易感性乳糜泻

人Ia或Ia类抗原是一组细胞膜同种抗原，主要在B细胞上表达，是小鼠Ia抗原的同源物。类似于小鼠Ia，认为涉及多个基因座。家庭和人口数据表明存在2个人类Ia基因座（例如Duquesnoy等，1979），其中只有1个受HLA-DR基因座控制（142860）。 Tosi等（1978）定义了不同于HLA-DR的Ia特异性。谷垣等（1980）区分了携带Ia特异性的第三种分子。

细胞遗传学位置：6p21.32
基因组坐标（GRCh38）：6：32,637,405-32,654,845

Hsu等（1981）使用体外对合成多肽的淋巴增生反应来研究免疫反应（Ir）基因。他们得出结论，人类Ir基因是多态的，等位基因控制着不同水平的反应性。他们建议他们研究的基因座，大概是小鼠的Ir-1同源物，比HLA-D更接近HLA-B。 Ia分子，糖蛋白，分别具有分子量为33和28kD的α和β多肽链。像组织相容性抗原一样，它们是细胞膜的组成，在细胞膜内具有长的膜外部分和短的延伸。分子量为45 kD的HLA抗原具有相似的跨膜定位，并且由于与没有膜内尾巴的β-微球蛋白（B2M）缔合而成为二聚体。在小鼠中，根据一个模型（Benacerraf，1981年），确定Ia分子的Ir基因具有多个5个紧密相连的区域，分别命名为I-A，I-B，I-J，I-E，I-C。用于解释对合成多肽的反应性的实验结果的模型表明，在5个区域中的至少3个区域中存在多个基因。对于某些Ia分子，α和β链由I-A区中的2个孤立基因决定。在其他Ia分子的情况下，β链由I-A区域中的基因决定，而α链由I-E区域中的基因决定。因此，这显然是确定异源蛋白的单独成分的基因不同步的一般规则的例外。正如Hsu等人所证明的，2个基因在α和β链的合成中的必要参与解释了免疫应答基因中基因间互补的现象（1981）。有关评论，请参见Benacerraf（1981）。

已经鉴定了人类Ia分子的几种遗传标记，每种遗传标记均被特定的异源抗血清识别：DR1、2、3、4、5，w6、7，w8，w9和w10。它们由单个位置HLA-DR控制。 DC1代表一种特异性，显示与DR1、2和w6的种群相关性，但由不同的分子种类携带。因此，DC1反映了一个与DR不同但紧密相连的基因座。科尔特等（1981年）开发了一种专门针对DC1的单克隆试剂，与带有DR决定簇的Ia分子相比，它用于DC1分子的结构分析。 Shackelford等（1981）得出的结论是，某些人类B淋巴母细胞细胞系表达至少2种Ia样抗原。 HLA-DR的同种抗血清定义了一种抗原。另一个由同种抗血清和针对特异性DC1，MT1和LB12的单克隆抗体定义，它们彼此相同，并且与HLA-DR处于连锁不平衡状态。 DC1分子的亚基与DR分子的亚基不同。两个分子的轻（或β）链在结构上都是多态的。 DR被认为与小鼠H2复合物中编码的I-E / C抗原特别相似。

DC1重链的氨基末端序列与小鼠I-Aα链显示同源性（Bono和Strominger，1982）。

Auffray等（1982）分离了人B细胞同种抗原DC1重链的cDNA克隆，其具有232个氨基酸。 DC1重链的外部结构域和跨膜区域显示与HLA-DR重链的相应部分具有很强的序列同源性。 Sorrentino等（1983）的结论是，有3个紧密相连的HLA基因座分别控制DR，DC和BR分子的β亚基。在高度严格的条件下，考虑到最强烈的杂交条带，HLA-DR α和HLA-DR β探针分别识别1个基因座，HLA-DC β探针识别2个基因座（Levine等人，1984）。通过研究具有各种断点的变异体，他们从着丝粒远端开始按以下顺序定义了3个亚区域：I区域，HLA-DC β-1；分区域II，HLA-DC β-2和HLA-DR α； HLA-DR β III分区域。 Okada等人研究了DQ的DC和DX（613503）子区域（1985）通过分子遗传技术。

▼ 生化特征
------
晶体结构

库卡等（2001年）通过使用已发表的IA DQ鼠直系同源基因不同同种异型的晶体结构来预测HLA-DQ的蛋白质结构。在1型糖尿病保护性II类分子之间以及物种内部和物种之间都存在明显的相似性。同样，1型糖尿病易感分子DR和鼠IE显示出保守的相似性，这与保护性分子之间观察到的共享模式形成对比。保护性DQ，IA同种异型和保护性DR4亚型之间也存在同种型间的保守性。作者提出了II类肽结合口袋P1，P4和P9在疾病易感性和耐药性中的联合作用模型，其中P9在DQ / IA中以及P1和P4在DR / IE中起主要作用。

▼ 分子遗传学
------
Gyllensten和Erlich（1988）表明，可以在单个步骤中扩增单拷贝基因，并产生过量的所选链单链DNA，用于直接测序或用作杂交探针。此外，杂合子中的各个等位基因可以直接测序。他们使用这些方法研究了HLA-DQA位点的等位基因多样性及其与血清学定义的HLA-DR和-DQ类型的关联。

Briata等（1989）提出的证据表明，HLA-DQB基因内的多态性顺式作用元件（604305）既控制剪接又控制聚腺苷酸化。他们证明了聚腺苷酸化的可变剪接和通读等位基因多态性。科恩等（1984）建议HLA-DC的β链中的DNA多态性可能在I型糖尿病（IDDM; 222100）和多发性硬化症的HLA-DR2患者之间有所区别（见126200）。HLA-DR2与I型糖尿病呈负相关；在正常人群中，DC的EcoRI RFLP的1个片段与DR2密切相关，而在I型糖尿病中则不存在。在多发性硬化症患者中，它显示出与正常人群相同的频率。

托德等（1987）提出了II类基因座的图谱。他们认为，DQ分子的结构，特别是β链的57位残基，对产生胰岛素依赖型胰岛细胞（IDDM）的产生胰岛素的胰岛细胞具有自身免疫反应。在HLA-D区域内大约14个II类HLA基因中，DQ3.2-β基因解释了HLA-DR4与胰岛素依赖型糖尿病的相关文献，是与该疾病相关性最高的单个等位基因。郭等（1989）发现氨基酸45对于生成表征DQ3.2-β基因及其非糖尿病等位基因DQ3.1-β的血清学表位至关重要。托德等（1990）发现在日语中，IDDM与HLA-DQ的关联比与HLA-DR的关联更紧密；DQA1基因座的A3等位基因与疾病关系最密切；DQB1基因座的DQw8等位基因与高加索人和黑人中的I型糖尿病易感性有关，在日本患者中频率没有增加；在49位日本患者中，除了1位和所有31位对照（至少处于杂合状态）之外，所有患者中均存在与asp57编码的DQB1等位基因有关，这些等位基因与白种人对I型糖尿病的敏感性降低有关。40％的患者对asp57编码的DQB1等位基因是纯合子，而对照组为35％。日本人中asp57编码DQB1等位基因的高频率可能解释了日本I型糖尿病的罕见性。

通过使用PCR扩增和非放射性寡核苷酸探针，Helmuth等（1990）确定了HLA-DQ-α基因座的等位基因和基因型频率。他们使用的探针以点印迹的形式定义了6个等位基因和21个基因型。通过对来自11个人群的1,400多个个体进行分类，他们得出结论，与用于确定身份的某些VNTR标记相反，DQ-α基因型频率与Hardy-Weinberg平衡没有显着偏离。在这些人群中，大多数人群的等位基因分布差异很大。在高加索人中，等位基因频率范围为4.3至28.5％。

通过HLA-D变体的DNA分型，Meyer等人（1994）在西非地区流行性盘尾丝虫病的居民中发现变体的分布存在显着差异，这取决于他们是全身性盘尾丝虫病，局部盘尾丝虫病还是假定的免疫力。单倍型DQA1 * 0501-DQB1 * 0301在公认的免疫个体中比在患有全身或局部疾病的患者中明显更高。相反，在全身性疾病中，DQA1 * 0101-DQB1 * 0501和等位基因DQB1 * 0201孤立于局部疾病或推定的免疫，其发生频率更高。在这些相关性中，等位基因变体的频率在局部疾病中处于其他两个组的中间。发现与局部疾病的唯一不同关联是DP等位基因DPB1 * 0402。所有形式的盘尾丝虫病均以高血清IgE浓度和嗜酸性粒细胞增多为特征，反映出强烈的2型CD4（+）T淋巴细胞反应。先前的动物研究表明，主要组织相容性复合物的II类等位基因对此类线虫感染中IgE反应和保护性免疫的影响。研究结果Meyer等（1994年）似乎表明相同的组织线虫Onchocerca volvulus感染。

Ferber等（1999年）评估了HLA II类等位基因DR和DQ与妊娠糖尿病（GDM）和IDDM产后发育的关联。DR43等位基因频率在43名患有胰岛自身抗体的女性中显着增加，尤其是在具有谷氨酸脱羧酶自身抗体（GADA）的女性中，或在产后发生IDDM的24名女性中。在患有GADA的女性中，DR4和DQB1 * 0302显着升高。二十五名（59.5％）胰岛抗体阳性的妇女和17名（74％）的IDDM产后妇女患有含有DR3或DR4的基因型。患有DR3或DR4的GDM女性在产后2年内发展IDDM的累积风险为22％，而没有这些等位基因的女性为7％，而在妊娠期间需要胰岛素的DR3或DR4阳性女性中则上升至50％怀孕。

铃木等（1996）发现，HLA-DQ3抗原在北美白人患有弓形虫性脑炎的患者（85％）中比在普通白人人群（51.8％）或随机选择的未发展成弓形虫性脑炎的对照AIDS患者中更为频繁（ 40％）。相比之下，弓形虫性脑炎患者中HLA-DQ1的频率低于健康对照者，但在校正测试变量的数量后，这种差异未达到统计学意义。因此，HLA-DQ3似乎是艾滋病患者对弓形体脑炎发展的易感性的遗传标记，而DQ1可能是耐药性标记。作者推测，HLA-DQ分型可能有助于预防弓形虫性脑炎。

Lambert等人在有或没有硬皮病的妇女（181750）的T淋巴细胞中使用Y染色体特异性PCR（2000年）观察到T淋巴细胞之间的胎儿微嵌合与母亲的HLA DQA1 * 0501密切相关，甚至与儿子的HLA DQA1 * 0501密切相关，无论硬皮病状态如何。作者认为，胎儿微嵌合体可能是HLA基因导致自身免疫性疾病易感性的另一条途径。

大多数乳糜泻患者（212750）的主要HLA关联是DQ2（DQA * 05 / DQB1 * 02）和少数DQ8（DQA1 * 03 / DQB1 * 0302）患者。Kim等（2004年）研究了HLA-DQ2可溶性结构域与脱酰胺的面筋表位α-I-麦醇溶蛋白结合的X射线晶体结构。他们得出结论，腹腔疾病中的HLA关联可以用DQ2结合胃肠道消化后存活且已被组织转谷氨酰胺酶脱酰胺化的富含脯氨酸的麸质肽的完整谱系来解释。此外，他们表明蛋白水解抗性配体中表面暴露的脯氨酸残基可以被官能化的类似物取代，从而为设计用于阻断面筋诱导的毒性的口服活性剂提供了起点。

Hovhannisyan等（2008年）表明，HLA-DQ8 β-57多态性（在位置57缺少规范的天冬氨酸残基）促进了在补充决定区域3-β（CDR3-β）中带有负签名电荷的T细胞受体的募集。 HLA-DQ8对乳糜泻对天然麸质肽的反应。这些T细胞对脱酰胺的面筋肽显示出交叉反应和异质（更强）反应。此外，面筋肽脱酰胺作用通过减轻对CDR3-β中带电残基的要求，从而扩展了T细胞受体库。因此，Hovhannisyan等（2008年） 结论是，T细胞受体或肽中带负电荷的残基弥补了II类MHC中β-57位置缺乏负电荷的不足，其结合可以解释HLA-DQ8在扩增T细胞中的作用对饮食面筋的反应。

有关HLA-DQA1 * 0201等位基因与肺炎的易感性之​​间可能关联的讨论，请参见614590。

Stanescu等（2011年）显示HLA-DQA1变体rs2187668与特发性膜性肾病（614692）之间的显着关联，在3个人群中，法国，荷兰人和英国人的总体p值为8.0 x 10（-93）。

▼ 其他功能
------
古代DNA的早期研究集中于线粒体或叶绿体基因，每个细胞存在数百至数千个拷贝，而每个核基因只有1或2个拷贝。但是，Paabo（1985）使用含有Alu重复序列的探针，从一个具有2,400年历史的埃及木乃伊中分离出了一个3.4kb的DNA片段，随后发现该片段含有一个核基因HLA-DQA的内含子（Del Pozzo和瓜迪奥拉（1989）。

▼ 动物模型
------
Nabozny等人报道了支持HLA-DQ多态性在类风湿性关节炎中发挥作用的研究（180300）（1996）和Bradley等（1997）。Nabozny等（1996）证明II型胶原蛋白免疫后，转基因HLA-DQ8（与RA易感性有关的DQ等位基因）的小鼠发展为严重的关节炎。布拉德利等（1997）产生了转基因HLA-DQ6（与不敏感的单倍型相关的等位基因）的小鼠，并发现DQ6小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性。他们还通过产生表达DQ6和DQ8分子的双转基因小鼠来评估RA易感性基因和RA非相关性DQ等位基因的组合作用，这代表了在DQ等位基因杂合性很普遍的人类中发现的更普遍的疾病。与在DQ8转基因小鼠中观察到的严重关节炎相比，双转基因小鼠用II型胶原免疫后发展为中度胶原诱导的关节炎，这与携带易感HLA和非易感HLA单倍型的RA患者相似。

Wen等（2000）用C57BL / 6小鼠中的人DQ8替代了II类小鼠MHC分子，并在小鼠胰岛的β细胞上表达了免疫共刺激分子B7-1。这些转基因小鼠中有80％患上了自身免疫性I型糖尿病。既不是单独的B7-1转基因，也不是单独的人DQ8替代小鼠II类等位基因，都不会引起小鼠糖尿病。因此，对胰腺β细胞的自身免疫攻击可能涉及CD4和CD8 T细胞。