氨酸取代精氨酸；1位患者的RT-PCR产物直接测序表明GHR mRNA中的第8外显子被跳过，导致第7外显子剪接到第9外显子。GHRmRNA中第8外显子（编码跨膜结构域）的跳过也导致了第9外显子（（编码胞内结构域的起始）），并在下游用终止密码子5个氨基酸进行翻译。伍兹等（1996） 据推测，这种突变蛋白不会锚定在细胞膜上，并且可以像GHBP一样在循环中进行测量，从而解释了严重GH抗性与循环GHBP升高相结合的表型。

.0015局部生长激素敏感性
GHR，IVS8AS，GC，-1
Ayling等人在具有部分生长激素不敏感和矮小身材的母亲和女儿中（GHIP; 604271）（1997）在GHR基因外显子9之前的3-prime剪接受体位点-1处的G端转C端。他们证明该突变具有显性负作用。该突变导致该蛋白的胞质部分被截短，并与正常的血清GH结合蛋白（GHBP）相关。实际上，以前鉴定的所有突变都位于GH受体的细胞外激素结合结构域中。他们在这个家庭中的发现表明，以前没有被认为患有内分泌病的儿童，即家族性矮小和GHBP正常的儿童，应该寻找主要的GHR突变。

.0016具有无法检测的血清GH结合蛋白的劳伦综合征
GHR，GLU224TER
Kaji等（1997）报道了一个女孩，患有严重的发育迟缓和Laron综合征的临床特征（262500），其血清胰岛素样生长因子-1（IGF1；147440）对外源性GH的给药无反应。在该女孩中无法检测到血清GHBP水平，但在其身高正常的父母和兄弟中是正常的。分析显示她是GHR突变的复合杂合子。她母亲的GHR等位基因在第7外显子中含有G-to-T转换，导致glu224-ter取代。她父亲的等位基因（也在她的兄弟中发现）包含移码，导致残基330提前终止（600946.0017）。作者得出的结论是，这两个突变等位基因均不能编码功能性GHR，与患者严重的生长迟缓和血清GHBP不能检测到一致。

.0017具有无法检测的血清GH结合蛋白的劳伦综合征
GHR，1-BP DEL，FS330TER
通过PCR和直接测序，Kaji等（1997）在一个严重发育迟缓，Laron综合征（262500）和无法检测的血清GHBP 的女孩中鉴定出复合杂合GHR突变。从她母亲那里继承的等位基因包含一个glu224到ter的替换（600946.0016）。她父亲的等位基因在第10外显子的981位处含有C缺失，导致移码，导致20个新氨基酸（310至329），第330位密码子过早终止以及胞内结构域C端部分的缺失GHR。她父亲的淋巴细胞的RT-PCR显示仅表达了野生型GHR mRNA。

.0018血清GH结合蛋白升高的LARON综合征
GHR，IVS9DS，GA，+ 1
饭田等（1998年）在2个患有Laron综合征的日本同胞中发现了GHR基因内含子9中供体剪接位点的杂合点突变（262500，其血清GHBP水平较高，以及他们的母亲。对外周白细胞的mRNA进行分析后发现，第一个9 GHR等位基因（而不是另一个）完全漏掉了第9外显子，外显子10中出现了过早的终止密码子。翻译后的GHR蛋白被截断了98％的胞内结构域，包括方框1和2，分别对GH信号转导和GHR内在化至关重要。结果表明，缺乏细胞内结构域的截短的GHR在生理上以微量存在，可作为GH信号的负调节剂，并具有增加的GHBP生成能力。作者得出的结论是，这种突变导致产生GHR的截短，该GHR对GH信号具有显性负作用，

饭田等（1999年）表征了IVS9 +1 G-to-A突变在体外对COS-7和CHO细胞的作用。斯卡查德分析表明，与野生型全长GHR相比，突变型GHR对GH的亲和力高约1.5倍，结合位点的数量是后者的两倍。表达突变受体的细胞在培养基中的GHBP水平约为正常GHR表达细胞中GHBP的3倍。当与正常GHR共转染时，突变GHR发挥显性负作用。作者得出的结论是，这些数据说明了尽管IVS9 +1 G-to-A突变具有杂合性，但患者血清GHBP水平高且身材矮小的临床特征。

.0019具有无法检测的血清GH结合蛋白的劳伦综合征
GHR，PRO131GLN
Walker等人在一个越南妇女中患有Laron综合征（262500）（1998年）确定GHR基因外显子6中C到A转换的纯合性，该基因编码pro131到gln（P131Q）取代。突变体和正常GHR均在COS-1细胞中瞬时表达。用突变体转染的细胞不结合GH。通过检查GHR的晶体结构，作者建议P131Q突变破坏GHR胞外域之间的域间链接，导致构象变化，从而导致GH结合位点破坏。

.0020部分的生长激素敏感性
GHR，VAL144ILE
Sanchez等（1998年）分析了17名部分生长激素不敏感和身材矮小（GHIP；604271）的受试者的GHR基因。在1名受试者中发现了外显子6中一个新的杂合突变（c.484G-A），导致细胞外结构域中的val144-ile取代（身高，-1.8 SD）。在他的母亲和1个兄弟中也发现了这种突变，他们两个都有明显的矮身材（身高，分别为-2.5 SD和-2.3 SD）。受影响的家庭成员在GHR基因的外显子6（c.168A-G）中也有一个多态性。作者指出，这种多态性已在其他具有GHR基因矮小和杂合突变的受试者中得到报道。该家庭的所有受影响成员均没有任何生长激素不敏感综合征（Laron综合征）的特征。

.0021劳伦综合征
GHR，ASP152HIS
Wojcik等人在患有Laron综合征的患者中（262500）（1998年）检测到GHR基因的纯合G到C转换，导致组氨酸被密码子152（D152H）的天冬酰胺取代。

.0022劳伦综合征
GHR，ILE153THR
Wojcik等人在患有Laron综合征的患者中（262500）（1998年）检测到GHR基因从T到C的过渡，导致第153位密码子（I153T）上的苏氨酸被异亮氨酸取代。发现该突变处于杂合状态。

.0023劳伦综合征
GHR，GLN154PRO
Wojcik等人在患有Laron综合征的患者中（262500）（1998年）检测到GHR基因的纯合A到C转换，导致gln154到pro取代（Q154P）。

.0024 LARON综合症
GHR，VAL155GLY
Wojcik等人在患有Laron综合征的患者中（262500）（1998年）检测到GHR基因的纯合T到G转换，导致val155到gly（V155G）氨基酸取代。

.0025 LARON综合症
GHR，IVS6AS，AG，-1
Metherell等（2001年）研究了一个高度血缘的巴基斯坦人，其中4名男性（2对同胞）具有非典型的生长激素敏感性（262500）。所有4例患者均身材矮小且面部外观正常。他们的IGF1水平低，可检测到的生长激素结合蛋白水平。通过对GHR基因周围的几个多态性标记进行纯合作图，Metherell等人（2001年）在所有4例患者中均发现了一个纯合区，未受影响的同胞中没有该区。他们发现了GHR中的一种新型点突变，该突变导致内含子假性外显子的激活，导致大多数GHR转录物中外显子6和7之间包含了另外的108个核苷酸。突变是假外显子的5个引物末端的受体剪接位点-1处的A到G变化。在体外剪接条件下，突变导致包含突变假外显子，而野生型假外显子被跳过。假外显子的存在导致在已知参与同源二聚化的受体区域中包含另外的36个氨基酸，这对于信号转导至关重要。

大卫等（2007）研究了另外的有这种突变的GHI患者的临床和遗传特征。一名患者来自Metherell等先前报道的大家庭（2001）。她的面部特征正常，并且其IGF1水平处于正常年龄范围内。6名无关患者，其中4名具有典型的Laron综合征面部特征，其身高范围从-3.3至-6.0 SD和IGF1，其水平从正常变化至无法检测。他们假设生化和临床表型的显着差异可能是由假外显子剪接效率的差异引起的。由于GHR基因中假外显子的激活可导致多种GHI表型，David等（2007年） 提倡在所有GHI患者中筛查此突变的存在，而编码外显子无突变。

.0026 LARON综合症
GHR，22-BP DEL
Milward等人在一名53岁的妇女和她的57岁的患有生长激素不敏感综合症的兄弟中（262500）（2004年）确定在GHR基因的外显子10纯合22 bp的删除。预测该突变将导致移码，从位置424至449引入新的密码子，然后在450密码子处提前终止。预测的蛋白质将缺少细胞内结构域的大部分。在截短的蛋白质中，包含Box1和Box2的膜近端区域（对于激活JAK2（147796）和STAT3（102582）至关重要）将完整无损，但该蛋白质将缺少STAT5必不可少的C端酪氨酸残基（601511））激活。在表达截短蛋白的细胞中未检测到STAT5活性，这与其缺少STAT5结合位点相一致。作者得出的结论是，通过STAT5途径丧失信号传导会导致生长激素不敏感性综合症。

.0027 LARON综合症
GHR，TRP16TER
Pantel等人在患有典型的Laron综合征的患者（262500）中，是德国亲戚和表型正常的孩子（2003）确定化合物杂合性的GHR cys38到ter突变（600946.0004）和外显子3中的新的G到A过渡，该过渡被色氨酸替换为16号密码子的过早终止信号（W16X）。父亲在杂合性中携带C38X突变，而母亲似乎对W16X突变是纯合的。设计用于在基因组水平上寻找外显子3的多重PCR实验显示，患者及其父亲患有纯合的全长同工型（GHRfl / GHRfl），而患者的母亲携带外显子3缺失（600946.0031）处于杂合状态（GHRf1 / GHRd3）。Pantel等（2003年）得出结论，GHRf1或GHRd3的单个副本足以正常生长。

.0028胆脂过多症，家族型，修饰语
GHR，LEU526ILE
Takada等人通过对1135名成员的美国高加索人家族性高胆固醇血症（143890）的分子研究（2003）发现GHR基因中的SNP导致leu526-ile（L526I）取代，影响了受影响家庭成员血浆高密度脂蛋白（HDL）胆固醇的水平，并导致LDLR基因突变导致高胆固醇血症（ IVS14 + 1G-A；606945.0063）。在leu / leu纯合子中观察到最低的血浆HDL水平，在ile / ile纯合子中观察到最高水平，在leu / ile纯合子中观察到中等水平。在LDLR突变的非携带者中未观察到这种影响。L526I取代发生在蛋白质的胞质结构域中，而Takada等人（2003年） 推测这可能会导致下游信号传导的改变。

.0029 LARON综合症
GHR，CYS83TER
Tiulpakov等人在具有Laron综合征特征的17岁女性中（262500）（2005）发现复合杂合度的GHR基因突变。一种突变是外显子5中346位的C-A转换，导致半胱氨酸83（C83X）提前终止。另一个突变是1 bp缺失（600946.0030）。

.0030 LARON综合症
GHR，1-BP DEL，1776G
Tiulpakov等人描述的Laron综合征患者（262500）的GHR基因突变之一（2005）是外显子10中1776位的鸟嘌呤核苷酸的缺失。另一个是过早的终止突变（600946.0029）。预测1776del突变会导致GHR截短至581个氨基酸，并带有无意义的560至581残基序列。与重组人GH孵育后，1776del突变GHR也显示出STAT5（601511）介导的转录激活也降低了约50％与野生型GHR相比，STAT5 tyr694磷酸化水平降低。相反，1776del突变载体对STAT3产生了相似的作用（102582）介导的转录激活为野生型。作者得出的结论是，经典生长激素不敏感患者中的GHR 1776del突变说明了GHR-STAT5受损但GHR-STAT3信号完整的重要机制。这种影响可能是由于突变的GHR中的C末端无义序列受到干扰，其中STAT5停靠在上游酪氨酸残基上。

.0031增加对生长激素的反应
GHR，EX3DEL
在人类中，GHR转录本以2种亚型形式存在，它们因外显子3的保留或排斥而有所不同（2000）证明缺乏外显子3的GHR同工型（d3GHR）是从携带跨外显子3及其侧翼序列的2.7kb缺失的基因转录而来。这种删除导致氨基酸残基7至28的丢失和胞外受体域的末端部分的ala6-to-asp（A6D）取代。d3GHR等位基因导致对治疗性GH的敏感性增加（请参阅604271）。

生长激素被用于增加矮小的儿童的身高，矮小的儿童生长激素并不缺乏，但是其功效因人而异。Dos Santos等（2004年）发现缺乏外显子3的GHR基因同工型（d3GHR）与生长激素诱导的生长促进相比，全长同工型高1.7至2倍（p小于0.0001）。在转染实验中，通过d3GHR同二聚体或异二聚体的生长激素信号转导比通过全长GHR同二聚体的转导大约高30％（p小于0.0001）。Dos Santos等（2004年）他说，相对于编码d3GHR同工型的等位基因，一半的欧洲人是杂合的或纯合的。因此，GHR外显子3中的多态性在生长激素药物遗传学中很重要。在所有接受生长激素治疗的儿童中进行的剂量效应研究，将确定其GHR基因型的最佳生长激素剂量。这可能有助于从固定剂量疗法转向更个性化的剂量调节。

在简短的非GH缺乏型短胎龄（SGA）儿童中，Carrascosa等人（2006年）发现，对于携带的每种d3 / fl-GHR基因型，GH治疗的自发生长速率和对每天66 microg / kg的反应性均相似。Carrascosa等（2008）假设较高的GH剂量将掩盖d3 / fl-GHR基因型的低剂量反应。他们根据d3 / fl-GHR基因型评估了短期SGA患者对GH治疗的2年生长反应（每天32.1 +/- 3.8 microg / kg）。他们发现，在短期的SGA儿童中，每种剂量的d3 / fl-GHR基因型在此剂量下对GH治疗的2年生长反应相似，就像他们先前的研究一样（Carrascosa等，2006）。奥迪等人在一项针对219名SGA矮小儿童的研究中，其中60名进入了青春期（2008年）发现d3 / fl-GHR基因型似乎并未影响青春期前或青春期胰岛素敏感性指数或其在GH治疗2年内的变化。

活页夹等（2006年）测试了d3GHR多态性在2组不同的rhGH治疗的患者，患有特纳综合征的矮个女孩和出生于SGA的矮个孩子中的关联。在3个GHR基因型组的rhGH治疗开始时，没有发现身高，自发身高速度，IGF1和IGFBP3水平的显着差异。在治疗的第一年，携带1个或2个d3GHR等位基因的特纳综合征女孩表现出身高速度明显增加（P = 0.019），并且显着超过其生长预测（P = 0.007），而其IGF1和IGFBP3的增加，体重和身高无明显差异。出生于SGA的矮个子组中的d3GHR携带者的生长速度明显快于预期（P = 0.023）。但是，与全长GHR的载波相比，身高速度的增加并不明显更高（P = 0.067）。在rhGH治疗的第一年，与d3GHR相关的平均身高增加在SGA中约为0.75 cm，在Turner综合征中约为1.5 cm。他们的数据支持了与d3GHR基因型相关的高剂量rhGH反应性增加的理论。这种影响的大小可能取决于身材矮小的主要来源。

豪尔赫等（2006）对75例重度GHD患者进行了基因型和回顾性分析。他们发现，与在相同条件下治疗的GHRf1等位基因纯合的患者相比，hGH治疗后具有至少1个d3GHR等位基因的患者具有较小但具有统计学意义的第一年生长反应和更高的最终身高。

在对368名健康成年女性的研究中，Kenth等人（2007年）发现GHR外显子3基因型与最终成人身高和骨矿物质密度之间没有相关性。

在对115名健康青少年进行的一项研究中，他们分为出生于SGA的那些，适合有或没有子宫内生长限制的胎龄的青少年（2007年）发现d3GHR等位基因与出生后自然生长速度增加有关，但与SGA组的胎儿生长速度下降有关。

Schreiner等（2007年）研究了GHRd3亚型与极低出生体重早产儿产后追赶性增长的关系。与GHRf1等位基因纯合子相比，GHRd3等位基因纯合子或杂合子的出生后追赶率显着更高。他们得出结论，他们的结果将GHR外显子3基因型定义为极低出生体重早产儿出生后生长方式的预测指标。那些携带至少一个GHRd3等位基因的人更容易赶上。

Raz等人在181名接受重组人GH治疗的严重分离出的GH缺乏的受试者中进行了研究（2008年）研究了外显子3 GHR基因型对治疗引起的初始身高速度（HV）和成年身高的影响。在接受重组人GH治疗的前两年中，与GHR fl / fl基因型患者相比，GHR d3 / d3基因型患者的HV SD得分（SDS）和身高增加更大。HV SDS和身高增加均发现了GHR d3等位基因剂量依赖性效应。然而，根据外显子3基因型，最终成人的身高和身高SDS没有显着差异。

在一项针对99名接受重组人GH（rhGH）替代疗法的成年GH缺乏患者的研究中，Van der Klaauw等人进行了研究（2008年）发现d3GHR基因型与短期（1年）而非长期（5年），rhGH替代IGF1和脂质代谢的疗效差异相关。

.0032 LARON综合症
GHR，CYS94SER
在来自非血缘奥地利家庭的2个患有Laron 综合征的姐妹中（262500），Fang等人（2007年）确定了GHR基因中2个突变的化合物杂合性：外显子5的G到C转换，导致从父亲继承的cys94到ser（C94S）取代；并在第6外显子上进行T到G转换，导致从母亲继承的his150到gln（H150Q; 600946.0033）取代。体外重建实验表明，尽管每个突变体都能稳定表达，但C94S失去了对GH的亲和力，既不能激活STAT5B（604260），也不能驱动STAT5B依赖性基因转录以响应GH（1-100 ng / ml）。方等（2007年）得出的结论是，每个复合杂合突变均对GHI产生加性贡献。这两个突变都位于GHR的胞外域。功能研究表明，C94S杂合状态可能会导致部分GHI，尽管对生长的影响似乎不大。

.0033 LARON综合症
GHR，HIS150GLN
为了讨论GHR基因中T到G的转化，导致组氨酸150到gln（H150Q）的取代，Fang等人（262500）在患有Laron综合征的姐妹中以复合杂合状态（262500）发现了这种取代（2007），请参阅600946.0032。