趋化因子，CXC 模体，受体2

趋化因子是一组小的，主要是碱性分子，通过与7个跨膜G蛋白偶联受体的子集相互作用来调节各种白细胞的细胞转移。趋化因子主要作用于中性粒细胞，单核细胞，淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，并在宿主防御机制中起关键作用。 CXCR2是几种CXCL趋化因子的混杂受体，包括CXCL1（155730），CXCL2（139110），CXCL3（139111），CXCL5（600324），CXCL6（138965），CXCL7（121010）和CXCL8（IL8; 146930）（摘要）（Zlotnik和Yoshie，2000年）。

细胞遗传学的位置：2q35
基因组坐标（GRCh38）：2：218,125,293-218,137,252

白细胞介素8（IL8或CXCL8; 146930），生长调节基因（GRO1或CXCL1; 155730）和中性粒细胞活化蛋白2（121010）是小分泌蛋白大家族（8-10 kD）的成员具有促炎和修复活性，包括嗜中性白细胞的趋化性（Oppenheim等，1991）。鉴定了两个编码这些蛋白质受体的人类cDNA克隆（Murphy和Tiffany，1991）。这两种受体分别称为1型（146929）和2型，具有77％的氨基酸同一性。 1型IL8受体仅结合IL8，而2型IL8受体也结合GRO和NAP-2。 IL8受体是视紫红质蛋白超家族的成员，其主要特征是7个跨膜结构域。

▼ 基因功能
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帕特等（2001）通过免疫组织化学表征了IL8系统，其在人输卵管中包括IL8，其受体IL8RA（146929）和IL8RB及其降解酶氨肽酶N（151530）。IL8在人输卵管中主要在上皮细胞中发现，与近端管相比，其在远端的含量更高。IL8RA和IL8RB以相似的模式位于管中。在上皮-间质边界和血管周围的输卵管间质组织中发现了氨肽酶N。作者得出结论，IL8系统可能是输卵管生理的活性成分，而氨肽酶N可能会限制上皮IL8的全身作用。

蔡等（2002年）证明了啮齿动物Cxcl1和Cxcr2在形成脊髓发育中的作用。通过Cxcr2信号，Cxcl1抑制少突胶质细胞前体迁移。迁移阻滞是快速的，可逆的并且是浓度依赖性的，并且反映了细胞/底物相互作用的增强。Cxcl1的白质表达是颞颞调控的。发育中的Cxcr2无效脊髓含有减少的少突胶质细胞，异常集中在外周。在小鼠和大鼠切片制剂中，Cxcl1抑制了胚胎少突胶质细胞前体的迁移，并且在没有Cxcr2信号传导的情况下发生了出生后前体的广泛扩散。数据表明少突胶质细胞前体的推测白质种群依赖于CXCL1的局部表达。

Weathington等（2006）报道胶原或细胞外基质（ECM）衍生的PGP肽与嗜中性趋化因子例如CXCL1和CXCL2共享序列和结构同源性（139110）。小鼠体内研究和使用人细胞的体外研究表明，PGP对嗜中性粒细胞具有趋化作用。PGP趋化活性可能在体内和体外被CXCR1（146929）和CXCR2（IL8RB）抗体所阻断，中性粒细胞在PGP攻击后不能在Cxcr2-/-小鼠体内蓄积。质谱分析表明，暴露于脂多糖后，小鼠气道发炎，产生了PGP肽，导致嗜中性白细胞募集。长期暴露于PGP会引起小鼠肺泡增大和右心室肥大。Weathington等（2006年）发现患有慢性阻塞性肺疾病（COPD；见606963）的个体在支气管肺泡灌洗液中可检测到PGP。他们得出结论，PGP活性将ECM降解与气道炎症中的中性粒细胞募集联系起来。

Alves-Filho等（2009）报道Cxcr2在严重败血症的野生型小鼠的嗜中性粒细胞中显着下调，这与体外对Cxcl2的趋化性降低有关。缺乏Tlr2的小鼠（603028）不会下调Cxcr2的表达，并显示出更高的细菌清除率，更低的血清炎性细胞因子以及在严重脓毒症中改善的生存率。体外实验表明，Tlr2激动剂脂磷壁酸（LTA）下调Cxcr2表达，并显着抑制Cxcl2诱导的中性粒细胞趋化性和肌节蛋白聚合。用LTA激活野生型中性粒细胞而不是Tlr2-/-中性粒细胞的活化导致Grk2表达增强（ADRBK1; 109635）。过继转移至野生型小鼠的活化的嗜中性粒细胞迁移至炎症部位的能力较弱。Alves-Filho等（2009年）得出结论，在细菌性败血症中嗜中性粒细胞迁移不良可能与TLR2的有害作用有关。

▼ 基因结构
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Sprenger等（1994）显示IL8RB基因包含3个外显子，被2个3和5.4 kb的内含子打断。1,065 bp的开放解读码组完全在第三个外显子中编码。

▼ 测绘
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Ozcelik等（1991）将该基因鉴定为甲酰肽受体样基因，并通过对来自体细胞杂种的DNA进行Southern印迹分析将其定位于2号染色体。参见136537。Mollereau等（1993）鉴定了IL8RB基因的假基因。

莫里斯等（1992）在荧光原位杂交和体细胞杂种DNA的Southern分析中使用了两种IL8受体的基因组克隆，证明这两个基因以及一个假基因都对应到2q35染色体。通过种间回交分析，Cerrretti等（1993）将IL8R2基因的鼠类同源基因定位到1号染色体，靠近Ity-Lsh-Bcg抗病基因座。

▼ 分子遗传学
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杜仲菌瘤是一种典型的手或脚肿瘤性真菌感染，其特征是大量嗜中性粒细胞浸润。它是由霉菌马多氏菌引起的。霉菌是一种病原体，在土壤和苏丹的植被中普遍存在，而该病很普遍。Van de Sande等（2007年）指出，ELISA已显示在分枝杆菌瘤患者和地方病地区的对照中普遍的IgG血清阳性，但在欧洲地区的对照中没有血清阳性，这意味着地方病地区的大多数人都暴露于病原体，但只有一小部分会发展疾病。Van de Sande等（2007年）研究了125名苏丹肌瘤患者和140名种族和地理上匹配的对照的嗜中性粒细胞功能基因中的11个SNP，发现IL8，IL8RB，TSP4（THBS4; 600715），NOS2（163730）和CR1（SNP）的等位基因分布存在显着差异120620）。与对照组相比，患者的血清IL8明显较高，而患者的亚硝酸盐/硝酸盐水平则较低，并且似乎与伤口愈合延迟有关。Van de Sande等（2007年）得出结论，有一种遗传倾向易患真菌瘤。

▼ 动物模型
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Cacalano等（1994年）通过克隆与2种已知的人类IL8R基因IL8R2和IL8R1具有高度同源性的鼠类基因，研究了IL8R2的作用（146929）。他们使用几种不同的限制性酶和在低严格条件下杂交的基因组DNA印迹，发现鼠类基因组包含一个单一的假定IL8受体基因（mIL-8Rh; Il8r2）。当卡卡拉诺等（1994）通过胚胎干细胞中的同源重组敲除Il8r2基因，产生了具有淋巴结病的小鼠，这是由于B细胞和脾肿大引起的，这是由于骨髓细胞，条带和成熟的中性粒细胞的增加所致。因此，该受体可能参与中性粒细胞和B细胞的扩增和发育，可能起抑制作用或负作用。在这些小鼠中，响应于腹膜内注射巯基乙酸盐的嗜中性粒细胞的急性迁移受到严重损害（慢5倍），表明Il8r2是嗜中性粒细胞迁移至炎症部位的主要介质。

Cacalano等人的意外发现（1994年）中性粒细胞和B细胞数量的急剧增加。Cacalano等（1994）为这些结果提供了几种可能的解释，但是缺乏有力的证据来支持任何一个。Schuster等（1995）提出嗜中性白细胞和B细胞的膨胀是对正常菌群和病原体暴露的抵抗力较弱的一种补偿性变化，并引用了许多支持他们结论的参考文献。他们基于对这些小鼠以及由于CD18基因缺陷引起的白细胞粘附缺陷（LAD; 116920）患者的研究（600065）），不仅发生在人类中，而且也发生在狗和牛中。这种疾病的标志是淋巴器官的大小增加和在骨髓外部广泛的肉芽活动具有深远的持续中性粒细胞增多。可以预期，在受影响的组织中不下调炎症细胞因子的产生（例如，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（138960））会导致宿主中观察到的组织病理学变化，例如进行性中性粒细胞增多。为了支持这一假设，Schuster等人（1995）指出，在无菌条件下饲养的LAD动物的嗜中性白血球要比常规饲养的动物中性粒细胞低得多。

在他们的回应中（与Schuster等人的评论一起发表，1995年），Cacalano等人的作者发表了评论（1994）指出，LAD缺乏动物与Il8r2减负小鼠之间存在差异：具体而言，尽管Il8r2减负小鼠对LAD动物没有表现出极高的感染易感性，但嗜中性白细胞的产生仍在增加（Moore等人，1995）。为了直接测试受损的致病反应是否与中性粒细胞产生增加有关，他们将在特定的无病原体（SPF）环境中繁殖的Il8r2减负小鼠与在无病菌（GF）条件下再繁殖的小鼠进行了比较。他们提供了初步结果（Schuster等人，1995年的图1）。）表明，在GF条件下，中性粒细胞的血液水平并未升高。该结果表明，在Il8r2负小鼠中观察到嗜中性粒细胞需要环境病原体。根据摩尔等（1995），“这可能表明无法正确地检查组织和消除外部病原体导致细胞因子的释放，进而刺激中性粒细胞的产生。”

弓形虫是先天性感染和免疫缺陷期间的主要机会病原体，如果治疗不当，可能致命。刚地弓形虫是1型细胞因子（即白介素2（IL2; 147680）和γ-干扰素（IFNG; 147570））的有效诱导剂，它们是宿主在感染中存活所必需的。但是，过量产生1型细胞因子可能是致命的。Del Rio等（2001）发现有针对性地删除同源Cxcr2基因的小鼠在嗜中性粒细胞上不表达该蛋白，并且显示出缺陷的嗜中性粒细胞迁移。Cxcr2缺陷小鼠具有较低的肿瘤坏死因子-α（TNFA ; 191160）和Ifng的产生，以及接种后早期腹膜腔内寄生虫的数量增加，以及慢性感染期间脑囊肿的数量增加。额外的实验表明，肥大细胞缺陷小鼠还显示出缺陷的嗜中性白细胞募集，表明这些细胞是招募嗜中性白细胞趋化因子的主要来源。Del Rio等（2001年）得出结论，CXCR2及其配体在对弓形虫的抗性中起着重要的保护作用。

Keane等（2004）指出，glu-leu-arg（ELR +）CXC趋化因子，例如CXCL1，CXCL2，CXCL3（139111），CXCL5（600324），CXCL6（138965）和CXCL8，可以在没有先前发炎的情况下介导血管生成， CXCR2是负责ELR + CXC趋化因子介导的血管生成的受体。他们发现Lewis肺癌肿瘤在Cxcr2-/-小鼠中的生长明显减少。另外，这些小鼠中异位肿瘤向肺的转移较少。Keane等（2004年）得出结论，在非小细胞肺癌的临床前模型中，Cxcr2介导了ELR + CXC趋化因子的血管生成活性。

在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的治疗中用高浓度的吸入氧治疗的患者可能会由于活性氧水平升高而导致炎症反应延长。苏等（2004）假设在高氧血症引起的肺损伤期间中性粒细胞募集到肺部部分原因是CXCR2配体的表达。正常小鼠在80％的氧气中暴露6天会导致50％的死亡率，并在肺部出现明显的中性白细胞隔离。较高的氧气浓度导致更高的死亡率。Sue等人使用缺乏Cxcr2的小鼠（2004年）结果表明，抑制Cxcl1和Cxcl2 / 3与Cxcr2的相互作用可显着减少中性粒细胞的螯合和肺损伤，并提高生存率。他们得出结论，在高氧血症引起的肺损伤的发病机理中，CXCL / CXCR2关联至关重要。