低钙尿钙血症I型；家族性高钙血症1

由于存在证据表明I型低钙血症性高钙血症（HHC1）是由染色体上编码钙敏感受体的CASR基因（601199）中的杂合性功能丧失突变引起的 3q13-q21。

CASR基因的功能丧失突变也可能导致新生儿严重甲状旁腺功能亢进（NSHPT; 239200），而CASR的功能获得突变导致常染色体显性低钙血症（HYPOC1; 601198）。

家族性低钙血症性高钙血症（HHC）是一种遗传性矿物质稳态疾病，以常染色体显性遗传方式遗传，具有很高的渗透性。 HHC的生化特征是终生提高血清钙浓度，并与不适当的低尿钙排泄和正常或轻度升高的循环甲状旁腺激素（PTH; 168450）相关。高镁血症通常存在。 HHC患者通常无症状，该疾病被认为是良性的。然而，软骨钙化病和胰腺炎发生在一些成年人中（Hannan等人，2010年摘要）。

家族性低钙血症的高钙血症的特征包括轻度至中度高钙血症，未抑制的甲状旁腺激素，相对低钙血症而高钙血症（钙/肌酐清除率小于0.01，或24小时尿钙小于6.25 mmol），从出生起对高钙血症的渗透率几乎为100％ ，无并发症，甲状旁腺全切除术后高钙血症持续存在，以及甲状旁腺的大小，体重和手术组织学正常。然而，FHH中已描述了非典型表现，包括严重的高钙血症，伴或不伴肾结石或肾钙化的高钙尿，伴有高钙尿或低钙尿的受影响成员，术后正常血钙和胰腺炎（Warner等，2004）。

低钙血症性高钙血症的遗传异质性

II型家族性低钙血症性高钙血症（HHC2; 145981）是由19p13染色体上的GNA11基因（139313）突变引起的，而HHC3（600740）是由19q13染色体上的AP2S1基因（602242）的突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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根据对25位患有原发性甲状旁腺增生症的索引患者的家庭的研究，马克思等人（1977年）确定了2种常染色体显性遗传疾病：I型多发性内分泌肿瘤（MEN1；131100）和一种被称为家族性低钙血症的高钙血症。后者存在于2名患者的家庭中。与MEN1不同，在患有FHH的亲属中，高钙血症的患病率在最初的20年中达到了预期的50％。肾结石和消化性溃疡并不常见。发生中度高钙血症而无高钙尿症。甲状旁腺全切除术并没有消除高钙血症。在FHH患者中，甲状旁腺激素以外的其他肽激素浓度很常见。

马克思等（1978）和马克思等（1981）将FHH与原发性甲状旁腺功能亢进症（HRPT；参见145000）进行了对比。FHH患者的肌酐清除率值高于HRPT患者，但血清镁水平高于正常人和HRPT患者。镁水平升高与FHH中钙水平升高成正比，但与HRPT中呈负相关。FHH中钙和镁的尿排泄显着低于HRPT。排除了FHH中钙和镁的异常血清蛋白结合。马克思等人研究的15个FHH家族中有2个（种类A和L）（1981），至少1位受影响的个体表现出高钙尿症。作者建议这些人患有FHH，并伴有原因不明的高钙尿症。

Attie等（1980年）指出，家族性低钙血症性高钙血症，最早是由Foley等人报道的（1972年）作为家族性良性高钙血症，是第一个被描述为不依赖副激素的肾小管钙吸收不良。Menko等（1984）提出了这样的假设，即异常可能涉及“甲状旁腺的定位”，这一过程似乎发生在围产期，而根本的缺陷可能在于肾钙的处理。

在未成功手术后因原发性甲状旁腺功能亢进症转诊的67例患者中，Marx等人（1980）发现有6名家族成员患有低钙尿症高钙血症。随着常规生化筛选的广泛应用，该疾病具有更大的实践意义。马克思（1980）据估计，在美国，每年约有25例患有这种疾病的患者接受了不成功的甲状旁腺切除术。此外，他们的高钙血亲属通常不被认可或被告知其疾病的轻度性质。与原发性甲状旁腺功能亢进症不同，这种高钙血症起源于10岁之前，并且不会伴有尿路结石或肾脏损害。引起高钙血症的唯一并发症是胰腺炎和软骨钙化病。大多数情况下发现甲状旁腺增生，但甲状旁腺切除术后高钙血症通常持续存在。肾脏和甲状旁腺均对慢性高钙血症不敏感。在某些情况下，循环副甲状腺激素水平升高，可能导致新生儿严重的“原发性甲状旁腺功能亢进”（239200）在受影响妇女的后代中。一个简单的诊断测试是肾钙清除率与肌酐清除率的比值。低于0.01的值表示家族性低钙血症性高钙血症。在一级亲属中发现高钙血症有助于诊断，尤其是在10岁以下的儿童中。脂肪瘤可能是FHH基因的多效性作用（Levine，1980）。

Paterson和Gunn（1981）在一个大家族的4代中至少有10个成员发现了这种疾病。在意识到他们没有原发性甲状旁腺功能亢进之前，对3名成员进行了甲状旁腺探查（1次中的2次）。Marx等人进一步讨论了与新生儿严重原发性甲状旁腺功能亢进的关系（1982）。在某些情况下，NSPH可能代表FHH的纯合状态。Menko等（1983）在一个大家族的3代中鉴定出27位高钙血症患者。五名接受过甲状旁腺手术。与甲状旁腺功能亢进症的低镁血症相比，患者倾向于有高镁血症。面对高钙血症，肾小管钙重吸收增加和甲状旁腺的持续正常功能仍然是该综合征的唯一明确异常。Steinmann等（1984）和马克思等（1985年）提供的证据表明，FHH在杂合子中仅显示间歇性和非常轻度的高钙血症，在纯合子状态下，该基因可引起新生儿严重的原发性甲状旁腺功能亢进。Pollak等人证明了这一假设（1994）。马克思等人的家族（1985）基于这一结论，首先由Hillman等人报道（1964）作为常染色体隐性新生儿严重原发性甲状旁腺功能亢进的实例。第一个堂兄父母的两个后代受到了影响。仅在以后描述了FHH，并意识到大多数新生儿严重原发性甲状旁腺功能亢进症病例都发生在FHH家庭中。

马克思等（1985年）得出结论，在22例报告的NSPH病例中，有9例确诊或可能患有FHH。在3个亲戚中，由于父母双方血钙正常，并且其中2个父母亲血缘关系，建议进行常染色体隐性遗传。马克思等人是这3个亲戚之一（1985）重新研究。杂合子中高钙血症的轻度和间歇性是造成早期误解的原因。胆结石的发生率增加；的确，这是医学问题上唯一可察觉的增加。骨骼质量是正常的，骨折不会以增加的频率发生（Law and Heath，1985）。

临床变异

Pasieka等（1990年）研究了家族性良性高钙血症的3代家庭，其中先证者及其受影响的儿子患有高钙血症，而其患病的女儿和该女儿的患病儿子则属于低钙尿症。这位66岁的先证者进行了甲状旁腺切除术，发现了4个正常大小的腺体，并切除了4个最大的腺体中的3个。术后，她的高钙血症和PTH在正常范围内。甲状旁腺的组织学检查显示，间质脂肪的比例高于正常腺体，这与家族性良性高钙血症患者甲状旁腺的先前发现一致。作者得出结论，高钙血症患者中存在高钙尿症并不排除诊断家族性良性高钙血症。

Carling等（2000年）研究了一个瑞典大家庭，其中有20名成员患有高钙血症。在10个经过广泛研究的成员中，有3个具有与FHH诊断相符的钙清除率与肌酐清除率比，而7个值超过了FHH上限。高钙血症患者中有两个有肾结石病史。在9个受影响的家庭成员中进行的甲状旁腺手术显示甲状旁腺肿大，其中弥漫性或结节型主细胞增生7例，单个甲状旁腺腺瘤1例，模棱两可的发现1例。甲状旁腺根治性全切除术可逆转高钙血症和高钙尿症7例，而2例术后高钙血症复发，尽管缓解了。作者指出，该家族表现出FHH不典型的特征，

Simonds等（2002年）提供了对36个亲属的临时性甲状旁腺功能亢进症的临时诊断的详细分析（参见145000）。他们确定了5例与CASR相关的疾病，其中3例至少有1名患高钙尿症的患者。先证者均无症状，高钙血症的诊断年龄在21至53岁之间。在至少1名受影响的家庭成员中出现的典型FHH结果包括10岁之前的高钙血症，相对低钙尿症，高镁血症和/或甲状腺次全切除术后持续的甲状旁腺功能亢进。FHH的非典型特征包括钙尿过多和肾结石；此外，有2个先证者的完整PTH水平大于150 pg / mL，比区分FHH和甲状旁腺功能亢进形式的报告值高出2倍以上。

华纳等（2004年）研究了22例临床诊断为FHH的无关患者，并鉴定出4个CASR基因杂合突变的先证者。所有4种表现出非典型的FHH表型，包括1例伴有高钙尿症，1例伴胰腺炎，以及1个后代有高钙血症，高钙尿症和肾结石症。这组作者建议，可能由于许多尚未确诊的CASR突变表现出非典型或可变的表型而导致许多高钙血症家庭，其中甲状旁腺手术的考虑因素与典型FHH患者的考虑因素有所不同。

Brachet等（2009年）研究了一个来自土耳其的家庭，其中一个16岁的男孩表现出腹痛，疲劳，间歇性多尿和多饮。发现他患有钙过低性高钙血症，PTH明显升高，并切除了甲状旁腺腺瘤。术后，他的血清钙水平仍然略有升高，伴有明显的低钙尿症，PTH在正常范围内未被抑制，维生素D水平较低。对其家庭成员进行筛查发现，在两个同胞，其父亲和其祖母中，轻度高钙血症，血清PTH未被抑制以及明显的钙尿不足。祖母在55岁时接受了手术切除的甲状旁腺腺瘤。

Guarnieri等（2010年）研究了一项为期3年的185名意大利高钙血症患者的研究，其中包括165例临床诊断为散发性原发性甲状旁腺功能亢进，17例FHH和3例家族性甲状旁腺功能亢进。在散发性甲状旁腺功能亢进队列中的7名FHH患者和1名散发性患者中发现了失活的CASR变体。在3例家族性HRPT患者中未发现任何变异。散发的患者是一名56岁的女性，有20年前的肾结石病史，患有高钙血症，PTH水平升高和尿钙过多。在通过超声去除甲状旁腺腺瘤后，她的血清钙为9.8 mg / dL，钙排泄为100 mg / d。作者指出，尽管在绝大多数FHH病例中未观察到临床上明显的甲状旁腺功能亢进，

Mastromatteo等（2014年）报道了一名68岁的男性，患有疲劳，间歇性多尿和有反复肾结石的病史，被发现为高钙血症，PTH水平不当。他还多次出现钙尿过多，钙与肌酐的清除率为0.031。通过超声，核磁共振和断层扫描对颈部进行评估，未发现甲状旁腺增生或腺瘤。他是CASR基因失活突变的杂合子，对他的3个无症状儿子进行的筛查发现了1个携带者，即41岁的一名男子，其钙离子水平处于正常，正常PTH和尿钙水平的上限。作者得出结论，CASR基因的失活突变导致高钙尿症的非典型性FHH表现。

▼ 测绘
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Menko等人在一个受到广泛影响的荷兰家庭与FHH的连锁研究中（1984）排除了与几个标记的联系。Duffy观察到lod阳性评分低。在联系研究的基础上，希思等人（1992年）的结论是，HHC是不相关的多发性内分泌腺瘤综合征（131100，171400，162300）。他们还排除了碱性成纤维细胞生长因子（134920），甲状旁腺激素（168450）和其他几个候选基因座。

在四个与FHH无关的家庭中，Chou等人（1992）证明了疾病表型与3q DNA标记的联系。最高多点综合得分= 20.67。FHH基因座位于RHO（180380）的15 cM之内（99％置信区间）。FHH基因大概位于3q21-q24区域。周等（1992）提出基因缺陷干扰甲状旁腺和肾脏识别和/或响应细胞外钙浓度变化的能力。

在对5个家庭的进一步研究中，希思等人（1993年）发现HHC在4中对应到3q，而在1中对应到19p12.2（请参见145981），从而表明基因座异质性。

Finegold等（1994年）提供了证据，证明一种常染色体显性甲状旁腺功能减退症与3q13侧翼标记D3S1303的区域相关联，并提示这可能是由于Ca（2+）受体抑制PTH分泌的失活突变引起的。降低血清钙水平的“设定点”。

Carling等人在一个瑞典高血钙症大家庭中，其中一些受影响的成员血钙过多，而另一些血钙过多（2000年）确定了标记D3S1303（最高lod得分，4.25）和D3S1269（最高lod得分，5.39）之间与3q染色体的连锁。单倍型分析排除了与其他基因座的连锁。

▼ 分子遗传学
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甲状旁腺细胞通过钙敏感受体（601199）来响应细胞外钙浓度的降低，钙敏感受体是一种改变磷脂酰肌醇代谢和细胞内钙的细胞表面受体，最终导致PTH分泌增加。甲状旁腺细胞的“设定点”定义为PTH分泌达到最大一半时的钙浓度。来自FHH患者的甲状旁腺的设定值有所增加，而来自新生儿重度甲状旁腺功能亢进症患者的甲状旁腺组织的体外研究显示该设定值的增加更大。在FHH患者中，肾脏对钙的处理也不正常，他们对高钙血症未表现出高钙反应。布朗等（1993）通过在非洲爪蟾卵母细胞中的表达克隆，鉴定出推定的牛甲状旁腺细胞Ca（2+）敏感受体cDNA。cDNA编码一个预测的120 kD多肽，其中包含一个大的胞外域和7个跨G蛋白的细胞表面受体特征性跨膜区域。除甲状旁腺组织外，该受体还在参与Ca（2+）调节的Ca（2+）和Mg（2+）重吸收的肾脏区域表达。

Ca（2+）感应受体属于跨7膜G蛋白偶联受体的超家族。Pollak等（1993）证明了人类Ca（2+）感应受体基因中的突变会引起家族性低钙血症和新生儿严重甲状旁腺功能亢进。他们发现了3个非保守的错义突变，其中2个位于受体的胞外N端结构域（601199.0002和601199.0003），最后1个位于细胞内环（601199.0001）中。非洲爪蟾卵母细胞中表达的野生型受体响应于灌注的多价阳离子而引起大的内向电流。相反，观察到由突变之一表达的蛋白质的应答显着减弱。

Clapham（1993）指出，家族性低钙血症性高血钙症是由于缺陷的G蛋白受体而引起的疾病，其他疾病包括促甲状腺激素受体（603372），促黄体激素受体（152790），V2血管加压素受体（AVPR2; 300538）缺陷。 ，视紫红质（180380），ACTH受体（202200）和视锥蛋白受体（请参阅300821）。在Gs的α亚基中，疾病与G蛋白本身的缺陷有关（139320），与垂体，肾上腺皮质，卵巢和甲状腺肿瘤中发现的Gi的α亚基突变有关（Lyons等，1990）。）-GIP癌基因。

周等（1995年）报道了FHH或新生儿严重甲状旁腺功能亢进症中CASR基因的5个新突变（见601199.0022），分别为arg228gln，thr139met，gly144glu，arg63met和arg67cys。每个导致非保守的氨基酸改变，每个被预测是在Ca（2+）感应受体的大细胞外域。在其他3个FHH与3q相关的家族的先证者中，在PCAR1中未发现突变。

在日本的FHH家族中，Aida等人（1995）通过PCR和SSCP 鉴定了CASR突变（P39A；601199.0021）。先证者是纯合子，近亲是突变的杂合子。父母表现出血清钙的临界升高。

皮尔斯等（1995年）分析了9个无关亲属中的CASR基因，总共39个受影响的成员患有家族性良性高钙血症，并分析了3个不相关的散发性NSHPT的儿童，其中2个以前由Meeran等人描述（1994）和Dezateux等（1984）。在9个HHC亲属中，有6个发现了新突变（1个错义和5个错义）的杂合性；在3个孩子与NSHPT，2个从头杂错义突变和1个纯合子移码突变被确定（见601199.0006，601199.0007和601199.0008）。作者发现，SSCP分析是一种灵敏且特异的突变筛选方法，可检测出这些CASR基因突变的85％以上。皮尔斯等（1995）指出，鉴定CASR突变可能有助于将HHC与轻度原发性甲状旁腺功能亢进区分开来，否则这在临床上可能很困难。此外，这些结果表明，NSHPT并非纯合子是杂合状态下导致家族性良性高钙血症的突变的纯合性的结果，而是归因于CASR基因座处突变的杂合性。确实，这3名NSHPT患儿的父母和同胞都是血钙正常的。所有3例NSHPT患儿均出现新生儿高钙血症，并伴有明显的骨矿化不足。甲状旁腺切除术和组织学检查显示3例NSHPT儿童中所有4个甲状旁腺的T细胞增生，他们均已成为低钙血症并需要术后补充维生素D。

Janicic等（1995）研究了一个新斯科舍人的家庭成员，其中FHH和NSHPT都在分离，并通过PCR扩增CASR外显子发现，FHH个体是杂合子，而NSHPT个体是纯合子，异常长的第7外显子。在预测的变异体/人类特异性1亚家族的Alu重复元件的密码子877处插入（601199.0005）。Alu插入的方向与PCAR1基因相反，并且包含一个异常长的poly（A）区域。在Alu序列内的所有阅读框中都发现了终止信号，导致预计的Ca（2+）感应受体蛋白缩短。Janicic等（1995）他观察到，该蛋白质大部分羧基末端胞内结构域的丧失将极大地削弱其信号转导能力。鉴定该社区中的特定突变将允许快速检测有风险的个体。Pratt等人先前曾报道过该家族成员的临床特征（1947），Goldbloom等（1972）和Cole等（1990）。这是一个共同的祖先，其历史至少可以追溯到1700年代中期新英格兰捕鱼家庭在该地区定居的11代。Bai等（1997）证明了插入该Alu元件导致产生的非功能性蛋白质的分子量比野生型少30kD，细胞表面表达降低。他们还表明，含铝的CASR的转录既产生了全长产物，又产生了由于在聚T链处失速而被截短的产物。随后的体外翻译由于预测的所有阅读框中的终止而产生了3个截短的蛋白质。

Bai等（1997）的特点是一例NSHPT的体内，细胞和分子病理生理学，该病例是由CASR基因的从头杂合错义突变引起的（R185Q; 601199.0003）。该女新生儿因怀疑成骨不全而入院。她表现出明显矿化的骨骼，多处干meta端骨折，但中度严重的高钙血症。甲状旁腺全切除术在第6周进行；高钙血症迅速复发，但随着向FHH的无症状状态的恢复，骨病逐渐改善。从切除的组织中散播的甲状旁腺细胞显示设定点（最大程度抑制PTH分泌的Ca（2+）一半）显着高于正常人甲状旁腺细胞（分别为1.8和1.0 mM Ca（2+））。在体内观察到钙设定点的相似增加（血清钙3.2对2.4mM）。她的血钙正常父母对野生型CASR序列是纯合的。Bai等（1997）得出结论，这种从头开始的杂合CASR突变对正常CASR发挥显性负作用，产生NSHPT和比FHH中常见的更严重的高钙血症。此外，作者提供的证据表明，正常的母体钙稳态会促使胎儿继发甲状旁腺功能亢进，从而加剧了FHH患者NSHPT的严重程度。有趣的是，Pollak等人先前已经描述了相同的R185Q突变（601199.0003）（1993年）在由马克思等人报道的美国亲属（家庭A）中（1982）。受影响的家庭成员的高钙血症程度（平均值为3.08 mM，范围为2.72至3.43 mM）与以下描述的先证者相似。Bai等（1997）；该家庭一个分支中的2名新生儿患有NSHPT，其中一名患者A-26从父亲那里继承了CASR异常。

Carling等人在一个高钙血症的瑞典大家庭中，其对应到3q号染色体上的CASR基因座（2000年）确定了与疾病隔离的CASR基因（F881L；601199.0031）的错义突变的杂合性。在接受详细分析的10位受影响家庭成员中，有3位为低钙血症，而7位为高钙血症。作者指出，该家族表现出FHH的非典型特征，但指出以前曾报道FHH患者尿钙水平较高。

在一个大家庭中，一些成员拥有HHC，另一些成员拥有NSHPT，这是飞利浦（Philips，1948）先前研究的，希尔曼等人（1964年），和马克思等（1985），D'Souza-Li等（2001年）确定了杂合子的CASR基因（601199.0033）的一个家庭中的2个成员的剪接位点突变。该家族中有NSHPT的2个兄弟和他们的近亲HHC父母没有进行研究，因此他们的突变状态未知。然而，D'Souza-Li等人（2001）指出，以前的报告表明，继承CA​​SR基因2个非活性拷贝的个体可能患有NSHPT。

西蒙兹等人从一个有家族性孤立甲状旁腺功能亢进症的临时诊断的36个亲属队列中（2002）确定了5个高钙血症家族，其中CASR基因的杂合突变与疾病分离（参见，例如601199.0054）。在5个家庭中的3个家庭中，至少1个受影响的个体表现出高钙尿症。

Miyashiro等人在一名9岁的巴西女孩发生低钙血症性高钙血症，该病表现为头痛和呕吐的6个月病史，并被发现严重高钙血症（2004年）确定了CASR基因中L13P取代的纯合性（601199.0044）。先证者的近亲父母患有轻度无症状高钙血症，在杂合状态下携带相同的突变。宫代等（2004）得出结论，CASR基因纯合失活的患者可能在生命的晚期出现严重的高钙血症，根据他们的报告和其他人的报告（Aida等，1995；Chikatsu等，1999）。），表明在CASR最开始的N端部分发现的纯合突变可能与此表型有关。

Brachet等人在一个来自土耳其的16岁男孩中患有HHC和甲状旁腺腺瘤（2009）确定了CASR基因的错义突变的杂合性（E297K；601199.0002）。他患病的父亲和祖母也是这种突变的杂合子，祖母也有甲状旁腺腺瘤。未报告先证者受影响的兄弟姐妹的突变状态。作者指出，在NSHPT患者的纯合性和HHC患者的杂合性中都发现了相同的突变（Pollak等，1993；Woo等，2006）。

Mastromatteo等人在一名68岁的高钙血症，高钙尿症和复发性肾结石症患者中发现了这种情况（2014）对候选基因CASR进行了测序，并确定了错义突变的杂合性（T972M; 601199.0055）。对其3个无症状儿子进行的筛查显示，一名41岁的男性携带者，其钙离子水平处于正常，正常PTH和尿钙水平的上限。功能评估表明，与野生型相比，突变受体的信号传导活性受到严重损害。作者得出结论，T972M代表CASR基因的失活突变，导致非典型表现为高钙尿症的FHH。

获得性低钙血症性高钙血症

Li等（1996）发现25例获得性甲状旁腺功能减退症患者中的14例血清与重组表达的钙敏感受体的细胞外结构域发生反应。50名患有其他自身免疫性疾病的患者和22名正常对照的血清未显示反应。

Kifor等（2003年）研究了4例PTH依赖性高钙血症患者的血清，这些患者还具有其他自身免疫表现。患者的血清中含有与多种合成肽反应的抗体，这些合成肽源于钙敏感受体细胞外氨基末端的序列。它们的血清还刺激了PTH从分散的人甲状旁腺细胞中释放。Kifor等（2003年）得出结论，在钙敏感受体细胞外结构域抗体的患者中可以观察到家族性低钙血症性高钙血症的表型，并建议该抗体通过抑制细胞外钙激活该受体来刺激PTH释放。

Pallais等（2004年）描述了一名66岁的女性，由于针对钙敏感受体的自身抗体而获得了低钙血症性高钙血症。ELISA分析表明，这些自身抗体的同源表位主要是IgG4亚型，对应于受体胞外域中的区域。患者的自身抗体滴度与高钙血症和甲状旁腺激素水平升高密切相关。Rickels和Mandel（2004）指出在获得性和家族性低钙血症性高钙血症中都存在血清甲状旁腺激素的不适当升高。尿钙与肌酸清除率的低比率可将这两种疾病与原发性甲状旁腺功能亢进分开。因此，低钙血症性高血钙症可能是由于钙敏感受体功能突变的丧失或自身抗体导致的受体功能降低引起的。获得性和遗传性形式之间的区别很重要，因为糖皮质激素可以控制获得性形式，而甲状旁腺切除术对于家族性低钙血症性高钙血症很少有必要。

▼ 动物模型
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为了研究受体在钙稳态中的作用，并阐明遗传的人CASR基因缺陷引起疾病的机制，Ho等人（1995）创造了小鼠，其中Casr基因被同源重组的标准方法破坏。他们发现，杂合型小鼠的表型模仿家族性低钙血症，而纯合缺陷型小鼠表现出新生儿严重甲状旁腺功能亢进的表型。这些发现向作者暗示，人类CASR突变会通过减少细胞表面功能性受体分子的数量而导致这些疾病。