化疗+PD-1究竟能给晚期肺癌患者带来多大的生存获益

不可否认，以针对PD-1/L1为代表的免疫检查点治疗（以下简称免疫治疗）已经成为了肿瘤治疗的大势所趋，凭借着庞大的发病人群以及免疫治疗在晚期肺癌患者中可观的疗效，免疫治疗也成为了改变晚期肺癌治疗格局的重要手段或者方式。

但是早期的研究主要集中在单药，而且主要是在二线治疗，其总体有效率不到20%。而在2018年，随着中国进入免疫治疗元年，免疫治疗也开始从单药治疗走向了联合，当时发表的一系列重磅研究比如keynote 189（帕博利珠单抗+化疗用于晚期肺腺癌）,keynote 407（帕博利珠单抗+化疗用于晚期肺鳞癌）就是最具代表性的例子，是否联合治疗优于化疗，联合治疗究竟能给患者带来多持久的生存获益，联合治疗的长期毒副反应如何等问题也自然成为了临床关注的热门话题。

转眼间2021年已经过半，这些研究的2年，甚至3年的随访数据也陆续公布出来，基于此，在下文中，我们将结合权威的循证医学数据以及自身的临床经验对这些最新的临床数据进行解读，希望能够对大家提供一定的帮助。

Keynote 189研究

在帕博利珠单抗联合化疗（培美曲塞+卡铂）对比含铂双药用于驱动基因阴性（主要是EGFR，ALK等）的晚期非鳞非小细胞肺癌在随访了31个月后的数据表明，帕博利珠单抗+化疗组与单用化疗组患者的中位无进展生存时间为9.0个月与4.9个月，2年的无疾病进展生存率分别为22.0%与3.4%，中位生存时间分别为22个月与10.6个月，2年的生存率分别为45.7%与27.3%，有效率分别为48.3%与19.9%。

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不良反应方面，最常见的毒副反应为恶心，贫血，乏力；7.2%与6.9%的患者出现了严重致死性毒副反应，最常见的免疫相关性毒副反应为甲减（7.9%），甲亢（4.9%），肺炎（4.9%）,3-5度以上免疫相关性毒副反应与输液反应的发生率分别为12.1%与4.5%。

keynote 407研究

在帕博利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇或者紫杉醇+卡铂）对比含铂双药用于驱动基因阴性的晚期肺鳞癌最新公布的数据表明，帕博利珠单抗+化疗组与单用化疗组患者的中位无进展生存时间为8.0个月与5.1个月，2年的无疾病进展生存率分别为18.6%与6.3%，中位生存时间分别为17.1个月与11.6个月，2年的生存率分别为37.5%与30.6%，有效率分别为62.6%与38.4%。

安全性方面，最常见的毒副反应为贫血，脱发，粒缺以及恶心，最常见的免疫相关性毒副反应为甲减（12.2%），甲亢（6.8%），肺炎（8.3%）,3-5度以上免疫相关性毒副反应与输液反应的发生率分别为13.3%与3.2%。

在2021年欧洲线上肺癌会议（European Lung Cancer Visual Congress 2021 ）最新公布的研究数据显示：3年的无疾病进展生存率分别为16.1%与6.5%，3年的生存率分别为29.7%与18.2%，其中完成2年治疗的患者的有效率为92.7%，完成2年治疗后患者1年的生存率与无疾病进展生存率分别为96.0%与82.6%。

keynote 024研究

在帕博利珠单抗对比含铂双药（培美曲塞+卡铂）用于PD-L1表达水平≥50%的晚期肺癌患者在随访了25.2个月后的数据表明，帕博利珠单抗组与单用化疗组患者中位生存时间分别为30.3个月与14.2个月，1年的生存率分别为74.3%与54.8%，2年的生存率分别为51.5%与34.5%。

安全性方面，帕博利珠单药最常见的毒副反应为腹泻，乏力，最常见的严重毒副反应为腹泻（3.9%）与肺炎（3.2%）。

总结

从以上数据可以看出，从追求长期疗效的角度来看，以2年的生存概率（在免疫治疗出现以前晚期肺癌患者中位的生存时间在1年左右）进行粗略计算，在不考虑PD-L1表达水平的前提下，对于驱动基因基因阴性（即EGFR，ALK等）的患者，在一线治疗采用化疗+PD-1的话，不管是对于腺癌还是鳞癌的患者，相比于化疗而言，均能从联合治疗模式中得到更持久获益，对于肺腺癌而言，其中位生存时间能延长1年以上，有效率能提高30%，2年的生存率能提高20%，这其中也包括一部分肝转移，脑转移等传统治疗模式疗效不佳的患者。

对于PD-L1高表达（大于等于50%）的患者，即便是使用帕博利珠单药，其2年的生存概率也能轻松达到50%以上，中位生存时间能达到30个月，而化疗的2年生存概率仅34.5%，中位生存时间仅14个月，而且随着随访时间的延长，联合治疗疗效持久的优势将会变得更加明显，比如keynote407公布的3年的生存率（29.7% vs 18.2%）就是最具代表性的例子。

作者：黎小兵

综上所述，相比于驱动基因阳性的患者，这部分患者似乎少了靶向治疗这一利器，但是上帝在关上一扇门的同时，也打开了一扇窗，尽管这部分患者目前不适用分子靶向治疗，但是这部分患者仍然可以接受免疫治疗，通过采用联合治疗的策略比如PD-1联合化疗，这部分患者的长期疗效也能得到显著提升，与此同时，其毒副反应也不会出现显著增加。最后，免疫治疗疗效虽持久，但是也存在毒副反应难以预测以及处理风险，对于有治疗需求的患者，建议前往专科医院就诊或者向专业的医疗团队寻求帮助，在得到专业治疗的同时，也能最大程度确保治疗的安全以及获得较高的生活质量。

参考文献

1.Martin Reck，Delvys Rodr´ıguez-Abreu,et al.Updated Analysis of KEYNOTE-024:Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater.J Clin Oncol. 2019 Mar 1;37（7）:537-546. 

2.Rodríguez-Abreu D, Powell SF,et al.Pemetrexed Plus Platinum With or Without Pembrolizumab in Patients With Previously Untreated Metastatic Nonsquamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis From KEYNOTE-189, Annals of Oncology（2021）.

3.Paz-Ares L, Vicente D,et al.A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407, Journal of Thoracic Oncology（2020）.