白色海绵痣1；角蛋白4，2型

中间丝是蛋白质聚合物，与肌节蛋白丝和微管一起形成细胞的细胞骨架。在上皮细胞中，中间丝由角蛋白组成，角蛋白是一大类相关的多肽，其表达方式随细胞类型以及上皮分化阶段而变化。至少由人类中差异表达的基因编码的20多种不同的角蛋白可分为两类：I型角蛋白（K10-K19）很小（40-56.5 kD），相对而言酸性（pI = 4.5-5.5），而II型角蛋白（K1-K9）更大（53-68 kD）和更碱性（pI = 5.5-7.5）。细丝的形成通常需要角蛋白成对表达，该成对蛋白由1种I型和1种II型多肽组成。表达的特定角蛋白表征上皮分化的类型。例如，K5（148040）和K14（148066）在所有分层的鳞状上皮的基底细胞层中合成，而在分层过程中，最终分化的表皮细胞表达K1（139350）和K10（148080），以及上基底细胞（即非角化鳞状上皮的成熟细胞）表达K4和K13（148065）。使用SDS-PAGE，Mischke等人（1990年）确定了人类角蛋白K4的2种电泳变异体，它们在上消化道内的鳞状非角化上皮中表达。基于大量的样本，他们得出结论，两个强等位基因a和b处于Hardy-Weinberg平衡状态，对2个科的研究证实了变异的孟德尔性质。他们还提到了人类表皮的K1和K10角蛋白的多态性（Mischke和Wild，1987年）。

细胞遗传学位置：12q13.13
基因座标（GRCh38）：12：52,806,548-52,814,115

▼ 测绘
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Romano等人使用cDNA探针分析人-仓鼠细胞杂交DNA（1987年，1988年）将细胞角蛋白4基因定位在12号染色体上（1989年，1990年在原位杂交中使用），以证明细胞角蛋白4基因定位于人染色体12p11.2-Q11。

▼ 分子遗传学
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Rugg等人在2个带有白色海绵痣（WSN1; 193900）的苏格兰亲属的受影响成员中（1995）确定了KRT4基因的1A结构域中的突变的杂合性（123940.0001）。

在与WSN1的意大利家庭的受影响成员中，Terrinoni等人（2000年）确定了在KRT4基因中插入3 bp的杂合性（123940.0002）。

在台湾的WSN1患者中，Chao等人（2003）鉴定了KRT4中的杂合错义突变（E449K；123940.0003）。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001白海绵痣1
KRT4、3-BP DEL，ASN8
Rugg等人在2个带有白色海绵痣（WSN1; 193900）的苏格兰亲属的受影响成员中（1995）使用RT-PCR，随后直接对K4进行测序，以证明1A结构域中3bp缺失的杂合性。这种删除发生在（CAA）3重复中，并导致高度保守的螺旋起始基序中的氨基酸天冬酰胺8删除。此残基在所有I型，II型和III型中间丝蛋白之间均保守，因此据预测对于角蛋白丝的组装和/或完整性非常重要。发现2个亲戚的受影响成员具有2个多态性侧翼标记，它们具有共同的单倍型，这两个标记在物理上非常接近K4，因此这些家族可能是相关的。这些发现的完整报告出现在鲁格等（1995）；作者指出，KRT4中的这种突变与KRT6中的一种突变相同，后者被确定为先天性肺炎的原因（148041.0001）。由于常用密码子，几种II型角蛋白具有ACC三核苷酸重复序列，因此这可能代表这些基因中的突变“热点”。

.0002白海绵痣1
KRT4、3-BP INS，GLN153
Terrinoni等（2000）报道了在一个有白色海绵痣的意大利家庭的受影响成员的K4基因中的一个杂合的3bp插入（ACA）（WSN1；193900）。该插入发生在碱基对458和459之间，并导致谷氨酰胺残基在1Aα-螺旋结构域的螺旋起始基序的第二和第三氨基酸之间插入。该表型被认为是轻度的，因为仅涉及颊和唇黏膜的一部分。

.0003白海绵痣1
KRT4，GLU449LYS
在台湾有白色海绵痣（WSN1；193900）的台湾患者中，Chao等人（2003）发现KRT4基因的一个杂合的1345G-A转换，导致K4多肽的2B结构域的glu449到lys（E449K）氨基酸变化。