OPITZ GBBB综合征II型

有证据表明常染色体显性遗传的Opitz GBBB综合征（GBBB2）是由22q11.2号染色体上SPECC1L基因（614140）的杂合突变引起的。

该表型也可以由染色体22q11.2处的杂合缺失引起。 同一区域的缺失也可能导致DiGeorge综合征（188400）和腔静脉面综合征（192430）。

SPECC1L基因中的杂合突变也可导致孤立的斜面部裂痕1（OBLFC1; 600251）。

Opitz GBBB综合征的特征包括超精症或遥爪；喉气管食管裂;唇，pa和悬雍垂的left裂；吞咽困难和嘶哑的哭声；泌尿生殖系统缺陷，尤其是男性的尿道下裂和女性的大阴唇张开；智力低下;发展迟缓；和先天性心脏缺陷。

先前认为Opitz GBBB综合征是2个孤立的X连锁综合征，称为G综合征和BBB综合征。两者都作为MIM的第七版（1986年）被列在X链接目录中。

Opitz GBBB综合征在遗传上是异质的，具有常染色体显性和X连锁（300000）形式。罗宾等（1996）比较了X连锁和常染色体形式的表型特征。他们发现，仅以X连锁形式可以看到畸形的鼻孔和咽后裂。但是，在这两种形式中都可以看到该综合征的所有其他表现，例如过度肌肉痉挛，吞咽困难，尿道下裂和发育迟缓。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 命名法
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一旦知道G综合征和BBB综合征实际上是相同的，Sedano和Gorlin（1988）建议将该病称为Opitz眼睑咽喉综合征。他们认为，“眼球”比“ telecanthus”或“ hypertelorism”更合适。男性的隐睾症和女性的大扩唇期代表其他生殖器异常；并且发生喉部异常，这是喉气管食管结合缺陷的一部分。内里和卡帕（Neri and Cappa，1988）发现建议的称谓“颇为沉重”，并建议将其简单地称为“奥普兹综合症”。

Verloes等（1989）提出了名称BBGG综合征。

建议将Opitz BBBG综合征的X连锁形式称为I型，将22号染色体称为II型。

当出现鼻梁平坦，epi上褶皱，外斜视，眉毛间距大，睑缘下垂或它们的某种组合时，通常会错误地诊断眼部上睑下垂。当距离增加将内can分开时，Telecanthus是一个较好的术语。反乌托邦（candyrum canthorum）是长嘴can的同义词。

▼ 临床特征
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Opitz等（1969年）描述了四兄弟，其中有玻璃纤维化，食道和吞咽机制的神经肌肉缺陷，嘶哑的哭声，尿道下裂，隐睾，双阴囊，以及其中之一是肛门闭孔。另外两个兄弟死于愿望。父母没有亲戚。这位母亲被认为是轻度的柱头畸形，例如超精症，直到11个月大时才切除了舌系带（至少在1个受影响的儿子中也有），因此吞咽液体一直很困难。四个活着的姐妹都很健康，除了一个患有Usher综合征（先天性耳聋和色素性视网膜炎）和一个像母亲一样吞咽困难的姐妹。按照他的做法，Opitz等（1969）在他所观察到的家庭之后将其称为“ G综合征”。

在BBB综合征（来自家族姓氏）的命名下，Christian等人（1969）和Opitz等（1969年）报道了男性中伴有或不伴有远视性畸形的四角形畸形，尿道下裂，隐睾，唇and裂，尿路畸形，有时还有智力低下的四个家族。女性携带者的鹰嘴畸形较轻，并逃脱了先天性畸形。除了在Opitz等人的一个家庭的一个偏远分支机构中有一个据称和未经证实的事例（1969），没有观察到男女之间的遗传。因此，X链接继承是可能的。

Coburn（1970）描述了一个男婴的孤立病例。Michaelis and Mortier（1972）描述了一个案例。

Van Biervliet和Van Hemel（1975）观察了3个受影响的兄弟，他们的母亲相貌相似，轻度智力低下，吞咽困难并在婴儿期被吞咽。

Funderburk和Stewart（1978）描述了一个案例，其中先证者的父亲患有轻度超视症和一级尿道下裂。Parisian and Toomey（1978）提出G综合征和BBB综合征是相同的。

Greenberg和Schraufnagel（1979）报告了一个案例。母亲的相貌相似。

Cote等（1981）描述了两个家庭。一个死于喉气管食管裂隙的致死病例，另一个在两性中仅表现出相对温和的表达。

达席尔瓦（Da Silva，1983）报道了一个家庭，其中有2位受影响的男性表现为高肌纤维化和尿道下裂，而3位受影响的女性仅表现为高肌肉纤维化。

Peeden等（1983）报道了一系列16个BBB综合症家庭。他们表示，四分之一的患者患有先天性心脏病，最常见的是主动脉缩窄和房间隔缺损。15％的人患有上尿路异常。孪生发生在三分之一的家庭中。三分之一出现裂，嘴唇和小舌及隐睾症。男性智力障碍的发生频率较高。没有男女之间遗传的情况。一名受影响的是三个未受影响儿子的父亲，其中两个是同卵双胞胎。

Tolmie等（1987年）确定先天性肛门异常是Opitz-G综合征的特征。他们的观察结果涉及2个家庭的5个孩子。据报道，在一个家庭中，先证者母亲的两个同胞在新生儿因肛门闭孔手术而死亡。先证者肛门无孔。第一个堂兄患有先天性肛门狭窄。这个家庭包括男性之间的明显遗传。Tolmie等（1987年）列出了21种可能包括肛门畸形的综合症。

Neri等（1987年）描述了一位患有G综合征的女性患者。临床表达相对较严重，包括以前未报道的2个特征，即胼胝体发育不全和脐疝。新发现支持以下观点：中线存在发育缺陷，是G综合征的基础。

Einfeld等人的一例报道了8岁时可能由于吸入引起的猝死（1987）。Williams和Frias（1987）得出结论，一个3个月大的男孩患有G综合征，该男孩由于颈部和上肢肌张力障碍而出现严重的胃食管反流。婴儿是据说发生乱伦关系的产物。

史蒂文斯和威尔罗伊（1988）报告了12个BBB综合征家庭的发现，共有18名受影响的男性，并总结了先前7篇出版物中21例患者的发现。威尔逊和奥利弗（Wilson and Oliver，1988）描述了3个家庭的5位受试者，并回顾了23例发表的G综合征病例。中线缺损的星座包括上肢玻璃体增生或远端畸形（89％），食管动力障碍（69％），气管裂隙（44％），pa裂或双裂悬雍垂（34％），心脏缺损（29％），尿道下裂（占100％男性），肾或输尿管异常（42％）和智力低下（38％）。患病的亲戚通常通过过度精神，吞咽困难或尿道下裂而确定，其相关缺陷和智力低下的频率要低得多。威尔逊和奥利弗（1988）结论是该疾病与正常智力和寿命相适应。观察到5例男性间遗传。威尔逊和奥利弗（Wilson and Oliver，1988）为吞咽困难患者的G综合征的形态特征提供了警惕。Young等（1988年）观察到双胞胎G综合征严重程度的差异显着，该双胞胎通过DNA小卫星“指纹”分析显示为纯合子。他们得出结论，这表明G综合征的表达可能受到产前发育环境的强烈影响。

Allanson（1988）报道了一个先证者具有典型的G综合征的喉气管食管表现的家庭，而她的父亲和父亲的所有4个同胞均具有巨脑畸形，超视主义和宽阔的突出鼻根和鼻梁，让人联想到面部的外表。 BBB综合征。此外，没有任何证据表明除了生殖器外，其他任何亲属均存在发育异常，呼吸异常或声音嘶哑。这支持了BBB和G综合征实际上是同一疾病的观点。罗宾（Robin）等人展示了艾伦森（Allanson）家族（1988年）（1995年）拥有常染色体显性遗传，Opitz BBBG综合征的22号染色体形式。Kruszka等（2015）指出，Allanson（1988）患有矢状颅突狭窄，没有男性受影响。

Howell和Smith（1989）报告了2例G综合征伴喉气管食管裂隙的病例。Robinson和Hilger（1989）介绍了一名19岁的G综合征女性患者的病例，他们曾因整形隆鼻术而见过该患者。鼻软骨发育不全是一个显着特征，但此外，耳廓软骨发育不足，喉和气管被描述为“婴儿”。直到15，她一直反复发作臀部病，并因喘鸣而运动受限。这位母亲有着同样的鞍鼻和宽大的眼睛。会见患者的Gorlin建议诊断为Opitz-BBB / G复合综合征。Verloes等（1989）同样的，有一个家庭，其性命建议书患有G综合征，包括喉裂，另一个亲属患有典型的BBB综合征面部畸形。他们得出结论，这两种综合症代表一个单一实体。

Fryns等（1992）指出后头皮缺损是Opitz综合征的另一个特征，代表中线缺损。MacDonald等（1993年）使用脑磁共振成像对4例患有这种疾病的患者进行了扩展，以扩大对中线异常的描述，使其包括一个宽的腔室隔膜。

布鲁克斯等（1992）回顾了一个12岁男孩和139个已发表的BBBG综合征病例的牙科检查结果。在48位患者中，至少有1位口腔异常。这些包括ing裂，微痛，强直觉和高弓形上颚。Guion-Almeida和Richieri-Costa（1992）报告了12名巴西男孩，患有与中枢神经系统中线异常相关的Opitz G / BBB综合征，即Dandy-Walker异常（2），大水箱（4），大水箱。第四脑室（4个）和call发育不全或发育不全（2个）。他们强调，经验证明中枢神经系统中线参与了该疾病。

Schrander等（1995）报道了一个荷兰家庭，其中Opitz BBBG综合征发生在男性和2个母亲叔叔中，在他的母亲和外祖母中表现较小。先证者出现结构性喉部异常的迟发症状。他出生时双侧唇裂和，裂，过度肌肉发达，明显的上can褶和突出的异位缝合。有II级尿道下裂，短阴茎和双阴囊。他患有直肠直肠瘘的肛门和部分直肠闭锁。连续监测食管pH显示胃食管反流是他第一年的症状。他还患有双侧输尿管返流III级，肾积水，必须重新植入输尿管，以及肠道畸形。他患有许多尿路感染并发展为严重便秘。在2岁时，他出现了反复发作的吸气喘鸣和声音嘶哑，并伴有上呼吸道感染。5岁时，他出现了非常严重的吸气性喘鸣，发，需要插管。喉镜检查可见声门下狭窄和小喉。尽管没有环状软骨的裂痕和气管食管裂痕的迹象，但喉头明显变窄。一名受影响的产妇叔叔出生后两天死亡，双唇bilateral裂和尿道下裂。另一位母亲叔叔是一名精神发育欠佳的男性，年龄36，出生时患有双侧唇裂/ pal裂，法洛四联症，肛门直肠闭锁性瘘管低肛门闭锁和尿道下裂。母亲和祖母患有超级精神。他表现出非常严重的吸气性喘鸣，发，需要插管。喉镜检查可见声门下狭窄和小喉。尽管没有环状软骨的裂痕和气管食管裂痕的迹象，但喉头明显变窄。一名受影响的产妇叔叔出生后两天死亡，双唇bilateral裂和尿道下裂。另一位产妇叔叔是一名精神不正常的男性，现年36，出生时双侧唇裂/ pal裂，法洛四联症，肛门肛门闭锁，直肠外瘘和尿道下裂。母亲和祖母患有超级精神。他表现出非常严重的吸气性喘鸣，发，需要插管。喉镜检查可见声门下狭窄和小喉。尽管没有环状软骨的裂痕和气管食管裂痕的迹象，但喉头明显变窄。一名受影响的产妇叔叔出生后两天死亡，双侧唇and裂和尿道下裂。另一位母亲叔叔是一名精神发育欠佳的男性，年龄36，出生时患有双侧唇裂/ pal裂，法洛四联症，肛门直肠闭锁性瘘管低肛门闭锁和尿道下裂。母亲和祖母患有超级精神。尽管没有环状软骨的裂痕和气管食管裂痕的迹象，但喉头明显变窄。一名受影响的产妇叔叔出生后两天死亡，双侧唇and裂和尿道下裂。另一位母亲叔叔是一名精神发育欠佳的男性，年龄36，出生时患有双侧唇裂/ pal裂，法洛四联症，肛门直肠闭锁和肛瘘，并有尿道下裂。母亲和祖母患有超级精神。尽管没有环状软骨的裂痕和气管食管裂痕的迹象，但喉头明显变窄。一名受影响的产妇叔叔出生后两天死亡，双唇bilateral裂和尿道下裂。另一位母亲叔叔是一名精神发育欠佳的男性，年龄36，出生时患有双侧唇裂/ pal裂，法洛四联症，肛门直肠闭锁性瘘管低肛门闭锁和尿道下裂。母亲和祖母患有超级精神。低位肛门闭锁，伴有直肠脑瘘和尿道下裂。母亲和祖母患有超级精神。低位肛门闭锁，伴有直肠脑瘘和尿道下裂。母亲和祖母患有超级精神。

Opitz（1996）提出，单合子孪生是该综合征缺陷的一种表达。

Kruszka等（2015年）报道了一位母亲及其两个儿子患有GBBB2。典型特征包括唇left裂，微念头症，前额突出，肢端亢进，鼻梁宽，睑裂向下倾斜以及腹股沟和脐疝。一个男孩患有特发性颅脑狭窄和主动脉瓣狭窄。都没有尿道下裂。母亲具有相似的特征以及双角子宫。她报告说，她的母亲，妹妹和妹妹的2个孩子具有相似的特征。

▼ 遗传
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Kasner等（1974年）描述了一个受致命影响的女性，该女性最初是由Opitz小组报道的。他们认为这表明常染色体显性遗传。Frias and Rosenbloom（1975）描述了一个成熟的案子，其外祖父表现出部分表情。Pedersen等（1976）赞成常染色体显性遗传。Cordero和Holmes（1978）也赞成常染色体显性遗传，其中男性比女性受到的影响更大。他们的先证者的母亲不仅表现出触角畸形和过度肢体亢进，而且还表现出失眠，这是该疾病先前所没有的特征。

Arya等（1980年）报道了第二例致命病例，该病例是女性，最初的G兄弟的侄女。提出了更新的血统书。作者说：“ G综合征的常染色体显性遗传似乎已经确立……。”

Farndon和Donnai（1983）提出了基于男性向男性遗传的常染色体显性遗传。此外，Chemke等（1984）提出了性别有限的常染色体显性遗传的证据。他们的血统书已经影响了3代男性。由于第一代受影响的男性与妻子有关，因此他们的两个儿子的疾病可能是母亲遗传的。但是，其中一个儿子的一个受影响的儿子是一名可能无关的妇女。

根据2例新病例和文献检查，Cappa等人（1987年）得出的结论是，没有质量差异可以区分G综合征和BBB综合征。他们得出结论，两者都是“最可能是常染色体显性遗传”。奥皮茨（1987） ，然而，引Stevens和Wilroy（工作1986，1988），这表明该BBB综合征是一种X连锁显性。斯托尔等（1985）报道了BBB综合征的父子遗传。尽管这些发现（特别是在儿子中）似乎很典型，但作者被迫得出结论：“ ...由于目前尚无BBB综合征的标志物，这个父亲和儿子可能没有BBB综合征。还需要有关受影响男性后代的进一步数据。”

Opitz（1987）对他的原始家庭进行了跟进，并提供了大量未公开案件的信息。最后，他写道：“我们再次请愿，将G综合征从X连锁目录中的当前条目（在人类的孟德尔遗传中）转移到常染色体显性遗传区，因为现在有很好的证据表明，男性-男性遗传，而女性参与的遗传几乎与新提交的性建议中男性参与的遗传（但通常不那么严重）相比。” 他列举了11名女性中的17名男性，以及一个尚未公布的3代家庭。后来证明，如Robin等人给出的信息所示（1995），McKusick和Opitz都正确：对应到Xp（300000）和对应到近端22q的常染色体形式已经很好地建立了。

▼ 测绘
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罗宾等（1995）提出的证据表明，奥匹兹综合征是遗传异质的，既有X连锁形式，也有常染色体形式。在3个家庭中，他们发现与Xp22中的DXS987连锁，零重组时的lod得分为3.53。另一方面，从22q11.2起有5个家族与D22S345相关联，在零重组时的lod得分为3.53。

▼ 细胞遗传学
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Christodoulou等人指出了BBBG突变位点的候选染色体（1990年），他在2名患有这种疾病的男性患者中发现了22号环染色体。

McDonald-McGinn等（1995年）报道了2例他们所谓的GBBB综合征，其中以血管环为临床表现方式。由于在22q11.2缺失的情况下发现了血管环（Zackai等人，1996），因此进行了荧光原位杂交研究，结果表明在2例病例中22q11.2缺失，并且其中1例的父亲也表明认为与轻度血脑屏障综合征相符的变化。在证明中添加的注释中，McDonald-McGinn等人（1995年）描述了第四例患者，其临床表现与Opitz GBBB综合征相一致，伴有22q11.2缺失。根据Opitz-GBBB综合征与22号染色体微缺失综合征的比较，McDonald-McGinn等人（1995） 提示常染色体显性遗传性Opitz-GBBB综合征可能是某些情况下22q11.2缺失的结果。

Fryburg等（1996）报道了基于使用DiGeorge探针的荧光原位杂交分析证实的与22q11.2微缺失有关的Opitz眼鼻咽咽喉综合症的第五种情况。Lacassie和Arriaza（1996）通过荧光原位杂交技术在一个新生男孩中发现了22q11.2的微缺失。

Erickson等（2007年）报道了一个儿童，具有类似Opitz综合征的表型，被发现具有22q11.2染色体缺失，其断点与典型的腔静脉面部综合征患者相同。尽管缺乏明显的超视力，但由于进食困难，尿道下裂和颅骨不对称，该儿童被诊断出患有Opitz综合征。他没有出现绒毛问题，心脏缺损或梨状鼻子提示VCFS。Erickson等（2007）推测遗传背景和/或环境因素可能解释了不同的表型。

▼ 分子遗传学
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Kruszka等人在具有GBBB2的3代家族的4个成员中（2015）在SPECC1L基因（T397P; 614140.0002）中鉴定了一个杂合错义突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与该家族的疾病隔离开来。在19位具有类似表型的患者中直接筛查SPECC1L基因，在Allanson（1988）最初报道的一个家庭的受影响成员中发现了杂合错义突变（G1083; 614140.0003 ）。体外功能表达研究表明，两种突变蛋白均具有异常的点状表达模式，并且其稳定微管的能力大大降低。

▼ 历史
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Leichtman等（1991）描述了一个婴儿，具有与Opitz BBBG综合征相符的特征，被发现部分重复5p。这导致了莱希特曼等（1991）提出BBBG综合征的基因可能位于重复区域5p13-p12。

Urioste等（1995年）描述了一名患者，其临床特征与Opitz GBBB综合征相符，并且13号染色体的末端缺失，其断点位于13q32.3。在患者中，由13q34中的基因编码的凝血因子VII（F7; 613878）和X（F10; 613872）显着降低。