卵巢癌的初始与间歇性肿瘤细胞减灭术相关问题

卵巢癌病死率仍居妇科恶性肿瘤首位。我国每年死于卵巢癌的女性约为2.5万。由于卵巢癌无典型症状，缺乏有效的筛查手段，超过75%的患者在诊断时肿瘤已经播散至盆腔外。肿瘤细胞减灭术是中晚期卵巢癌治疗的重要组成部分。多项研究已证实，肿瘤细胞减灭术后残余肿瘤量是晚期卵巢癌预后最重要的影响因素。为了达到理想的减瘤效果（无肉眼可见肿瘤残留，R0），肿瘤负荷高的患者接受初始肿瘤细胞减灭术（primarycytoreductive surgery，PCS）时往往需要联合脏器切除，手术复杂、创伤大。并且肿瘤负荷严重的患者，可能存在体能状态ECOG评分低、营养状态不良、手术耐受性差等问题，术后病率高。对于晚期卵巢癌患者施行新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）联合间歇性肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery）是另一种治疗选择，尽管在临床实践中，对晚期卵巢癌患者施行NACT的比例逐年增加，由2006年的17.6%上升至2016年的45.1%，在2011年至2016年间，每年增加7.9%左右，但该种治疗方式是否可以为患者带来获益，多年来一直是临床争论的热点问题。

1 对于晚期卵巢癌患者施行NACT的争议

对晚期卵巢癌患者施行NACT联合间歇性肿瘤细胞减灭术可能存在的弊端包括：（1）NACT后部分病灶消失，间歇性肿瘤细胞减灭术前、术中无法准确切除原有肿瘤区域，导致切除范围有所“不足”（2）NACT可能导致继发耐药，术后化疗敏感性降低，更早的出现复发（3）卵巢癌组织异质性较强，并且不同病理类型可能对化疗敏感性不同，术前未能有效获得病理组织、生物学信息，不能选择有效化疗方案。
在部分非随机对照研究中，直接施行初始肿瘤细胞减灭术可能会带来更好的生存结局。如在Kessous等的回顾性分析中，Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者接受初始肿瘤细胞减灭术和NACT联合间歇性肿瘤细胞减灭术，中位总生存时间分别为60.2个月和48.8个月（P=0.039），其中直接手术达理想减灭、非满意减灭，NACT后手术达理想减灭、非满意减灭患者的中位总生存时间分别为106个月、55个月、71个月和36个月。
在随机对照研究中，2010年以来发表的4项前瞻性随机对照研究结果显示，对于ⅢC或Ⅳ期卵巢癌患者直接行初始肿瘤细胞减灭术与NACT联合间歇性肿瘤细胞减灭术相比，两者的无进展生存时间和总生存时间无显著性差异；另一方面，NACT联合间歇性肿瘤细胞减灭术具有更高的满意肿瘤细胞减灭术率，更低的围手术期死亡率、并发症发生率，更少的术中出血和输血，更短的手术时间和住院时间。
对上述其中2项研究（英国CHORUS和欧洲EORTC 55917）结果的汇总分析提示，对高危患者（Ⅳ期或ⅢC期高肿瘤负荷）给予NACT可有生存获益。在该2项研究中，总体达到满意肿瘤细胞减灭手术的比例较低（41%左右），中位无进展生存率及总生存率偏低，是研究受到诟病之处，可能与纳入病例肿瘤负荷较高有关。NACT联合间歇性肿瘤细胞减灭术的疗效可能与患者和肿瘤因素均有关，如一项分析所示，在老年患者中，患有Ⅳ期疾病或肿瘤负荷高的患者，NACT联合间歇性肿瘤细胞减灭术与初始肿瘤细胞减灭术治疗的生存率相当，NACT与老年妇女和Ⅳ期患者的死亡率降低有关；相比之下，在年轻患者、Ⅲ期患者和肿瘤负荷较低的患者中，初始肿瘤细胞减灭术具有更高的生存率。综上，目前并没有高级别证据显示NACT联合间歇性肿瘤细胞减灭术会影响晚期卵巢癌患者的预后，还有几项对比晚期卵巢癌NACT和初始直接手术的前瞻性随机对照研究仍在进行中，包括TRUST研究和我国臧荣余教授牵头的SUNNY研究。
目前主流观点及指南如美国国立综合癌症网络（NCCN）卵巢癌诊治指南、美国妇科肿瘤学会（Society of Gynecologic Oncology，SGO）和美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology， ASCO）关于卵巢癌NACT的临床实践指南均指出，对新诊断的晚期卵巢癌患者治疗前需由专业的妇科肿瘤医生，必要时联合有妇科肿瘤治疗经验的肿瘤内科医生和麻醉科医生等首先对患者的围手术风险进行评估，对可耐受手术者再进一步评估肿瘤可否达到满意切除和手术范围。经综合评估后，可达到满意细胞减灭术患者优先选择直接手术治疗，对围手术风险高和（或）无法达到满意肿瘤切除的晚期卵巢癌患者，可给予NACT。如何合理的筛选NACT患者，使患者获益，是目前临床医师面临的问题。

2 卵巢癌NACT的指征

2.1 评估肿瘤是否可满意切除是否能够满意切除肿瘤（残留肿瘤最大径小于1cm或达R0切除），影像学检查（CT/MR）是重要的评估方法。Suidan模型就是基于6项影像指标和3个临床特征建立的预测不满意减瘤的评估模型。6项影像指标包括：肾血管水平以上的淋巴结＞1cm、弥漫的小肠粘连和增厚、小肠系膜病灶＞1cm、肠系膜根部病灶＞1cm、脾周病灶＞1cm、小网膜病灶＞1cm。临床指标包括：年龄≥60岁、CA125≥500 kU/L、美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）身体状况评分3～4分。根据权重对这9个指标分别赋予1～4分，评分≥9分者不满意减瘤的概率为74%。Suidan模型预测不满意减瘤的准确性为75.8%。

2006年，Fagotti 等提出了一个基于腹腔镜探查评估晚期卵巢癌可否满意减瘤的预测模型。该模型确定了7项腹腔镜探查所见与减瘤程度相关的特征，并赋予每项特征预测指数值（predictiveindex value，PIV）2分，包括大网膜饼、腹膜种植转移、横膈转移瘤、肠系膜挛缩、胃受侵犯、肠道侵犯、肝转移。PIV≥8分预测不满意减瘤的特异性100%，阳性预测值、阴性预测值分别是100%和70%。
PET-CT检查以其敏感性高、有助于发现盆腹腔外转移、无创等优点，近年也被用于卵巢癌手术满意度的预测。Shim 等通过对比PET-CT的征象与不满意减瘤术情况，纳入包括每个外科医生的手术复杂指数（高难度手术量/所有手术量）和5项PET-CT特征（横膈受累、腹水、腹膜转移瘤、小肠系膜受累、肿瘤摄取比率），构建诺模图（Nomogram），预测不满意减瘤均有很高的准确性。
研究者们还探索了影像组学（Radiomics）在评估肿瘤范围和预测手术可切除性方面的应用。Rizzo 等报道探索单独使用CT影像组学或联合其他临床特征进行评估与手术残余肿瘤和12个月无复发的关系，发现了一些相关的影像组学特征，但预测的准确性、可重复性需要进一步的验证。
2.2 评估围手术期风险晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术是复杂手术，常涉及多器官切除。而患者由于肿瘤负荷大，ECOG评分通常较差。EORTC 55917、CHORUS以及JCOG0602研究均发现，晚期卵巢癌直接手术组围手术病率和相关死亡均高于NACT组。Cham 等分析7029例接受直接手术的卵巢癌数据发现，年龄大、急诊手术、腹水、出血性疾病、低白蛋白、ASA评分较高以及更广泛性的手术等与严重的围手术期病率或死亡率相关。其中，减瘤手术项目≥3个、ASA评分≥4、合并出血性疾病、年龄≥80岁是最强的相关因素。用上述危险因素构建的诺模图（Nomogram）预测围手术期风险的准确率达71%。

2.3 组织病理学检查的重要性相对于卵巢高级别浆液性腺癌，低级别浆液性癌、黏液性癌、透明细胞癌等组织学类型对化疗的反应率低。对于卵巢癌的诊断，腹水细胞学的准确率仅为52%，应以组织标本的病理诊断为金标准。因此，对于拟给予NACT的疑诊卵巢癌的患者，治疗前应通过穿刺活检、腹腔镜探查等方法取得组织病理学诊断，对那些化疗有效率低的组织学类型应尽量避免进行NACT。

综上，对于疑诊晚期卵巢癌的患者，应转诊至肿瘤中心进行评估和治疗。做治疗决策前，通过影像学评估，必要时进行腹腔镜探查来评估肿瘤范围和满意减瘤的可能性，并联合肿瘤外科、麻醉科等全面评估手术病率风险。对于评估可满意切除的病例应优先选择初始肿瘤细胞减灭术；对于高龄、ECOG或ASA评分高难以耐受大创伤、多脏器切除的晚期卵巢癌患者，和（或）Ⅳ期、或有肠系膜肿瘤浸润、横膈大范围受累、多段肠道受累等，估计难以达到满意减瘤术的患者，经病理证实为高级别浆液性腺癌、低分化子宫内膜样腺癌等化疗相对敏感的组织学类型，应考虑给予NACT联合间歇性肿瘤细胞减灭术治疗。

3 间歇性肿瘤细胞减灭术前后的化疗

3.1 化疗方案对于晚期卵巢癌NACT的方案应优先选择紫杉类联合铂类的双药方案。对于高龄、ECOG评分高的患者，可个体化选择紫杉类和卡铂周疗或铂类单药化疗。NACT联合间歇性肿瘤细胞减灭术后辅助化疗的总疗程数应不少于6疗程，手术后辅助化疗应至少为3疗程。

NCCN实践指南建议，所有用于一线术后辅助化疗的静脉用药方案均可用于NACT，包括:（1）常规的紫杉醇（或多西他赛）联合卡铂3周疗（2）剂量密集型紫杉醇联合卡铂方案（紫杉醇周疗）（3）紫杉醇和卡铂均每周1次（4）卡铂联合多柔比星脂质体，每4周重复。SGO和ASCO关于晚期卵巢癌NACT的临床实践指南中，建议用铂类联合紫杉类双药方案，其他含铂的联合方案可根据患者的具体情况个体化选用。剂量密集型紫杉醇联合卡铂在初治卵巢癌术后辅助治疗的研究中（JGOG 3016）显示出优于常规3周方案的疗效（无进展生存时间延长11个月，总生存时间延长38个月）。但欧洲的ICON8三臂研究并未得到相似的结果。已有将剂量密集型紫杉醇联合卡铂的方案用于卵巢癌NACT的研究报道，回顾性分析显示，剂量密集型紫杉醇联合卡铂方案NACT后可达到更高的满意减瘤率和R0切除率，并改善生存。
在临床上，应及时评估NACT后的效果，结合患者的症状、体征、肿瘤标志物的变化、影像学检查等综合评估，以及早发现对化疗耐药的患者，调整治疗策略。对3疗程后疗效评估为稳定的患者，可争取进行最大程度的减瘤手术；对疗效评估为进展，如果满意减瘤的可能性小，可考虑进入临床研究或选用不含铂类的化疗方案±靶向药物。
3.2 联合靶向药物在精准医学时代，已有不少研究在探索化疗联合靶向药物用于NACT是否能增加间歇性肿瘤细胞减灭术的满意切除率，从而改善晚期卵巢癌的预后。

贝伐珠单抗已被联合用于晚期或复发卵巢癌的化疗，但因其有增加出血及肠穿孔的风险，在卵巢癌NACT中并未被广泛应用。以手术切净率作为主要研究终点的ANTHALYA研究发现，紫杉醇联合卡铂和贝伐珠单抗组的间歇性肿瘤细胞减灭术的完全切净率高于紫杉醇联合卡铂组（69% vs. 51.4%）。另一项Ⅱ期随机对照研究GEICO 1205显示，联合贝伐珠单抗组的可手术率高于单纯化疗组，但两组手术的切净率和无进展生存时间并无显著性差异。2项研究结果显示，NACT时联合贝伐珠单抗没有增加Ⅲ级以上的毒副反应及术后病率。对于高危的患者（如ⅣB期患者），或2疗程NACT后疗效评估为稳定甚至进展的患者，可以考虑联合贝伐珠单抗。为降低手术病率，手术前后的化疗不加贝伐珠单抗。有肠梗阻征象或明显肠道侵犯的患者应避免使用贝伐珠单抗。目前，包括贝伐珠单抗等靶向药物用于卵巢癌NACT缺乏高级别循证医学证据，不宜在临床中随意使用。
由于卵巢癌的错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白表达缺失、微卫星高度不稳定（high microsatelliteinstability，MSI-H）、PD-L1 表达都不常见，提示免疫检测点抑制剂的作用有限。免疫检测点抑制剂用于卵巢癌NACT±贝伐珠单抗也只有在研的小样本临床研究。

4 小结

尽管基于现有的循证医学证据，晚期上皮性卵巢癌采用NACT联合间歇性肿瘤细胞减灭术有着不低于初始肿瘤细胞减灭术的疗效，更低的术后病率，但目前对于卵巢癌NACT仍存在较多争议，如是否带来继发耐药、影响患者预后等可能，仍有新的随机对照研究正在进行中。临床中，对新诊断的晚期卵巢癌患者治疗前需由专业的妇科肿瘤医生，必要时多学科对患者的围手术风险及可否达到满意切除进行综合评估，对可达到满意细胞减灭术患者应优先选择初始肿瘤细胞减灭术，对围手术期风险高和（或）无法达到满意肿瘤切除的晚期卵巢癌患者，可给予铂为基础的NACT联合间歇性肿瘤细胞减灭术。

作者：黄鹤，冯艳玲，刘继红
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81972443）
作者单位：中山大学肿瘤防治中心，华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心，广东广州510060