先天性蛛网膜挛缩；先天性挛缩蛛网膜下腔

有证据表明先天性挛缩蛛网膜上盖（CCA）是由5q23染色体上的原纤维蛋白2（FBN2; 612570）编码基因的杂合突变引起的。

有关表型的描述和远侧关节置换的遗传异质性的讨论，请参见DA1（108120）。

先天性挛缩蛛网膜下腔是一种罕见的常染色体显性结缔组织病，特征是挛缩，蛛网膜下垂，脊柱侧弯和耳朵皱（（Hecht和Beals，1972）。 它与Marfan综合征（154700）具有重叠特征，这是由编码fibrillin-1（FBN1; 134797）的基因突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Beals and Hecht（1971）描述了父亲和2个儿子在一个亲戚中受到影响，父亲，女儿和儿子（由不同的母亲）在另一个亲戚中受到了影响。他们提出将这种疾病称为“契约性蛛网膜炎 ”，并进一步建议由马凡（1896）报告的患者患有这种疾病，而不是目前所描述的马凡综合症（154700）（Hecht and Beals，1972）。他们发现了其他几份报告，显然是关于同一疾病的。Beyer等（1965年）可能描述了在一个母亲和4个孩子中相同的情况，一些有关马凡氏综合症和多发性先天性关节炎的报道可能是进一步的例子（例如，Reeve等，1960年；1994年）。金斯利·皮勒斯（Kingsley-Pillers），1946年）。爱泼斯坦等（1968年）描述了患有结缔组织疾病的父亲和儿子，其某些特征提示马凡氏综合症，另一些提示成骨不全。严重的脊柱后凸畸形，全身性骨质减少，手指屈曲挛缩和耳朵形状异常是这些特征。CCA的其他学生也强调了耳朵形状异常（“皱缩”）。根据Mirise和Shear（1979）的研究，Marfan综合征的眼和心血管并发症不会在挛缩蛛网膜上发生（Mirise and Shear，1979）。因此，正确的诊断具有预后意义。

巴斯等（1981年）描述了同一个家庭的CCA和Marfan综合征。然而，CCA是该家族四代人中最主要的发现。义肢的父亲除CCA外还患有圆锥角膜。Pyeritz（1986）描述了几例患者的关节挛缩和耳廓看似CCA的耳廓改变，但主动脉改变是典型的Marfan综合征。Bawle和Quigg（1992）描述了一位黑人男性，具有“皱巴巴的耳朵”畸形，脊柱侧弯和蛛网膜畸形，其主动脉根部扩张和扁豆状扩张。他们指出了Reeve等的病人（1960年），被描述为患有“马凡氏综合症和关节软化症”的婴儿，其右眼显示出ectopia lentis，尸体解剖显示升主动脉扩张。

安德森等（1984年）报道了一个家族，其中3代的许多成员都表现出与CCA一致的特征。他们检查了7位受影响的人中，有6位有二尖瓣脱垂。没有CCA的家庭成员没有二尖瓣脱垂。尽管未发现主动脉根肿大，但据说一名9岁女孩的“主动脉直径在正常范围的上限”。Gruber等（1978年）描述了患有CCA的早产儿发生严重的二尖瓣关闭不全。拉莫斯·阿罗约（Ramos Arroyo）等人回顾了4个新家庭和29个报告家庭（1985）指出没有遇到眼部疾病和主动脉问题，但先天性心脏缺陷发生率为“ 14.7％”。二尖瓣关闭不全是CCA的既定特征；主动脉受累仍需记录。眼睛的参与程度也不清楚。Huggon等（1990年）描述了一名CCA并发二尖瓣关闭不全的女婴。尽管裂隙灯生物显微镜检查未显示晶状体半脱位的迹象，但婴儿明显存在虹膜十二指肠炎，原因是前大眼睑炎。Langenskiold（1985）报告了他追踪了37年的案例。

Currarino和Friedman（1986）描述了2名无关的婴儿，患有严重的CCA，均在第一年死亡。Cole and Hughes（1992）描述了一个假定的CCA婴儿，其右下肢也有缺陷。Viljoen等（1991）在一个亚洲印第安人后裔家庭中观察到8位受影响的人。没有连锁可以用I型胶原蛋白的探针（证明120150，120160）。

Viljoen（1994）发表了一篇评论，其中包括至少40个家庭，其中120多个受影响的CCA成员。

CCA与马凡氏综合症的比较

张等（1994）显示人耳软骨中原纤维蛋白-1和原纤维蛋白-2的表达差异。他们指出，这可能解释了以下事实：形状异常（即皱缩的）耳廓螺旋状螺旋结构是CCA的标志。大多数患有马凡氏综合症的人的耳朵形状不正常，尽管有些患有新生儿马凡氏综合症的人耳朵可能会皱巴巴（Godfrey等，1995）。新生儿Marfan综合征与严重致死性CCA之间的相似之处包括蛛网膜下腔，关节挛缩和一些面部特征。重要的是，尽管两者均具有导致非常早死亡的严重心血管异常，但具体的心脏变化却大不相同。Wang等（1996）列出了新生儿马凡氏综合征中瓣膜功能不全和主动脉根部扩张的两种综合征与严重致死性CCA的结构缺陷之间的差异；脊柱侧弯和椎骨异常主要发生在CCA中；仅在CCA中出现十二指肠闭锁，食道闭锁和肠旋转不良。张等（1995年）提出原纤维蛋白2的表达指导早期胚胎发生过程中的弹性纤维的组装，而原纤维蛋白1的表达提供了微纤维的主要结构（即承载）功能。

▼ 测绘
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在克隆原纤维蛋白基因（FBN1；134797）中，该蛋白位于15号染色体上并且是马凡氏综合症的突变体，Lee等人（1991）分离出第二个原纤维蛋白基因座原纤维蛋白2的cDNA（612570）。对2个CCA家族的研究表明，该基因座与该表型之间存在关联。在θ= 0.00时，最大组合lod得分= 4.5。为了证明连接，将与FBN2基因相关的VNDR（可变数目二核苷酸重复序列）用作标记。通过原位杂交将FBN2基因定位到5q23-q31。候选基因与疾病位点之间的联系尽管很有暗示性，但并不构成因果关系的最终证据。然而，在这种情况下，2个结构相关基因（FBN1和FBN2）和2个表型相关疾病（分别为马凡氏综合症和CCA）之间的联系为因果关系提供了有力的支持。对于CCA，需要鉴定FBN2基因中的突变以作最终证明。

▼ 分子遗传学
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Putnam和Milewicz（1995）和Wang等（1995）确定了在CCA病例中FBN2基因的点突变。所述的突变的钙结合EGF样基序（612570.0001）由所述第一作者和突变中发现了TGF-结合蛋白样基序（612570.0002）由第二组。

Putnam等人在2位受CCA影响的同胞之父中（1997）证明了FBN2突变的体细胞镶嵌。Delemarre-van de Waal等报道了这两个姐妹（1980）。先证者出生时明显有蛛网膜畸形，挛缩，耳朵皱巴，上颚呈弓形和轻度的逆行。从4岁开始，她患有进行性胸腰椎侧弯，需要在13岁时进行手术矫正。在18岁时，她身高173厘米，耳朵弯曲，右侧有耳前标签，后发际线低，双侧上睑下垂，轻度白点。她的大腿上也有条纹，轻度的胸肉，蛛网膜上有条纹，肘部，膝盖和手指都有挛缩。超声心动图和眼科检查均正常。妹妹在出生时也表现出类似的发现。像姐姐一样，她的智力发育正常，但运动发育迟缓。她21岁高，身高176厘米，耳朵皱巴巴，轻微的胸中脊柱侧弯，大腿上的横纹，蛛网膜炎和挛缩。超声心动图和眼科检查均正常。父母双方均未受影响。Putnam等（1997）指出，突变（6125700.0005），导致外显子的异常剪接，是不寻常的改变，破坏了上游内含子中假定的分支点序列中的不变A。外显子29在突变等位基因中被删除。通过使用受影响的同胞之一的成纤维细胞对FBN2转录水平进行分析，结果表明从母亲那里继承的等位基因的表达减少，该等位基因不含外显子剪接突变。在具有先前表征的突变的CCA细胞株中也观察到FBN2等位基因表达水平的这种差异，这表明突变的等位基因的表达更高（Putnam等，1995）。这些数据扩大了引起CCA的突变的范围。Putnam等（1997年）表明，突变对原纤维蛋白2的影响与原纤维蛋白1和马凡综合症中观察到的相似。

Park等（1998）在12个不相关的CCA患者细胞株中的6个中鉴定了FBN2突变。所有已识别的突变都聚集在基因的有限区域中，该区域与FBN1中的区域相对应，在该区域中，突变会产生严重的先天性马凡氏综合症，即所谓的新生儿马凡氏综合症。此外，其中3个已识别的突变发生在FBN2位置，该位置与新生儿Marfan综合征病例中已报道的FBN1突变完全对应。这些突变表明两种原纤维蛋白的中央区域在人类胚胎发生中起关键作用。FBN2的有限区域可以突变以引起CCA，这也可能有助于解释与Marfan综合征相比CCA的罕见性。

Belleh等（2000）报道了CCA中另外2个FBN2突变：外显子26的C1141F（612570.0008）和外显子29的C1252W（612570.0009）。与以前的情况一样，突变聚集在原纤维-2的区域，与原纤维-1的所谓新生儿马凡氏综合征（FBN1; 134797）同源（Kainulainen等，1994）。

Gupta等（2002年）指出，在FBN2中所有识别出的CCA突变都集中在一个有限的区域内，类似于严重的Marfan综合征突变在FBN1中集中，特别是在外显子23和34之间（2002年）通过单链构象多态性分析，然后直接测序，筛选了13位经典CCA患者中FBN2外显子22至36的突变。他们成功地在这些患者的FBN2关键区域识别出10个新突变，表明该区域的突变检测率为75％。这些已鉴定的FBN2突变均未改变EGF样域中钙结合共有序列中的氨基酸，而许多FBN1突变均改变了共有序列。Gupta等（2002年）回顾了FBN2基因中的21种已知CAA突变，以及有关先证者的可用临床信息。他们发现21例患者中有3例主动脉根部扩张。这三个人都还很年轻，扩张程度似乎已接近临界点。然而，由于缺乏对CCA中主动脉受累的自然史的认识，Gupta等人（2002年）建议所有CCA患者都要进行超声心动图检查。他们引用了Su等（2000年）表明约15％的CCA患者患有先天性心脏缺陷。他们的评论不支持该结论，而是暗示先天性心脏缺陷只是这些患者中的偶然发现。

▼ 命名法
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在修订和扩展的远侧关节置换分类方案中，Bamshad等人（1996年）称这种疾病为9型远端关节置换术（DA9）。

▼ 动物模型
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Chaudhry等（2001年）使用位置候选方法分析了经典的小鼠突变体'Shaker-with-syndactylism'（sy）。这组作者证明了几个功能丧失的突变，都是在小鼠中而不是在人类中的CCA上引起的，每个都是Fbn2的“新生区域”之外。这些动物的耳聋是由连续的Na-K-2Cl共转运蛋白基因Slc12a2（600840）突变引起的（Dixon等，1999）。