陆舜教授《柳叶刀》子刊发文，助力中国首款MET抑制剂赛沃替尼上市

近日，上海市交通大学附属胸科医院陆舜教授作为第一作者兼通讯作者在《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine, IF=30.7）发表了题为“Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study”的最新研究成果，该项研究在国内32家医院进行，研究成果助力赛沃替尼成为首个在国内上市的MET抑制剂。

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研究背景

肺肉瘤样癌是一种罕见的低分化非小细胞肺癌（NSCLC），约占所有肺部恶性肿瘤的 0.3%～3.0%。与其他 NSCLC 亚型相比，肺肉瘤样癌患者的预后较差，治疗选择较少，且目前推荐的一线治疗方案的效果仍有待提高。肝细胞生长因子受体（MET） 是肝细胞生长因子的酪氨酸激酶受体，参与多种细胞生理活动，包括增殖、分化和转移。MET基因扩增和MET蛋白过表达在许多实体瘤中很常见，而MET外显子14（MET ex14） 跳跃突变更常见于肺癌。NSCLC中MET ex14跳跃突变的发生频率为1%~3%，现认为MET ex14跳跃突变在肺肉瘤样癌中最为常见（发生率约13%~22%）。同时MET ex14 跳跃突变患者临床病理学特征较为独特且预后不良。

现已有研究表明，MET ex14跳跃突变NSCLC患者可以从MET抑制剂治疗中获益，但仍缺乏MET抑制剂在MET ex14跳跃突变肺肉瘤样癌患者中的有效性和安全性数据。赛沃替尼是一种有效、高度选择性的口服MET抑制剂，在陆舜教授牵头下开展的这项研究，旨在评估赛沃替尼治疗MET ex14跳跃突变局部晚期或转移性肺肉瘤样癌和其他 NSCLC 亚型中国患者的抗肿瘤活性和安全性。

研究方法

这项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期研究在中国32家医院开展，研究对象均为18岁以上且患有局部晚期或转移性 MET ex14跳跃突变肺肉瘤样癌或其他NSCLC亚型，且已处于疾病进展期，或对一种或多种标准治疗的毒性不耐受，或在临床上被认为不适合标准治疗，同时并未接受过 MET 抑制剂治疗，具有可测量病灶。入组患者每天需口服一次600 mg（体重≥50 kg）或 400 mg（体重 <50 kg）赛沃替尼，直到出现疾病进展、产生患者无法耐受的毒性或患者开始其他抗肿瘤治疗、退出试验、停药或死亡。研究主要终点为孤立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），其他次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。

研究结果

从 2016 年 11 月 8 日至 2020 年 8 月 3 日，研究共纳入70例患者并接受赛沃替尼治疗，患者中位年龄为 68.7 ，其中男性41名（59%），最常见的病理亚型为腺癌（57%）。中位随访时间为17.6个月，在所有使用赛沃替尼治疗的受试者中，ORR为42.9%（95%CI：31.1%～55.3%），中位PFS为6.8个月（95%CI：4.2～9.6个月）。PFS在各亚组中具有临床意义，并且ORR结果与既往治疗或肿瘤组织情况无关，肿瘤组织亚型包括肺肉瘤样癌亚型患者（40.0%，95%CI：21.1%～61.3%）和其他NSCLC亚型患者（44.4%，95%CI：29.6%～60.0%）。整个研究人群的疾病控制率（DCR）为82.9%（95%CI：72.0%～90.8%）。

疗效数据汇总

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疗效瀑布图

70例名接受赛沃替尼治疗的受试者均报告了至少一种与治疗相关的不良事件。最常见的任何级别的治疗相关不良事件是外周水肿、恶心、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高。32例（46%） 患者发生了 3 级及以上级别的治疗相关不良事件，其中最常见的是天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高和外周水肿。17例（24%） 患者出现治疗相关的严重不良事件，1例肺肉瘤样癌患者因肿瘤溶解综合征而死亡。

研究讨论

据悉，本次试验是首次在MET ex14跳跃突变NSCLC患者中针对赛沃替尼进行的研究，同时也是招募了最多的MET ex14跳跃突变肺肉瘤样癌受试者的MET抑制剂研究。数据显示，IRC评估的ORR在全分析集中为 42.9%，在肿瘤缓解可评估集中为 49.2%，95%CI的下限高于研究预先设定的30%。与基于肿瘤亚型和既往治疗的预定义亚组中观察的客观缓解率一致。8.3 个月的中位缓解持续时间和1.4 个月的中位反应时间表明，赛沃替尼治疗的患者反应是持久且快速的。中位PFS为6.8个月，大约一半接受治疗的患者在 6 个月时未出现疾病进展，约三分之一的患者在12个月时未出现疾病进展。此外，赛沃替尼具有可接受的安全性，没有观察到新的安全性信号。此次研究中，赛沃替尼在中国患者中的缓解率与在全球MET ex14跳跃突变NSCLC患者中评估的选择性MET酪氨酸激酶抑制剂（即Tepotinib和Capmatinib）的缓解率相似。

但本研究设计为单臂试验，且研究对象完全来自于中国，因此存在一定的局限性，需要额外的研究来评估赛沃替尼在其他人群中的活性和安全性。此外，由于研究中的样本量较小，赛沃替尼活性与共存突变间的关联性仍应在更大的队列中进行研究。但整体而言，赛沃替尼在MET ex14 跳跃突变晚期 NSCLC 患者（包括肺肉瘤样癌）中显示出较为理想的治疗活性，且安全性可接受。未来赛沃替尼或可成为此类患者的一种治疗新选择。

基于此项研究的结果，2021年6月23日，阿斯利康与和黄医药共同开发的赛沃替尼已在中国获得有条件批准，用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET ex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。赛沃替尼作为强效、高选择性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在全球范围内首次通过注册审批。

参考文献

Lu S, Fang J, Li, X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study [EB/OL]. The Lancet Respiratory Medicine, 2021. doi: 10.1016/s2213-2600（21）00084-9.