OPITZ-GBBB综合征I型

有证据表明Opitz GBBB综合征（GBBB1）的X链接形式是由Xp22上MID1基因（300552）的突变引起的。

Opitz GBBB综合征是一种先天性中线畸形综合征，其特征是体力亢进，尿道下裂，唇裂/ pal裂，喉气管食管异常，肛门闭孔，发育迟缓和心脏缺陷（So等，2005）。

该疾病最初被报道为2个孤立的实体，即BBB综合征和G综合征。 随后的有关BBB和G综合征在一个亲属中分离的家庭的报告表明，它们代表一个实体。

遗传异质性

另请参见GBBB2（145410），由染色体22q11上SPECC1L基因（614140）的突变引起。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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罗宾等（1996年）比较了Opitz综合征的X连锁和常染色体型（145410）的表型特征。他们发现，仅以X连锁形式可以看到畸形的鼻孔和咽后裂。然而，在这两种形式中都可以看到该综合征的所有其他表现，例如过度肌肉痉挛，吞咽困难，尿道下裂和发育迟缓。有关该综合征早期报告中临床特征的讨论，请参见145410。

在这些家庭中异常常见的单卵双胞胎可能是缺陷的一种表现。具有早期致死力的异常严重病例是双胞胎（Opitz，1996）。

De Silva等（1998年）报道了一个X连锁Opitz综合征家族，该家族最初诊断是在64岁的祖母因食管反流和咽部运动障碍而复发性吸入性肺炎后建立的。

Jacobson等（1998年）回顾了在Opitz综合征中发现的先天性心脏病和泌尿生殖系统异常的范围。他们报告了这种疾病的婴儿，并伴有复杂的先天性心脏病（右心室双出口伴有肺动脉闭锁，心​​室中隔错位，右动脉主动脉弓伴左导管未闭）和膀胱萎缩。这些缺陷先前均未报道与Opitz综合征有关。由于两者都是中线缺陷，因此他们进一步将Opitz综合征定性为中线发育障碍。

布鲁克斯等（1998年）描述了一名43岁妇女的垂体大腺瘤和颅骨瘤，该妇女是一个患有典型的Opitz综合征的男孩的母亲，而她自己是一个明显的杂合子。她患有畸形棘爪，成虫的鼻孔和呼吸道和泌尿道感染的病史。她的儿子患有玻璃体肥大，双侧唇and裂，尿道下裂和吞咽困难，并伴有多发性吸入性肺炎。连锁分析已证明该家族中的X连锁遗传（Robin等，1995）。布鲁克斯等（1998年）得出结论，颅骨瘤与生长激素分泌过多无关，因此，Opitz GBBB综合征的鼻部检查应包括颅骨瘤和垂体瘤。

De Falco等人回顾了迄今为止报道的所有MID1突变的Opitz综合征患者（2003年）证实，超精症和尿道下裂是最常见的表现，几乎存在于所有个体中。喉气管食管缺损也是常见异常，所有MID1突变的男性患者均表现出来。先天性心脏和肛门异常的发生率低于文献报道。De Falco等（2003年）在Opitz综合征的临床提要中包括肢体缺损，因为他们发现MID1突变的患者表现为综合征。

Pinson等（2004年）发现9例MID1突变患者中有4例存在肺发育不全或发育不全，包括1例没有发育迟缓的患者，并建议这是重要的临床特征，即使在无智力障碍的患者中也应常规寻求。

Funke等（2006年）提出了一个病例，先天性乳糜胸（603523）并发胸膜腔淋巴液并发，并伴有 Opitz综合征。母亲表现出明显的超级主义。该男孩还患有双侧唇left裂，肥大，尿道下裂，右隐睾，左鞘膜积液，寡妇高峰，额头突出，耳朵低位和后倾角以及平坦而宽阔的鼻梁。在MID1中未检测到突变。该患者接受了生长抑素类似物奥曲肽的治疗，已被证明可有效治疗先天性乳糜胸（Goto等，2003；Young等，2004），顽固的术后乳糜胸（Clarke等，2004）。 ，2005），甚至是Noonan综合征的肠道淋巴管扩张（163950）（Strehl等，2003）。

▼ 发病机理
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Trockenbacher等（2001）显示MID1基因的突变导致蛋白质磷酸酶2A（PP2CA; 176915），一种中央细胞调节剂的催化亚基的显着积累。这种积累是由MID1蛋白的E3泛素连接酶活性受损引起的，该蛋白通常通过结合其α-4调节亚基而靶向PP2CA降解，如源自患有Opitz综合征胎儿的胚胎成纤维细胞系所示。PP2A催化亚基的升高导致微管相关蛋白的磷酸化不足，这是一种与Opitz综合征表型一致的病理机制。PP2A的α-4调节亚基也称为免疫球蛋白结合蛋白1（IGBP1; 300139）。Trockenbacher等（2005）指出，IGBP1基因与FG综合征（305450）在Xq13中定位到相同的连锁间隔。与Opitz综合征相似，FG综合征的特征是智力低下，合并无孔肛门，先天性心脏缺陷和特征性相。Trockenbacher等（2001）推测IGBP1在FG综合症的发病机制中起作用。

▼ 测绘
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Verloes等（1995年）报道了一个大型谱系，其中Opitz GBBB综合征与X染色体的周向倒置共同分离：inv（X）（p22.3q26）。这表明存在真正的GBBB的X连锁形式，该表型与其常染色体对应物在表型上没有差异。

罗宾等（1995年）证明了Opitz BBBG综合征是一种异质性疾病，具有X连锁和常染色体（22q连锁；145410）形式，在此分别称为I型和II型。在多个家庭的研究中，他们发现3个与Xp22中的DXS987连锁的基因，在零重组下的lod得分为3.53。5在染色体22q11.2与D22S345有连锁，在零重组时lod得分为3.53。没有发现两种连接类型之间的表型差异。两者都有颅面畸形，尿道下裂，吞咽困难和发育迟缓。原始的G家族（Opitz等，1969）通过连接显示为具有X-连接形式。罗宾等（1995）描绘了一家五口的受影响的兄弟姐妹，他们也显示出X关联；两者的眼睛都开得很宽，男孩修理了唇气管裂所必需的唇裂和气管切开术。

尽管Opitz综合征在与颅前额肌发育不良大致相同的区域定位到Xp22（304110），但Muenke（1996）得出的结论是，它们代表了单独的基因座。

▼ 诊断
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产前诊断

Hogdall等（1989）通过超声显示超高体质和尿道下裂，诊断出妊娠19周时为BBB综合征。家谱显示受感染的个体在3代中以与X连锁遗传相一致的模式出现，在杂合子雌性中表达较少。

▼ 分子遗传学
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Quaderi等（1997年）确定了3个Opitz综合征家族中MID1基因的突变：一个3 bp的缺失，涉及一个蛋氨酸密码子（300552.0001），一个24 bp的重复，导致添加了8个氨基酸（300552.0002），并且产生了1 bp的插入移码并损失101个氨基酸残基（300552.0003）。所有这些突变都在MID1基因的C端区域。

在15例Opitz综合征患者中，Cox等（2000年）确定了MID1基因的7个新突变，其中2个破坏了蛋白质的N末端。预计其中最严重的是glu115至ter（E115X; 300552.0005），可在B框基序之前截断蛋白质。另一个突变为leu626到pro（L626P; 300552.0004），代表迄今为止报道的最多的C末端改变。2个N端突变体的绿色荧光蛋白（GFP）融合构建体未显示胞质聚集的迹象，这表明该特征不是X连锁Opitz综合征的病原学。

Pinson等（2004年）在14例Opitz综合征患者中发现了1个先前报道的MID1基因突变和5个新突变。

在De Falco等人提到的63位男性个体中（2003年）作为散发性或家族性X连锁性Opitz综合征的实例，他们在11个中发现了MID1基因的新突变。该突变分散在整个基因中，尽管在3-prime区域中有更多的代表。MID1突变的频率低和表型的高变异性表明其他基因参与OS的原因。

▼ 基因型/表型的相关性
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So等人在临床诊断为Opitz综合征的70例患者中（2005年）比较了有和没有MID1突变的患者的表型，以确定这些组中是否有不同的临床模式。他们确定了10个新突变，其中5个在家族性病例中发现，2个在散发性病例中，3个在尚不清楚该疾病是家族性还是散发性的家庭中发现。与MID1突变的患者相比，X连锁的Opitz综合征患者的MID1突变患者受到的影响较小，特别是在功能上重要的神经系统疾病，喉气管食管（LTE），肛门和心脏异常方面。与没有突变的患者相比，具有MID1突变的患者较小的异常更为常见。与男性MID1突变携带者相比，女性MID1突变携带者具有较轻的表型，最常见的表现是男女超视主义。作者发现，他们观察到的大多数异常与MID1突变类型均不相关，但可能是LTE格式异常。所以等（2005年）证明了严重的Opitz综合征的严重程度和表现形式，他们强调，具有MID1突变的X连锁Opitz综合征患者受到的影响可能比以前报道的严重。

▼ 历史
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关于这种疾病是男性偏爱的X连锁隐性疾病还是常染色体显性遗传问题，一直存在分歧。从孟德尔《人类遗传学》的第三版（1971年）开始一直延续到第七版（1986年），该疾病在与X连锁的目录中列出。尽管原始的谱系与X连锁或常染色体显性遗传一致，但在随后的报道中，男性至男性的遗传表明该疾病以常染色体显性遗传。Opitz（1987）对他的原始家庭进行了跟进，并提供了大量未公开案件的信息。最后，他写道：“我们再次请愿，将G综合征从X连锁目录中的当前条目（在人类的孟德尔遗传中）转移到常染色体显性遗传区，因为现在有很好的证据表明，男性-男性遗传，而女性参与的遗传几乎与新提交的性建议中男性参与的遗传（但通常不那么严重）相比。” 事实证明，这种疾病实际上同时存在X连锁和常染色体显性（145410）形式。