CD30阳性淋巴瘤靶向治疗进展

为进一步提高我国淋巴细胞疾病的整体诊疗水平，第六届上海国际淋巴肿瘤高峰论坛暨第二届血液转化和创新论坛于2021年6月25日至27日在上海召开。

在本次大会上，吉林大学白求恩第一医院白鸥教授分享了中国CD30阳性淋巴瘤靶向治疗优化患者结局的实践经验，干货满满，医学界血液频道特此整理。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于胸腺后成熟T细胞或NK细胞，形态改变呈高度异质性的非霍奇金淋巴瘤。PTCL大多侵袭性强，恶性程度高，预后差。在美国，约5%的非霍奇金淋巴瘤（NHL）为PTCL；而在我国，PTCL在NHL的比例高达21.4%。但遗憾的是，对于PTCL，目前尚无标准治疗推荐。

CD30抗体联合治疗或将为PTCL带来疗效新突破

PTCLs亚型主要包括系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS），其他亚型还包括结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型（ENKTL）、肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）、原发皮肤CD8阳性侵袭性、嗜表皮细胞毒T细胞淋巴瘤、乳房假体相关ALCL等等。目前，PTCL-NOS、NKTCL、AITL和ALCL是临床研究中比较关注的四种亚型，共占所有PTCL亚型的72%。

CD30是一种位于激活淋巴细胞上的膜蛋白受体，属于肿瘤坏死因子受体超家族中的一员。抗体偶联药物（ADC）维布妥昔单抗（BV）可通过与肿瘤细胞表面CD30结合，利用细胞内吞作用将抗体偶联（MMAE）转移至溶酶体，然后溶酶体酶降解释放MMAE，从而抑制微管形成，阻滞G2/M期，促进细胞凋亡。

同时，BV还具有旁观者效应，MMAE利用膜渗透性对周围细胞发挥细胞毒作用。但相关研究数据表明，BV的肿瘤杀伤作用与肿瘤细胞CD30表达量并非绝对相关，具体关联仍有待进一步临床研究证实。

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图1 BV作用机制图

在2020 ASH大会上提到，过去PTCL主要采取CHOP方案或CHOP样方案（CHOEP、ICE、DA-EPOCH）等以含蒽环类化疗药物为主的方案进行治疗。一项来自全球22个中心的大规模研究，回顾分析了1990-2002年期间纳入的1314例初治PTCL患者，数据显示，85%接受含蒽环类化疗方案的患者完全缓解（CR）率较低，5年总体生存期（OS）不足50%，整体预后相对较差。

白鸥教授表示：“由于PTCL的临床预后差，故目前更倾向于使用靶向治疗药物，包括CD30单抗如BV，CD52单抗、叶酸代谢抑制物、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAic）罗米地辛、贝沙罗汀以及国内生产的西达本胺等。

进一步研究发现，CD30阳性PTCL患者可从CD30单抗BV治疗中显著获益。研究发现，经BV治疗后，患者客观缓解率（ORR）可高达86%，CR率接近60%。因此，目前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐CD30阳性PTCL患者的一、二线治疗中，在化疗的基础上联合BV进行治疗。总的来说，联合CD30抗体可显著改善CD30阳性PTCL的临床预后。”

关键性临床研究证实BV疗效及安全性

ECHELON-2是一项随机、对照、双盲、全球III期临床研究，旨在对比环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（CHOP）方案，评估BV联合环磷酰胺、阿霉素和泼尼松方案（A+CHP）治疗初治CD30阳性PTCL患者的疗效和安全性。这也是首个对比CHOP方案OS获益的前瞻性临床研究。

该研究共入组了452例患者，患者进行随机分组后分别接受6-8个疗程的CHOP方案治疗和A+CHP方案治疗。结果发现，A+CHP组较CHOP组，患者的疾病进展风险降低了29%（中位随访36.2月），死亡风险降低了34%（中位随访42.1月）。

2020年美国血液学会年会（ASH 2020）上更新的ECHELON-2研究5年随访结果显示，A+CHP组整体获益始终优于CHOP组：CHOP组中位生存时间为20.8个月（95%CI：12.60%-47.57%），A+CHP组中位时间为48.20个月（95%CI：35.15%-不可评估）。不良事件（AE）方面，两组AE的发生率和严重程度均相似，两组治疗相关性发热粒细胞减少两组发生率相似，A+CHP组为18%，CHOP组为15%，提示该方案具有良好的耐受性和可控的安全性。

2020 NCCN指南推荐PTCL一线治疗方案针对不同亚型淋巴瘤有所差异，而BV+CHP是ALCL和表达CD30的其他亚型T细胞淋巴瘤的优选方案。

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图2 2020 NCCN指南推荐PTCL一线治疗方案

SALCL关键II期研究是目前最大规模的前瞻性临床研究，共纳入58例复发/难治性（R/R） ALCL患者，其中ALK阳性ALCL16例，ALK阴性ALCL42例。这个研究的基线水平具有良好的总结特殊性，人群既针对ALK阳性与ALK阴性，包括一线治疗原发难治和R/R患者，同时也包括了既往对任何治疗无应答、既往化疗次数多以及既往放疗和造血干细胞移植（ASCT）后出现疾病进展的患者。

结果显示，中位随访71.4个月时，5年随访总体ORR达86%；CR率达到57%；PR率为29%；PFS为14.3月。相比较于ASCT人群（PFS 5.9月），BV组在延长PFS方面具有显著优势。BV最严重的AE是神经毒性，5年的随访中，91%的患者停用BV后症状缓解，61%的患者可完全克服神经毒性的不良反应，安全性良好。

以上研究结果说明，BV单药治疗安全有效，ALK阳性ALCL患者与ALK阴性ALCL患者的治疗结局相似，具体可在ORR（88% vs. 81%）、CR（69% vs. 52%）、PFS（25.5月 vs. 20月）的数据对比中看出。随访71.4个月时，两组的5年PFS率为39%，5年OS率为60%。

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图3 BV单药治疗ALK阳性ALCL与ALK阴性ALCL疗效对比

中国患者BV疗效数据分享

此次会议上，白鸥教授分享了吉林大学白求恩第一医院应用BV治疗CD30阳性淋巴瘤患者的典型病例，以下为患者诊疗经过：

一位老年男性CD30阳性ALCL患者，先后予CHOPE方案4疗程，PET/CT评估示CR。时隔半年，左侧颈部淋巴结进行性肿大，评估示疾病复发，予2个疗程Gemox（吉西他滨1000mg/m2、奥沙利铂 100mg/m2 d1）方案，颈部淋巴结未明显缩小，PET/CT评估示病情稳定（SD）。而后应用CHP+BV方案，治疗第3天，肿物明显缩小，2疗程后肿物基本消失，后因经济原因未再治疗，长期口服西达本胺维持治疗。目前该患者仍长期在门诊随访，生活与常人无异。

另外，白鸥教授介绍了吉林大学白求恩第一医院21例CD30阳性淋巴瘤患者的治疗概况，包括ALCL、ATCL和NK-T等类型，发病年龄28-77岁之间，应用3-6疗程的BV+CHP方案后，基本达到了CR，疗效显著。

白鸥教授总结：

  • 基于以上研究数据，NCCN指南推荐一线到二线的CD30阳性淋巴瘤患者在化疗的基础上联合BV治疗。
  • 临床实践经验也显示了BV治疗CD30阳性PTCL具有明确的安全性和疗效。
  • PTCL在中国发生率相对高，采用传统化疗方案治疗效果不理想，患者预后较差，目前临床研究仍在探索更佳方案。