蛋白质转化率1/3缺陷；肥胖和内分泌疾病，激素生成不良

有证据表明前蛋白转化酶1/3的缺乏是由5q15号染色体上PC1基因（PCSK1； 162150）的纯合或复合杂合突变引起的。

肥胖和内分泌疾病，激素生成不良

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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O'Rahilly等（1995）报道了一名43岁的妇女，该妇女被转介对暗示餐后低血糖的症状进行评估。她有严重的儿童肥胖病史，在3岁时体重为36公斤，并且已通过饮食成功治疗。继发性特征的发展正常，但她患有原发性闭经。30岁时，促性腺激素引起排卵，她怀孕并分娩出健康的四联体。妊娠并发妊娠糖尿病需要胰岛素治疗。怀孕后，她的空腹血糖水平正常，但是持续性闭经占了上风。胰岛素原的血浆浓度和血浆胰岛素浓度低，提示胰岛素原加工异常。此外，176830），继发性皮质醇减退和性腺功能低下性腺功能减退，提示可能存在与激素处理受损有关的更广泛的缺陷。由于胰岛素原具有约5％的胰岛素生物活性，因此该患者的β细胞已补偿了基础状态下正常加工的失败。作者推测，进餐5小时后葡萄糖耐量减低和反应性低血糖的综合可能与胰岛素原清除速度明显降低有关。患者的发现表明，激素原转化酶1的缺陷，即在32位和33位之间切割胰岛素原，而不是蛋白酶原2（162151），其在65位和66位之间切割。O'Rahilly等（1995）指出，病人唯一的活着的亲戚是她的四个孩子。相对于32,33分裂胰岛素原的浓度，所有患者的空腹血浆胰岛素原浓度均略有增加，与PC1活性的轻度缺陷相一致。作者指出，在小鼠中，由Naggert等人描述的是由激素原加工途径中的遗传缺陷引起的肥胖-糖尿病综合征（1995）；参见114855。

杰克逊等（1997年）指出，已经定义了2种由胰腺β细胞分泌产物异常引起的特定综合症。胰岛素基因中的突变导致产生生物学上无效的胰岛素（请参见176730.0005），胰岛素基因中的突变会影响胰岛素原的裂解，从而导致胰岛素原的分泌过多（参见176730.0003）。

杰克逊等（2003年）报道了一名女婴，她在产后第三天出现持续性难治性腹泻。证实了单糖和脂肪吸收不良。她的肾上腺皮质功能低下，尽管热量摄入低，但仍严重肥胖，在18个月大时遭受致命的心肺骤停。小肠活检显示持续性，不规则性，正常肿瘤性绒毛萎缩，固有层中偶有炎性细胞。血浆胰岛素原高而胰岛素低，提示加工缺陷。最初由O'Rahilly等报道的患者重新检查（1995）揭示了胃肠道疾病和小肠吸收不良的终生史。进一步的研究表明前胃泌素和胰高血糖素原的增加，表明肠内分泌细胞中激素原的加工异常。

Farooqi等（2007年）描述了一个由利比亚近亲父母出生的6岁男孩，他出生后不久开始出现水样腹泻，吸收了单糖和脂肪，吸收不良。4岁时，尽管血清渗透压没有升高，并且缺乏水份测试，但他发展为提示尿崩症的多尿和多饮症。在6岁时，对该男孩进行了严重肥胖评估，发现该男孩的瘦素水平适当（164160），但胰岛素与胰岛素原的比例却异常高。对他的代谢表型进行评估后发现，其食欲亢进程度与具有黑皮质素4受体突变的患者相当（155541）和正常的基础代谢率。他的血清皮质醇水平较低，并且ACTH前体水平显着升高，这与proopiomelanocortin（POMC; 176830）加工受损的程度一致，而血浆ACTH水平却正常。他的TSH升高，游离T（4）浓度在正常范围的下限，与下丘脑甲状腺功能减退症一致。

▼ 分子遗传学
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杰克逊等（1997年）研究了O'Rahilly等人报道的43岁妇女（1995） ，并通过在PC1基因（鉴定化合物杂合突变证实激素原转化酶-1的异常的怀疑162150.0001 - 162150.0002）。

杰克逊（Jackson）等人在患有肥胖症，激素水平升高和顽固性腹泻的婴儿中进行了研究（2003）鉴定的化合物的杂合在PC1基因（突变162150.0003 - 162150.0004）。

Farooqi等人在一个6岁的男孩中出生，该男孩由利比亚血统的近亲父母所生，持续腹泻，严重的食欲亢进和肥胖（2007）确定了PCSK1基因突变的纯合性（S307L; 162150.0006）。父母双方都是该突变的杂合子，并不肥胖。在阿拉伯裔的100个对照等位基因中未发现该突变。Farooqi等（2007年）得出结论，胃肠道表型是PC1 / 3缺乏症的主要特征，肥胖主要是由食物摄入量增加引起的。