周期依赖性激酶抑制剂1A
CDKN1A在细胞对DNA损伤的反应中起关键作用，其过表达导致细胞周期停滞。 电离辐射后CDKN1A mRNA和蛋白的上调取决于p53（TP53; 191170），而CDKN1A介导对p53检查点途径的细胞周期阻滞（Bendjennat等，2003）。
细胞遗传学位置：6p21.2
基因组坐标（GRCh38）：6：36,676,462-36,687,331
细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2; 116953）与细胞周期蛋白A（CCNA2; 123835），D（CCND1; 168461）和E（CCNE1; 123837）相关联，并且与哺乳动物中G1到S相转变的控制有关。使用酵母2杂交筛选来鉴定与CDK2相互作用的蛋白质，Harper等（1993）克隆了CDKN1A，他们称之为CIP1。推导的164个氨基酸的蛋白质的计算分子量为18.1 kD，并包含两部分核定位信号。通过SDS-PAGE，体外翻译的CIP1以21 kD的表观分子量迁移。尽管在大脑中观察到的水平降低了5倍，但Northern印迹分析在所有检查的组织中均检测到了2.1kb的转录本。在同步的正常乳腺上皮细胞的细胞周期中，CIP1 mRNA的表达没有变化。
p53激活特定序列转录的能力表明，p53诱导的基因可能介导其作为肿瘤抑制因子的生物学作用。使用减性杂交方法，El-Deiry等（1993）将CDKN1A（他们称为WAF1）鉴定为一种基因，该基因的诱导与野生型相关，而与人脑肿瘤细胞系中的突变p53基因表达无关。 El-Deiry等（1993）发现，p53的序列，结构和激活在啮齿动物中是保守的。此外，El-Deiry等（1993）发现由Harper等人描述的CIP1序列（1993年）与WAF1相同。
▼ 测绘
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El-Deiry等（1993）通过荧光原位杂交将WAF1基因定位于染色体6p21.2。通过荧光原位杂交，Demetrick等（1995）也映射了CDKN1A基因到染色体6p21.2。
Huppi等（1994）克隆和测序了小鼠p21 cDNA，并确定该基因座Waf1位于17号染色体上的H-2。
▼ 基因功能
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通过免疫沉淀分析，Harper等（1993）发现CIP1与人二倍体成纤维细胞中的细胞周期蛋白A，细胞周期蛋白D1，细胞周期蛋白E和CDK2有关。他们表明，CIP1是有效的，紧密结合的CDK抑制剂，可以抑制其中的几种复合物使RB1蛋白磷酸化（614041）。共转染实验表明，CIP1和SV40T抗原以相互拮抗的方式起作用，以控制人类成纤维细胞的细胞周期进程。
El-Deiry等（1993）发现WAF1 cDNA的导入抑制了培养物中人脑，肺和结肠肿瘤细胞的生长。他们使用酵母增强子陷阱，鉴定了WAF1编码序列上游2.4 kb的p53结合位点。WAF1启动子，包括此p53结合位点，赋予异源报告基因p53依赖的诱导性。
WAF1编码的蛋白p21介导p53抑制肿瘤细胞生长。肿瘤细胞系中p21的过表达抑制集落形成，类似于p53的过表达导致的集落形成。为了将肿瘤抑制功能定位在p21的结构内，Zakut和Givol（1995）使用了用p21的系统截短构建的载体，并测试了其抑制肿瘤细胞生长的效率。他们证明，p21分子的N端一半显示出比整个p21分子更好的肿瘤细胞生长抑制作用，而p21的C端一半没有表现出这种作用。
生长因子剥夺后人内皮细胞的凋亡与细胞周期蛋白A相关的CDK2活性的迅速而戏剧性的上调有关。Levkau等（1998）表明，在凋亡细胞中，CDK抑制剂CDKN1A和CDKN1B的C末端（600778）被特异性切割截短。参与这种切割的酶是CASP3（600636）和/或类似CASP3的半胱天冬酶。切割后，CDKN1A失去其核定位序列并离开细胞核。CDKN1A和CDKN1B的切割导致它们与核细胞周期蛋白-CDK2复合物的结合大大减少，从而导致CDK2活性的显着诱导。显性阴性的CDK2以及对半胱天冬酶裂解具有抗性的突变CDKN1A，部分抑制了细胞凋亡。这些数据表明，通过半胱天冬酶介导的CDK抑制剂的裂解，CDK2激活可能在半胱天冬酶激活后凋亡的执行中起重要作用。
受体酪氨酸激酶ERBB2的过表达（164870）赋予紫杉醇对乳腺癌的抗性（114480）。Yu等（1998）发现ERBB2的过表达抑制紫杉酚诱导的凋亡。紫杉醇激活CDC2激酶（116940）在MDA-MB-435乳腺癌细胞中），导致细胞周期停滞在G2 / M期，并随后导致细胞凋亡。CDC2的化学抑制剂和CDC2的显性负突变体阻断了紫杉醇诱导的这些细胞的凋亡。通过转染，MDA-MB-435细胞中ERBB2的过量表达可上调CDKN1A，该CDKN1A与CDC2相关，抑制紫杉醇介导的CDC2活化，延迟细胞进入G2 / M期，从而抑制紫杉醇诱导的细胞凋亡。在CDKN1A反义转染的MDA-MB-435细胞或p21-/-MEF细胞中，ERBB2无法抑制紫杉醇诱导的细胞凋亡。因此，CDKN1A参与了G2 / M检查点的调节，该检查点有助于抵抗过表达紫杉醇的ERBB2过表达的乳腺癌细胞的凋亡。
DNA损伤后，许多细胞似乎在细胞周期的G2期进入持续停滞状态。Bunz等（1998）证明，只有当p53存在于细胞中并且能够转录激活细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21时，这种抑制作用才能持续。在破坏p53或p21基因后，仅由于胞质分裂失败，伽马射线照射的细胞发展为有丝分裂并显示G2 DNA含量。因此，p53和p21似乎对于维持人类细胞中的G2检查点至关重要。
Raj等（2001）报道了腺相关病毒（AAV）选择性地诱导缺乏活性p53的细胞凋亡。具有完整p53活性的细胞不会被杀死，但会在细胞周期的G2期停滞。该逮捕的特征在于p53活性和p21水平的增加以及CDC25C的靶向破坏（157680）。细胞杀伤或逮捕均不依赖于AAV编码的蛋白质。相反，在末端带有发夹结构的单链AAV DNA会在细胞中引发DNA损伤反应，这种反应在没有p53的情况下会导致细胞死亡。
肌强直性营养不良1（DM1; 160900）是一种主要的神经肌肉疾病，由肌紧张素蛋白激酶基因（DMPK; 605377）中的三核苷酸（CTG）重复扩增引起。Amack和Mahadevan（2001）结果表明，含有扩展的CUG片段的DMPK转录本可以同时形成核和细胞质RNA灶。但是，既不包含CUG扩展，也不包含CUG扩展加上DMPK 3引物非翻译区RNA远端区域的转录本，会影响C2C12成肌细胞的成肌作用。这意味着此过程中涉及的任何RNA结合因子的RNA灶形成和扰动不足以阻止成肌细胞分化。肌原性标记物的RNA分析表明，突变的DMPK 3-prime非翻译区mRNA显着阻碍了分化因子肌原蛋白（MYOG; 159980）和p21的上调。
DNA损伤激活的肿瘤抑制因子p53（191170）诱导细胞周期停滞或凋亡性细胞死亡。Seoane等（2002）证明MYC（190080）是这种选择的主要决定因素。DNA结合蛋白MIZ1（604084）将MYC直接募集到p21（CIP1）启动子。这种相互作用阻止了p53和其他激活因子对p21（CIP1）的诱导。结果，MYC从细胞抑制转变为凋亡，是结肠癌细胞对DNA损伤的p53依赖性反应。MYC不会修改p53与p21（CIP1）或PUMA结合的能力（605854）启动子，但选择性抑制结合的p53激活p21（CIP1）转录。通过抑制p21（CIP1）的表达，MYC有助于凋亡的启动，从而影响p53反应的结果，有利于细胞死亡。
Hikasa等（2003）发现类风湿性关节炎患者淋巴细胞中p21下调与c-fos（164810）上调结合。类风湿关节炎淋巴细胞中STAT1（600555）的磷酸化也降低。Hikasa等（2003）确定c-fos过表达导致STAT1的磷酸化和二聚化下调，进而下调p21基因表达。他们得出结论，该调节途径可能增强类风湿关节炎患者淋巴细胞的增殖。
t（11; 22）易位导致融合蛋白EWS（133450）-FLI1（193067）的表达，该蛋白与尤因肉瘤（612219）相关。通过电泳迁移率变化测定，Nakatani等（2003年）发现EWS-FLI1与p21（WAF1）基因启动子区域内的ETS共有序列相互作用。记者基因检测表明，EWS-FLI1与至少2个ETS结合位点的结合对p21（WAF1）启动子活性产生负调控。EWS-FLI1还通过与p300（602700）相互作用并抑制其组蛋白乙酰转移酶活性来抑制p21（WAF1）诱导。
Bendjennat等（2003）发现低剂量的紫外线（UV）辐射与p21在一些人类和啮齿动物细胞系中的降解有关。相反，用DNA破坏剂或伽马射线处理细胞会增加p21水平。高剂量的紫外线照射导致细胞迅速死亡，p21水平没有变化。UV诱导的p21降解与细胞转化以及细胞系的p53或Rb状态无关，但是需要ATR（601215），SKP2（601436）和p21泛素化。Bendjennat等使用泛素化缺陷型p21蛋白（2003年）发现紫外线照射后降解p21的失败干扰了PCNA的核积累（176740）并损害了DNA修复。Bendjennat等（2003年）得出结论，紫外线诱导的p21泛素化和降解是细胞对紫外线诱导的DNA损伤的反应的一部分。
Ng等（2003）显示人p53RFP（RNF144B; 618869）与p21WAF1相互作用并对其表达负调控。p53RFP充当E3泛素蛋白连接酶，并因其降解而泛素化p21WAF1，从而从G1期释放停滞的细胞并诱导细胞死亡。
浅田等（2004）确定p21 在体外和体内直接与BRAP相互作用（604986），并且该相互作用需要BRAP的C末端部分和p21的核定位信号。当与BRAP共转染时，p21在细胞质中表达。早幼粒单核细胞系的单核细胞分化与BRAP表达的上调相关，同时与p21的上调和细胞质重定位有关。浅田等（2004）得出结论，BRAP在单核细胞分化过程中在p21的胞质易位中起作用。
Carreira等（2005）显示，MITF（156845）可以作为一种新型的抗增殖转录因子，能够诱导依赖于MITF介导的p21（Cip1）细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂基因激活的G1细胞周期停滞。此外，MITF和RB1之间的合作增强了MITF激活转录的能力。Carreira等（2005）提出MITF介导的p21（Cip1）表达的激活和随后的RB1的低磷酸化有助于细胞周期的退出和分化程序的激活。
Rangarajan等（2001）发现Notch1（190198）激活诱导分化的小鼠角质形成细胞中的p21，并且该诱导与Rbpjk（147183）靶向p21启动子有关。Mammucari等（2005）显示Notch1也通过钙调神经磷酸酶（见114105）依赖性机制激活p21 TATA框近端区域激活p21 。通过钙调神经磷酸酶/ NFAT（参见600490）途径的Notch信号传导也涉及钙加压素（参见602917）和Hes1（139605）。
通过酵母2杂交筛选小鼠T细胞淋巴瘤cDNA文库，Jascur等（2005）发现p21与Wisp39（FKBPL; 617076）相互作用。对人类和小鼠细胞的实验表明，WISP39 通过不同的基序与p21和分子伴侣HSP90同时相互作用（请参阅140571），并且WISP39充当介导介导HSP90依赖的p21对蛋白酶体介导的降解的稳定性的转换因子。在没有HSP90的情况下，WISP39对p21的稳定性没有影响。通过将小分子干扰RNA抑制WISP39，可以防止p21的积累和细胞暴露于10 Gy电离辐射后的细胞周期停滞。
张等（2007）指出，尽管存在CD4（186940）和CXCR4（162643），但造血干细胞仍能抵抗人类免疫缺陷病毒（HIV）-1感染（请参见609423）。），这些都与病毒进入有关。他们发现小干扰RNA介导的p21的敲低，而不是其他CDK抑制剂，改变了HIV-1感染，增强了HIV-1复制并增加了HIV-1整合，从而改变了细胞周期，并且没有改变CD4和CXCR4表面表达。免疫共沉淀和蛋白质印迹分析表明，p21与HIV-1整合机制相互作用，似乎抑制了HIV-1整合入细胞DNA的能力。沉默p21对抗HIV-1感染的其他介体的表达没有影响。张等（2007年）得出结论，p21是干细胞中的内源性细胞成分，为HIV-1感染提供了分子屏障。
Donner等（2007）发现人细胞系中p21启动子的转录活性响应于不同的p53激活刺激而变化。不管所使用的p53激活刺激如何，都将核心介体亚基MED1（PPARBP; 604311）和MED17（603810）募集到p21基因。相反，在用nutlin-3（一种激活p53的非遗传毒性药物）治疗后，募集了Mediator的CDK模块的3个亚基，CDK8（603184），MED12（300188）和细胞周期蛋白C（CCNC; 123838）。对紫外线C诱导的DNA损伤的反应
Viale等（2009）证明了细胞周期抑制剂p21的表达对于维持白血病干细胞的自我更新是必不可少的。小鼠造血干细胞（HSC）中与白血病相关的癌基因的表达诱导DNA损伤并激活p21依赖性细胞反应，从而导致可逆的细胞周期停滞和DNA修复。激活的p21在防止过多的DNA损伤积累和白血病干细胞功能衰竭方面至关重要。Viale等（2009年）得出结论，他们的数据揭示了p21的致癌潜力，并表明抑制DNA修复机制可能是根除缓慢增殖的白血病干细胞的有效策略。
Dgcr8（609030）-敲除小鼠胚胎干（ES）细胞缺少microRNA（miRNA），缓慢增殖，并在细胞周期的G1期积累。Wang等通过筛选小鼠miRNA中可以挽救Dgcr8基因敲除小鼠ES细胞中生长缺陷的miRNA（2008年）确定了一组具有共享种子序列（AAGUGC）的ES细胞特异性miRNA，包括miR290簇的几个成员。在Cdkn1a转录本的3个主要的UTR中发现了互补的靶序列。测试的所有5种ES细胞特异的miRNA（miR291a-3p，miR291b-3p，miR294，miR295和miR302d）直接靶向Cdkn1a的3-prime UTR，并抑制了报告基因的表达。在细胞周期蛋白E-CDK2途径的其他抑制剂（包括Rb1，Rbl1，116957），Rbl2（180203）和Lats2（604861）。定量RT-PCR证实这些基因在Dgcr8基因敲除小鼠ES细胞中表达增加。
p21的启动子区域包含6个由各种试剂激活的GC框。Koh等（2009）发现ZBTB5（616590）绑定最近端和重叠的GC框5和6，并增加SP1（189906）绑定到这些元素。ZBTB5还与p21启动子中的2个远端p53反应元件结合，并与p53竞争结合这些元件。ZBTB5直接在体外结合SP1和p53。ZBTB5的POZ域与诸如BCOR（300485），NCOR（NCOR1; 600849）和SMRT（NCOR2; 600848）等共核心-组蛋白脱乙酰基酶复合物相互作用，导致组蛋白H3（参见602810）和H4（参见4）的抑制性脱乙酰化。600849）在p21近端启动子处。在人细胞系中，ZBTB5刺激增殖和细胞周期进程，并显着增加S期细胞的数量。Koh等（2009）得出结论，ZBTB5通过抑制细胞周期阻滞基因p21刺激细胞周期增殖。
Jeon等（2009）发现ZBTB2（616595）在HEK293A细胞中的表达抑制了p53，ARF的转录（参见600160），特别是细胞周期阻滞基因p21。相反，ZBTB2上调了HDM2（MDM2; 164785）。ZBTB2通过涉及SP1，p53，GC box-5 / 6和2个远端p53结合元件的复杂机制抑制p21表达。ZBTB2与SP1竞争以结合近端SP1结合GC框5/6，并抑制p21报告基因的SP1依赖性激活。ZBTB2还结合了p21启动子中的远端p53结合元件，并与p53竞争结合。此外，ZBTB2直接与p53相互作用并抑制p53与p21报告基因的结合。对p21的抑制还涉及ZBTB2 POZ域与共抑制因子BCOR，NCOR和SMRT的相互作用，导致在p21近端启动子处组蛋白H3和H4的抑制性脱乙酰化。
Lin等（2010年）表明，尽管Skp2自身失活不会诱导细胞衰老，但异常的原癌基因信号以及肿瘤抑制基因的失活确实会在缺乏Skp2的小鼠和细胞中引发有效的肿瘤抑制性衰老反应。值得注意的是，Skp2失活和致癌应激驱动的衰老既不会引起p19（Arf）-p53途径的活化也不会引起DNA损伤，而是取决于Aft4（604064），p27（600778）和p21。Lin等（2010）进一步证明，即使在致癌性条件下，p19（Arf）-p53反应受损，遗传性Skp2失活也会引起细胞衰老，而Skp2-SCF复合抑制剂可在p53 / Pten中触发细胞衰老（601728临床前研究中缺乏细胞和肿瘤消退。Lin等（2010年）得出结论，他们的发现提供了原理证据，证明Skp2的药理抑制作用可能代表了癌症预防和治疗的通用方法。
Lee等（2012）发现缺乏必需自噬基因产物Atg7（608760）的饥饿的小鼠胚胎成纤维细胞未能经历细胞周期停滞。Atg7与其E1样酶活性无关，可以与肿瘤抑制因子p53结合以调节编码细胞周期抑制剂p21（CDKN1A）的基因的转录。随着长时间的代谢应激，Atg7的缺失会导致DNA损伤增加，p53依赖性细胞凋亡增加。通过删除蛋白激酶Chk2（604373）抑制DNA损伤反应，部分挽救了Atg7-/-小鼠的出生后致死率。因此，李等（2012）得出结论，当营养有限时，Atg7调节p53依赖性细胞周期和细胞死亡途径。
Negishi等（2014年）发现，通过小的干扰RNA 敲低人类细胞系中长非编码RNA APTR（616048）会降低细胞增殖，增加G1和S种群，并增加p21的mRNA和蛋白质表达。击倒APTR不会抑制p21-/-HCT116细胞的生长。交联和免疫沉淀分析表明，APTR直接与p21转录起始位点上游的多个位点结合，并将多梳抑制复合物2（PRC2）募集到p21启动子区域，导致组蛋白3 lys27三甲基化。APTR的3个主要末端足以与PRC2组分EZH2（601573）和SUZ12（606245）结合），而募集到p21启动子区域则需要包含完整互补Alu序列的APTR中央区域。
▼ 分子遗传学
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Chedid等（1994）确定了密码子31处的多态性，其中单点突变将AGC（ser）更改为AGA（arg）（116899.0001）。该改变导致限制性酶切位点的丢失和另一个的获得，从而允许快速筛选多态性。对来自50个随机选择的个体的基因组DNA的分析显示，碱基对取代发生的等位基因频率为0.14。转染研究表明，arg等位基因的表达与肿瘤抑制活性的丧失无关。此外，对22个肿瘤DNA样品的筛选显示，肿瘤表型与arg等位基因之间没有关联。
▼ 动物模型
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为了研究p21在ATM（607585）介导的信号转导途径中的作用，Wang等（1997）研究了ATM和p21遗传损失对生长控制，放射敏感性和肿瘤发生的综合影响。p21修饰了AT成纤维细胞中的体外衰老反应。Wang等（1997）发现p21是ATM介导的生长控制的下游效应子。但是，在Atm缺陷型小鼠的情况下p21的丢失会导致胸腺淋巴瘤的发生延迟和体内急性放射敏感性的增加（后者主要是由于对肠上皮的影响）。ATM表型的这两个关键方面的修饰可能与在肿瘤细胞中以及在对Atm和p21无效的小鼠的经辐照的肠上皮细胞中自发凋亡的明显增加有关。因此，p21的丢失似乎通过经由致敏的细胞凋亡反应起作用的机制而有助于肿瘤抑制。
肾部分切除会导致小鼠进行性肾功能不全，并且是多种原因引起的慢性肾衰竭的模型。小鼠在部分肾切除后出现慢性肾功能衰竭的功能和形态特征，包括肾小球硬化，全身性高血压和肾小球滤过减少。Megyesi等（1999年）据报道，p21基因纯合缺失的同窝仔在消融后未发生慢性肾功能衰竭。p21 + / +和p21-/-动物明显不同的反应不是由于肾小球数目或肾脏生长程度的差异，而是由于正常p21基因的存在与否。尽管在存在功能性p21基因的情况下，对肾脏消融应激的反应既是增生性的也是肥大性的，但似乎不存在p21基因可能会诱导更多的增生性反应，因为增殖细胞核抗原（PCNA; 176740在p21-/-小鼠中，残余肾脏的肾上皮中p53-细胞表达是细胞周期进程的标志，是p21 + / +动物中的5倍以上。由于p21是细胞周期的有效抑制剂，因此Megyesi等人（1999）推测p21调节肾消融后增生和肥大之间的平衡。他们提出反应的这种改变抑制了慢性肾功能衰竭的发展。研究表明控制p21功能可以改善甚至预防进行性终末期肾脏疾病。Al-Awqati和Preisig（1999）评论了这些发现的重要性。
相对静止是造血干细胞的定义特征，而它们的后代具有显着的增殖能力，并且不可避免地向终末分化方向发展。据推测，干细胞的静止在保护干细胞区室中具有至关重要的生物学重要性（2000年）直接使用工程缺陷p21的小鼠进行评估。在不存在p21的情况下，在正常体内平衡条件下，造血干细胞的增殖和绝对数量增加。使动物暴露于细胞周期特异性骨髓毒性损伤，由于造血细胞耗竭而导致过早死亡。此外，来自p21-/-小鼠的系列移植骨髓中原始细胞的自我更新受到损害，从而导致造血功能衰竭。程等（2000年）得出结论，p21是控制干细胞进入细胞周期的分子开关，在缺乏p21的情况下，细胞周期增加会导致干细胞衰竭。在压力条件下，限制细胞循环对于防止干细胞过早耗尽和造血死亡至关重要。
Salvador等（2002年）表明GADD45A（126335）是T细胞增殖的负调节剂，因为与野生型细胞相比，来自Gadd45a缺陷小鼠的T细胞而非B细胞具有较低的激活阈值，并且可以更大程度地增殖。突变小鼠还容易出现系统性红斑狼疮（152700）样疾病，其特征在于高滴度的抗-dsDNA，抗-ssDNA和抗组蛋白抗体，严重的血液系统疾病，自身免疫性肾小球肾炎和过早死亡。在同时缺乏Gadd45a和p21的小鼠中，自身免疫的发展大大加快了。
Barboza等（2006）指出人p53 R175P突变缺乏凋亡，但保留部分细胞周期停滞功能。他们在p21为空的背景下开发了对应于相应小鼠突变（R172P）的纯合小鼠系，发现p21的丧失完全消除了细胞周期停滞并加速了肿瘤发作。细胞遗传学检查的双突变肉瘤和淋巴瘤显示非整倍性和染色体畸变在单个p53突变恶性肿瘤中是不存在的。
端粒缩短通过激活DNA损伤途径（包括上调CDKN1A基因编码的细胞周期抑制剂p21）限制了人类细胞的增殖寿命。响应端粒酶编码基因（TERC; 602322）的突变，端粒缩短与器官维持功能受损和人类和小鼠寿命缩短有关。罗伊·乔杜里（Roy Choudhury）等（2007年）结果表明，p21的缺失可延长端粒功能异常的端粒酶缺陷型小鼠的寿命。p21缺失改善了血红细胞生成能力，并维持了肠上皮细胞，而没有挽救端粒功能。此外，p21的缺失可以挽救肠道祖细胞的增殖，并改善端粒功能异常小鼠的造血干细胞的再增殖能力和自我更新。在这些小鼠中，凋亡反应仍然完整，p21缺失并没有加速染色体的不稳定性或癌症的形成。这些结果是端粒功能障碍在体内诱导p21依赖性检查点的实验证据，但可以限制机体水平的寿命。
▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001 CIP1 / WAF1肿瘤相关多态性1
CDKN1A，SER31ARG
由于CDKN1A可能通过将细胞周期阻滞在G1 / S检查点并诱导细胞凋亡来介导p53的生长抑制作用，Mousses等人（1995）在原发性人类肿瘤中寻找该基因的突变。在原发性乳腺癌和癌标本中未观察到独特或获得的体细胞突变；但是，确定了2个常见变体。这些变体不是肿瘤独有的，因为正常个体中有10.7％表现出了这些变体。尽管如此，具有野生型p53的肿瘤中变种的频率（20.4％）显着高于正常DNA（P = 0.05）。相反，在具有p53突变的肿瘤中发现变体的频率（4.1％）明显较低（p = 0.006）。这些数据向作者暗示，变体的出现可能直接影响肿瘤的发展，在某些情况下可能与p53突变不相容。Mousses等人发现的变体之一（1995）是密码子31中的AGC到AGA的替换（ser31到arg），以前由Chedid等人观察到（1994）。另一个是终止密码子后20 bp处CDKN1A基因的3个主要非翻译区的C-T改变。Sjalander等（1996）发现肺癌患者中p21密码子31ARG等位基因的频率增加，特别是与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者相比；p ＝ 0.004。因此，p53及其效应蛋白p21的等位基因变异可能对肺癌有影响。
