PD-1相关“血管瘤”处理经验谈
不可否认，以针对PD-1/L1为代表的免疫检查点治疗（以下简称免疫治疗）已经成为了肿瘤治疗的重要模式。作为一种相对较新的治疗方式，免疫治疗在为肿瘤患者带来长期获益的同时，其治疗也会诱发各种毒副反应，即免疫相关性毒副反应，比如皮肤反应，内分泌毒性，肠炎，肺炎，肝炎等。
下面我们就结合指南以及自身的临床经验对免疫相关性皮肤反应的一种独特类型—RCCEP的处理进行简单的科普，希望在加深大家对免疫相关性皮肤毒副反应认识的同时也能为临床处理提供一定的帮助。
1 卡瑞利珠单抗的临床应用现状
自2018年，中国进入免疫治疗元年之后，国产PD-1药物也开始登上历史舞台。卡瑞利珠单抗虽然相比于同类国产PD-1获批的时间较晚，但是因其厚积薄发，稳扎稳打，截止目前，卡瑞利珠单抗已经获得了包括肺癌，食管鳞癌，肝癌，经典型霍奇金淋巴瘤，鼻咽癌在内的5个瘤种的适应症，而且其中前4个适应症均在医保报销范围。在以卡瑞利珠单抗为代表的免疫治疗药物在临床大范围应用的同时，免疫相关性毒副反应的鉴别与处理也自然成为了临床关注的重点问题。
由于皮肤毒副反应在免疫相关性毒副反应中的总体发生率较高而且发生于体表，免疫相关性皮肤反应也容易得到关注。而除了会引起一般的皮疹以外，卡瑞利珠单抗由于其独特的蛋白结构也容易引起额外的皮肤反应，也即反应性皮肤毛细血管增生症，又称RCCEP（reactive cutaneous endothelial proliferation）。
2 血管瘤的特征及机制
RCCEP 在机制上主要是一种应激性免疫反应，在病理学上大的瘤样病变与血管瘤类似，即真皮或皮下组织内毛细血管和/或血管内皮增生，以下将RCCEP简称为“血管瘤”。临床应用时总体发生概率较高，一般约在60%以上，但是严重程度（3度或4度以上）一般不超过5%。临床使用时往往见于单药，联合治疗比如联合化疗或者抗肿瘤血管生成治疗时其发生概率以及严重程度会降低，而且即便是单药使用，随着治疗时间的延长，血管瘤也会慢慢减少直至消退。
3 血管瘤的处理
目前累积的临床数据显示，卡瑞利珠单抗使用期间血管瘤的出现，往往是疗效较好的表现，一般不会影响生活质量，但是可能会从一定程度上影响外观。虽然血管瘤为免疫相关性皮肤反应，但是对糖皮质激素普遍不敏感。
由于其严重程度较低而且具有自发消退的特性，所以血管瘤原则上一般不需要进行特殊处理，临床上往往会根据瘤体大小以及发生部位评估出血与感染的风险后才进行针对性的处理。而且处理的方式也比较简单有效，以下将采用真实的案例对处理模式进行分类说明。
可以采用观察等待的方式
由于血管瘤的发生往往具有自限性，所以随着治疗时间的延长，血管瘤大都会慢慢消退，只是消退的时间与程度存在个体差异。需要注意的是，除了对其消退过程有一个理性的认识以外，还必须在此期间避免过度摩擦以降低出血与感染的风险。
患者在接受卡瑞利珠单抗治疗2月后出现颜面部多发性血管瘤
治疗后7个月颜面部多发性血管瘤完全消退
可以采用激光烧灼的方式
对于一部分对外观比较在意的患者或者局部血管瘤反复破溃出血等情况，也可以考虑采用激光烧灼/冷冻/电离子等局部手段，这一点在基层医院的皮肤科都可以完成，而且基本上可以做到随治随走，而且无痛苦，费用也不会太高，血管瘤范围大可分批处理。
患者在接受卡瑞利珠单抗治疗1.5月后出现后颈部血管瘤
激光治疗后颈部较大血管瘤后1周
可以采用手术处理
除了利用激光对血管瘤进行处理以外，对于生长部位比较特殊或者血管瘤体积较大的情况，也可以考虑采用手术进行切除。术式也比较简单安全，也不会留下疤痕。
患者接受卡瑞利珠单抗治疗4月后出现血管瘤
手术切除下唇血管瘤 后1周
术后病理显示血管瘤部分呈分叶状毛细血管瘤
可以采用药物进行处理
除了以上的观察等待与局部进行处理以外，临床上也可以考虑使用口服药物进行针对性处理。由于血管瘤的机制为血管内皮过度增生，所以理论上可以采用抗肿瘤血管生成抑制剂比如阿帕替尼，安罗替尼等进行处理， 这种处理模式的优势在于不仅可以一次处理全身多个部位的血管瘤而且还能增强PD-1/L1抑制剂卡瑞利珠单抗的疗效，国外的“可乐组合”（即帕博利珠单抗+仑伐替尼），国内的“双艾组合”（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）就是一个最具代表性的例子。
患者接受卡瑞利珠单抗治疗后1月出现血管瘤
联合阿帕替尼治疗1月后血管瘤 明显缩小
4 总结
综上所述，在短短2年间，以卡瑞利珠单抗为代表的国产PD-1一路披荆斩棘，目前一共顺利拿下了包括非小细胞肺癌，食管鳞癌，肝癌，鼻咽癌，经典型霍奇金淋巴瘤，恶性黑色素瘤，泌尿上皮癌在内的7个瘤种的适应症，而且其它瘤种的临床试验比如胃癌，乳腺癌等也在紧锣密度的进行当中，其适应症的获批也只是时间问题。凭借着较高的效价比，国产PD-1的出现以及适应症的获得在为广大肿瘤患者带来希望的同时，也为越来越多的患者带来了实实在在持久的生存获益。
但是，免疫治疗疗效虽好，其治疗还是会存在一定的风险。而且免疫治疗远比我们想象的复杂，血管瘤也许只是免疫相关性毒副反应众多类型中的冰山一角，临床实际应用过程中往往是多种免疫相关性毒副反应并存，其鉴别以及处理难度自然也会增加。
最后，道路千万条，安全第一条，对于有治疗需求的患者，建议前往专科医院就诊或者向专业的医疗团队寻求帮助，在得到专业治疗的同时，也能最大程度确保治疗的安全以及获得较高的生活质量。
参考文献
J. Xu et al., Camrelizumab in Combination with Apatinib in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma（RESCUE）: A Nonrandomized, Open-label, Phase II Trial. 27, 1003（Feb 15, 2021）.
A. Markham, S. J. Keam, Camrelizumab: First Global Approval. Drugs 79, 1355（Aug, 2019）.
S. Qin et al., Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. The Lancet. Oncology 21, 571（Apr, 2020）.
J. Huang et al., Camrelizumab versus investigator's choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma（ESCORT）: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet. Oncology 21, 832（Jun, 2020）.
C. Zhou et al., Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer（CameL）: a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. The Lancet. Respiratory medicine 9, 305（Mar, 2021）.