吴彤教授：CAR-T治疗与造血干细胞移植两手抓，为更多难治/复发白血病患者带来治愈希望！
2021年6月9日-17日，第26届欧洲血液学年会（EHA 2021）以线上会议的形式召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都有来自全球100多个国家的10000余名专业人士与会，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。
本次EHA大会，高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院吴彤教授团队的三项造血干细胞移植（HSCT）相关研究入选壁报。医学界血液频道特邀吴彤教授接受采访，为广大临床医生分享相关经验和学术见解，传递中国学术声音。
吴彤教授采访视频
自体 or 异基因？三类移植适应证有差异！
急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童期最常见的急性白血病，包括急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和急性T淋巴细胞白血病（T-ALL），其中B-ALL占大多数。对于儿童B-ALL的治疗方法，吴彤教授指出，“儿童B-ALL的治疗首选化疗，约70%~80%的患者可以通过化疗实现治愈。而对于化疗无法治愈的患者，可以选择HSCT、嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）治疗和抗体类药物治疗。”
“其中，CAR-T治疗效果尤其显著，对于化疗不能达到完全缓解（CR）或微小残留病（MRD）难以清除的B-ALL患者，经CD19或CD22 CAR-T治疗后，80%~90%的患者可以获得MRD阴性的CR。这类获得CR的患者后续若序贯HSCT治疗，70%可获得长期无病生存。”吴彤教授继续补充道。
除CAR-T以外，HSCT也是儿童高危B-ALL治疗中重要的手段之一。对此，吴彤教授介绍道，“HSCT主要分为三类，一类是同卵双胞胎之间的移植，即同基因移植，这种非常少见。在临床上，应用较多的主要是自体造血干细胞移植（Auto-HCT）和异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。”
那么对于需要移植的白血病患者，Allo-HSCT和Auto-HCT应该如何选择？
吴彤教授说道，“Auto-HCT适用于肿瘤细胞尚未侵犯骨髓、或者经治疗后达到CR、骨髓里MRD阴性的低-中危患者。目前，Auto-HCT应用较广泛的领域是在淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗，对于Auto-HCT后复发的患者，往往选择Allo-HSCT；而对于高危、经预测接受Auto-HCT不能获益的淋巴瘤、多发性骨髓瘤患者，可能会直接选择Allo-HSCT。
在白血病的治疗中，对于部分低危、中危且对化疗敏感的患者可选择Auto-HCT；而高危患者则应选择Allo-HSCT；值得注意的是，对于非高危，但对化疗不够敏感、骨髓中MRD阳性的患者也建议选Allo-HSCT，另外，对于存在免疫缺陷的患者也应该选Allo-HSCT。”
CAR-T联合PD-1抗体疗效可观，
但“准移植患者”应用需谨慎！
Allo-HSCT在白血病治疗中起到了重要作用，但其仍面临移植物抗宿主病（GVHD）、感染及疾病复发等主要合并症带来的挑战。吴彤教授指出，“为了降低复发率，需要在移植前控制好疾病状态，争取达到CR；在移植后应密切监测MRD，并用靶向药物进行维持治疗。对于感染应以预防为主，一方面将患者置于受保护的环境里，另一方面，使用一些预防感染的药物，尽量减少感染的发生。”
尽管移植手段的应用为患者的长期生存、甚至治愈带来了很大希望，但在临床工作中，如何防治GVHD始终是一个挑战。
近年来，CAR-T疗法联合Allo-HSCT的应用逐渐增多，但遗憾的是，仍存在一部分难治/复发（R/R）B-ALL患者在接受CAR-T治疗后无法获得CR或MRD阴性。为此，研究人员发现，使用免疫增强剂（如PD-1抑制剂）能加强CAR-T细胞的抗白血病效应。但药物联合带来更大疗效同时，是否同时能取得更多安全性获益证据？
就在本次EHA大会上，吴彤教授团队报告的一项研究发现先前PD-1抑制剂的应用显著增加了CAR-T治疗后桥接Allo-HSCT的R/R B-ALL患儿急性GVHD的发生率和严重程度。
吴彤教授强调，“这项研究非常有意义。研究结果提示我们，对于准备进行Allo-HSCT的患者，其在接受CAR-T后应用PD-1抑制剂应谨慎，应尽量通过其他方法增强CAR-T疗效。如果已经采用CAR-T联合PD-1抑制剂后桥接移植，则需要密切监测患者的临床表现及实验室检查，及时处理异常免疫激活所致的非感染性发热和GVHD。”
R/R T-ALL/T-LBL治疗新选择：
异体CD7 CAR-T后桥接异基因移植疗效可期
近年来B系恶性血液肿瘤的治疗已获得长足进步，但急性T淋巴细胞白血病/T淋巴母细胞淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）的治疗仍是血液肿瘤领域的难点之一。T-ALL患者即便是接受化疗，治愈率仅能达60%左右，远低于B-ALL的疗效，而对于R/R T-ALL的患者，可供选择的治疗手段较少。但近年来随着CAR-T细胞疗法的出现，R/R T-ALL/T-LBL患者的治疗迎来了新的希望。
在本次EHA 2021大会上，吴彤教授团队报告了一项题为“异体CD7 CAR-T后桥接Allo-HSCT治疗R/R T-ALL/T-LBL”的研究结果。
“潘静主任团队创新性地将CAR-T细胞疗法应用于T-ALL/T-LBL患者的治疗中。采用健康供者的T细胞，制备CD7 CAR-T细胞，取得了非常好的疗效。90%的R/R T-ALL/T-LBL 患者获得CR，5%的患者达部分缓解（PR）。
CAR-T治疗后我们对部分患者进行了Allo-HSCT，即从CAR-T细胞供者体内采集造血干细胞，并输入到患者体内，重建其造血及免疫功能，以期患者获得长期无病生存。值得注意的是，截止投稿时7例进行了桥接移植的患者中，6例达到无病生存状态，这是一个非常令人鼓舞的结果。”吴彤教授欣喜地介绍道。
免疫治疗时代，
HSCT的治疗地位是否稳固？
疗效显著的CAR-T疗法的出现对HSCT在白血病治疗中的地位产生了一定冲击。作为曾经为患者带来治愈的“终极疗法”，HSCT在免疫治疗时代还能实现其价值，为患者的生存带来更多获益吗？
对此，吴彤教授说道，“CAR-T治疗出现以后，HSCT仍然有存在的必要，关键在于如何联合应用HSCT与其他疗法，让更多患者最终实现治愈。”
在ALL治疗中，对于如何兼顾CAR-T治疗与移植手段这两把“斧头”，实现患者长期生存，甚至治愈，一直是学界热议的话题。
为了回应这一问题，吴彤教授团队通过一系列研究给出回答。“通过研究，我们认为B-ALL患者接受CAR-T治疗后，需要进行危险因素分层来明确是否应桥接移植，对于CAR-T细胞在体内持续时间短、肿瘤恶性程度比较高、肿瘤基因突变较多的B-ALL患者，我们建议在CAR-T治疗获得CR后进行桥接Allo-HSCT。”吴彤教授向医学界介绍道。
“而对于T-ALL患者进行CAR-T治疗后续的方案选择，我们进行了早期尝试。此次研究结果同时也在EHA 2021大会上进行了报告。在此次研究中，我们对R/R T-ALL/T-LBL患者进行了异体CD7 CAR-T后桥接Allo-HSCT治疗。目前，这种模式在国际上属于首创，因此还有许多问题需进一步研究和探索，例如移植的时机选择？移植方案的选择？移植后预防GVHD的药物的合理使用方法？移植后如何预防复发？对于这些问题，我们后续开展的一系列的研究将陆续公布结果，与大家分享。” 吴彤教授补充道。
多项举措应对白血病HSCT后复发难题，
NK细胞治疗提供新武器
复发是白血病HSCT失败和死亡的主要原因之一，引起移植后复发的主要因素有移植前疾病状态、供者选择和所用的移植方案。
吴彤教授表示：“前期治疗后完全缓解、MRD阴性的患者移植后复发率明显降低；获得缓解但MRD阳性的患者，移植后复发率有所增加；而无法达到缓解进行挽救性移植的患者复发率更高。另外，为了降低复发风险，我们在移植前通常会进行清髓性预处理，若预处理能高效地清除白血病细胞，则移植后复发的几率就会降低。”
除此之外，临床上还有其他措施可用于预防复发。对此，吴彤教授告诉医学界：“在移植中，供者选择非常重要，我们会尽可能选择造血功能与免疫功能良好、配型符合要求、身体健康和具有较优遗传背景的人作为移植供者。这样也从预防的角度降低了患者移植后复发的机会。另外，在移植以后，我们会定期对患者进行MRD监测， MRD持续为阴性的患者，治愈可能性较高；对于高危、恶性度高的肿瘤患者，我们会在移植后采用靶向药物等进行维持治疗至移植后两年。此外，对于恶性疾病患者，我们还会对其进行腰穿、鞘内注射化疗药物以预防中枢神经系统白血病的发生。”
但尽管在多种预防措施的严密防守下，仍有部分患者移植后MRD转阳或出现白血病复发。对此，临床医生需要根据患者疾病类型选择治疗方案。对于移植后复发的急性髓系白血病（AML），标准治疗方案是减停免疫制剂，给予抗白血病药物治疗及回输供者淋巴细胞。但由于部分患者复发时伴有GVHD，肿瘤细胞易发生免疫逃逸，这将导致输注供者淋巴细胞无效，此时，NK细胞治疗则是比较合适的治疗方法。
在本次EHA会议上，吴彤教授团队报告了一项“供者来源活化NK细胞治疗AML异基因造血干细胞移植后复发的应用”的研究结果。该研究入组了7例经传统治疗失败的AML患者，患者经NK细胞治疗后，5例取得了不同程度的反应，其中3例达到CR，2例融合基因下降1个对数级。对此，吴彤教授说道，“移植后复发的AML患者接受传统疗法后，约1/3的患者可以治愈，NK细胞疗法的出现可将治愈率提高到40%~50%。NK细胞治疗给这部分患者带来了新的希望。”
“既往对于B-ALL和T-ALL患者而言，出现Allo-HSCT后复发后往往很难再治愈，长期无病生存率仅10%左右。”吴彤教授进一步说明，“但CAR-T细胞治疗的出现改变了这一局面。我们采用两种CAR-T序贯的方法来治疗移植后复发的B-ALL，即在使用第一种CAR-T细胞治疗达到CR或PR后，为了巩固疗效，再使用第二种不同靶点的CAR-T进一步清除白血病细胞。治疗后中位随访到一年半时，2/3的患者处于无病生存状态，疗效获益远超传统疗法。但剩余1/3的患者可能仍需进行二次移植。对于这部分患者，我们进一步发现了一些可识别患者是否应进行二次移植的危险因素，包括：CAR-T细胞在体内持续时间短、肿瘤的恶性程度高、第一次移植的供者存在免疫缺陷、多发髓外白血病等。其中，具备高危因素的患者无需等到复发后再行二次移植，可于CAR-T治疗获得CR后即更换供者做二次移植。通过采用减低毒性的二次移植方案，截至目前，二次移植后76%的患者处于无病生存状态。另一方面，T-ALL患者移植后复发几乎无药可治，对于这部分患者，我们采用CD7 CAR-T治疗以后，绝大部分患者目前都是无病生存状态，效果非常好。”
