κ轻链缺乏症；免疫球蛋白Kappa轻链恒定区

免疫球蛋白（Ig）是B细胞的抗原识别分子。一个Ig分子由2条相同的重链（请参见147100）和2条相同的轻链（κ或λ）（请参见147220）组成，它们通过二硫键相连，因此每条重链均连接至一条轻链，而2条重链链接在一起。 κ和λ轻链没有明显的功能差异。每个Igκ轻链具有一个包含抗原结合位点的N端可变（V）区和一个由C区基因（IGKC）编码的C端恒定（C）区，提供信号功能。 κ轻链V区由两种类型的基因编码：V基因（参见146980）和连接（J）基因（参见146970）。随机选择每种类型的一个基因来组装一个V区的原因是Ig分子之间V区的多样性。 2号染色体上的κ轻链基因座包含约40个功能性V基因，随后是约5个功能性J基因。由于多态性，个体中功能性V和J基因的数量不同（Janeway等，2005）。

细胞遗传学位置：2p11.2
基因座标（GRCh38）：2：88,857,360-88,857,682

▼ 基因结构
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刘等（2005）分析了333个Ig基因的推定的启动子区域（PPRs）确定他们的CpG海岛含量。CpG岛是大约200 bp的富含CpG二核苷酸的区域，通常与管家基因相关。刘等（2005年）注意到IGK轻链基因位于2号染色体的正负链上，IGH重链基因仅位于14号染色体的负链上，而IGL轻链基因仅位于22号染色体的正链上。发现没有一个连接区域的基因在其PPR中具有CpG岛。IGKC和11个IGHC恒定区基因中的6个具有CpG岛，而7个IGLC恒定区基因均不具有CpG岛。在Ig可变区基因中，第14号染色体上的重链基因的CpG岛的频率要比第2号染色体和第22号染色体的轻链基因的CpG岛频率要高一些。与第22号染色体（富含CpG的染色体）上的非Ig基因相比， Ig基因显着不太可能具有CpG岛，而显着更有可能具有较低密度的CpG岛。刘等（2005年）得出结论，在人和小鼠Ig基因的PPR中CpG岛的发生是非随机和非中性的。

▼ 测绘
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Malcolm等（1982）通过原位杂交将κ轻链基因簇分配给2cen-p13染色体。他们使用了一个探针来检测κ链的可变基因。使用从克隆的κ恒定基因制备的核酸探针在来自体细胞杂种的DNA的DNA印迹中，McBride等（1982年）将人类kappa恒定基因分配给2号染色体。

Gross（2011）根据IGKC序列（GenBank AF113887）与基因组序列（GRCh37）的比对，将IGKC基因定位到2p11.2号染色体。

通过研究体细胞杂种，Hengartner等人（1978）得出结论，κ轻链基因的基因座在小鼠的6号染色体上。Swan等人将κ轻链基因分配给小鼠6号染色体（1979）。至少1个可变区亚组的基因也位于6。Swan等（1979）使用核酸探针在具有可变数目的小鼠染色体的小鼠-仓鼠杂种中进行核酸杂交。

▼ 基因功能
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等位基因排他确保每个B细胞均单基因表达Ig基因，以维持单一受体特异性。利用FISH分析小鼠脾细胞中DNA复制的时机，Mostoslavsky等人（2001年）显示IGKC，IGKV（146980）和IGHM（147020）以及TCRB（请参阅186930）异步复制，这是由单个（复制前）和双重（复制后）杂交信号的高频率指示的类似于X染色体失活的过程。Mostoslavsky等（2001年）得出的结论是，单等位基因失活不是X染色体特有的，但也可以在常染色体上以区域性方式发生。他们指出，异步复制也发生在嗅觉受体的基因座上（见OR2H3，600578），IL2（147680）和IL4（147780）。

Skok等（2001）使用FISH分析和多色荧光显微镜检查证明，激活成熟的B细胞后，将一个内源IGHM等位基因以及3个IGL（见IGLC1，147220）等位基因募集到含有Ikaros的着丝粒异染色质中（603023）， B和T淋巴细胞发育所需的一种蛋白质，与特定靶基因的沉默有关，而其他IGHM和IGK等位基因则位于着丝粒异染色质之外。Skok等（2001年）得出结论，表观遗传因子可能在维持正常B细胞​​中Ig的单等位基因表达中起作用。

Kosak等人使用FISH（2002）证明IgH和Ig-kappa基因座，而不是较小的Ig-lambda基因座，它只有3个V基因片段，与pro-B淋巴细胞相比，在小鼠造血祖细胞和pro-T淋巴细胞中具有相反的核分布。 。在pro-T细胞中，这些大的多段基因座是无活性的，它们优先位于核外围，而在pro-B细胞中，它们主动表达Ig的基因座，具有中央构型并经历大规模的IL7R（146661）依赖的压缩。Kosak等（2002年）提出将这些基因座的外围定位通过与转录和重组设备隔离和/或通过难熔结构的组装来抑制其转录和重排。另外，大规模的中央压实可以起到促进远距离V（D）J重排的作用。

免疫球蛋白基因是常染色体基因中随机单等位基因表达的一类成员，该常染色体基因被认为包括涉及免疫或神经系统的基因的分离实例。Gimelbrant等（2007年）开发了一种在全基因组范围内鉴定此类基因的方法，发现超过5％的评估基因受到随机单等位基因表达的影响，这一比例远高于预期。

▼ 分子遗传学
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免疫球蛋白κ轻链多态性

特里等（1969）研究了Inv表型和来自10个正常人血清的免疫球蛋白κ轻多肽链中191位氨基酸的关系。在每种情况下，位置191处存在的氨基酸均与个体的Inv表型相关。7个Inv（-1,3）纯合子的Kappa链具有缬氨酸，而3个Inv（1,3）杂合子的Kappa链在此位置具有亮氨酸链和一些缬氨酸。特里等（1969）总结说，缬氨酸-亮氨酸互换是由单个κ链共有区基因的2个等位基因形式编码的。

κ轻链的单个恒定基因的多态性首先通过抗血清由3个等位基因定义（Terry等，1965）。这些异型的基础在第153和191位的单个氨基酸变化由Milstein等人定义（1974）和Steinberg等（1974）。191位的亮氨酸（147200.0001）具有所谓的Inv1活性，即与抗血清1的反应性。153位的丙氨酸在191位保留亮氨酸（147200.0002）赋予Inv2活性，即与抗血清2的反应性。在没有Inv1反应性的情况下未观察到Inv2反应性。位置191的缬氨酸和位置153的丙氨酸（147200.0003）导致Inv1和Inv2反应性丧失，并赋予Inv3反应性，即与抗血清3的反应性。因此，这3个等位基因被命名为Inv1，Inv1,2和Inv3。这些等位基因名称随后分别更改为Km1，Km1,2和Km3，以符合用于其他同种异型的命名系统（Steinberg和Cook，1981）。

格林-巴利综合征（139393）与空肠弯曲杆菌感染有关。但是，只有少数感染者会患上这种疾病，这暗示遗传因素在赋予易感性中起作用。为了确定免疫球蛋白KM基因（κ链恒定区的遗传标记）在该综合征的病因中的作用，Pandey和Vedeler（2003）通过PCR-RFLP对来自挪威的KM1和KM3等位基因进行基因分型的83位患者和196位健康对照。与对照组相比，患者中KM3纯合子的频率显着增加。相反，与对照组相比，患者中KM1 / KM3杂合子的频率显着降低。结果提示KM基因可能与格林-巴利综合征的病因有关。

通过对患有快速进行性AL淀粉样变性的患者获得的单克隆κ轻链恒定区片段的序列分析（参见254500），Wally等（1999）确定了ser177到asn替换。来自死前骨髓细胞的cDNA克隆和测序检测到了AGC到AAC核苷酸的取代，这是蛋白质变异的原因。沃利等（1999）提出，在轻链恒定区的多态性可能有助于淀粉样蛋白的生成。

Roychoudhury and Nei（1988）列出了κ轻链基因座等位基因变异的基因频率数据。

免疫球蛋白κ轻链缺乏症

Stavnezer-Nordgren等。Zegers等人（1985年）研究了完整的κ链缺乏症的分子基础（IGKCD；614102）（1976）。他们确定了IGKC基因中2个点突变的复合杂合性，导致一个等位基因（W148R; 147200.0004）中不变色氨酸的丢失，而另一个等位基因（C194G; 147200.0005）中不变的半胱氨酸的丢失。预测这两个突变将消除稳定的域内二硫键的形成。

▼ 细胞遗传学
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Klein（1981）发现B细胞源性肿瘤（小鼠骨髓瘤和人类Burkitt淋巴瘤以及B细胞急性淋巴细胞白血病）具有异常的免疫球蛋白合成模式，与染色体畸变的类型相关。Lenoir等人也做了类似的观察（1982），他收集了最多数量的Burkitt淋巴瘤变异。在测试的10个细胞中，所有都与轻链表达的假设相符：所有8; 22易位细胞均产生lambda作为唯一的轻链。所有2; 8易位细胞仅产生κ。8； 14易位细胞产生κ或λ，比率约为2：1。在小鼠中，三体性15通常与小鼠T细胞白血病相关，即使它们是由包括各种白血病病毒，X射线和化学致癌物在内的不同药物诱导的。另一方面，所有小鼠浆细胞瘤均显示15号染色体的远端部分始终向6号染色体或12号染色体易位（Ohno等，1979）），这两个都是小鼠的免疫球蛋白基因。与人类伯基特肿瘤情况的相似性是显而易见的。

▼ 演变
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通过物理映射方法，Weichhold等（1993）开发了一个详细的卡伯基因座图。他们得出结论，κ位点包含2个拷贝，显示相反的5 -prime / 3-prime极性。从染色体2的短臂到长臂的进化过程中，一些免疫球蛋白kappa相关的序列进行了转座。 2cen-q11），Lautner-Rieske等（1993年）证明，在当今种群中普遍存在的染色体2的中心点倒置导致这些序列明显向短臂倒置，并且κ和CD8-α（CD8A; 186910）的长臂位点。2条猿染色体之间的融合形成了人类2号染色体（Yunis和Prakash，1982），并且已有文献记载（该区域间质端粒样重复序列的延伸与可能的断裂，易碎性和重组有关（Hastie and 1989。IJdo等人详细研究了2q13时的融合和脆性位点（1991年，1992年）。

▼ 动物模型
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Redegeld等（2002）指出，与免疫球蛋白（IgLC）无关的轻链存在于血清中，并在类风湿性关节炎（180300）和多发性硬化症（126200）中由浆细胞以增加的水平产生。尽管IgE（参见147180）在引起立即的超敏反应中起着核心作用，但对IgE缺陷型小鼠的研究表明，IgG的激活可引起过敏性反应（参见147100）触发FCGR3（146740）（Miyajima et al。，1997）。Redegeld等（2002年）结果表明，变应原特异性的IgLC能够将稳定的超敏反应转移到正常或B细胞缺陷或Fc-ε-RI（见147140）-/-幼稚小鼠体内，而对正常小鼠或降低水平的稳定超敏反应。过敏反应不能转移到肥大细胞缺乏的小鼠身上。肥大细胞补充小鼠的组织学分析显示，IgLC通过肥大细胞表面45-kD蛋白质的交联诱导肥大细胞脱粒，血浆渗漏和组胺释放。免疫印迹和序列分析证实27 kD IgLC因子由Igkc组成。此外，缺乏Igkc的小鼠无法从Tamm-Horsfall蛋白中产生敏化因子和9个残基的肽F991（UMOD；191845）以剂量依赖的方式特异性结合并抑制IgLC致敏诱导的早期和晚期肿胀。Redegeld等（2002年）得出结论，IgLC可以引起立即的超敏反应样反应。

梁等人在ES细胞中使用同源重组（2004年）生成的敲除小鼠表达来自未重排的免疫球蛋白κ轻链等位基因的GFP cDNA。他们发现在前B细胞群中只有一小部分kappa等位基因被高度转录，这种转录是单等位基因，而这些高度转录的等位基因占了kappa轻链基因重排的绝大部分。这些数据表明，概率增强子激活和等位基因竞争是κ基因座等位基因排斥机制的一部分，并且可能是在发育过程中促进细胞分化的一般机制。

▼ 历史
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济慈等（1977年，1978年）提出Km基因与基德血型（JK; 111000）有联系，lod得分为3.4，θ为0.23。Lu（111200）-Se（FUT2; 182100）-DM（160900）连锁组和Km-Jk-Co（110450）连锁组通过Larsen等人报道的具有强直性营养不良症的家庭暂时联系在一起（1979）。

Harrington等（1997年）通过将长合成的α卫星DNA的合成阵列与端粒DNA和基因组DNA相结合，创建了人类从头人工染色体（HAC）。所产生的线性微染色体在没有选择的情况下培养最多6个月时，在细胞分裂和细胞遗传学上稳定，结合了对着丝粒特异的着丝粒蛋白，估计大小为6到10 Mb。他们建议，这种用于构建HAC的第一代系统应适合于剖析人类着丝粒的序列需求，以及开发可用于治疗应用的构建体。下一步，将染色体片段引入小鼠种系中是由Tomizuka等完成的（1997）。他们使用微细胞介导的染色体转移（MMCT）将源自正常成纤维细胞的人类染色体或染色体片段引入小鼠胚胎干（ES）细胞，并成功地生产出了有活力的嵌合小鼠。稳定地保留了转移的染色体，并以适当的组织特异性方式在成人嵌合组织中表达了包括免疫球蛋白基因在内的人类基因。Tomizuka等（1997）发现人类染色体2的片段已通过种系传递给嵌合小鼠的后代。发现嵌合的转染色体小鼠可产生由人mu，κ和λ免疫球蛋白链的人V，J和D片段重排组成的功能性人序列。用人血清白蛋白（HSA）免疫可产生HSA特异性抗体，这表明该系统可用于生产单克隆抗体。研究人员怀疑，通过雄性种系的传代可能是绊脚石，因此将雄性和雌性ES细胞都用作微细胞融合体的受体。他们无法通过嵌合小鼠的种系遗传人类14号或22号染色体的片段（包含重链和λ轻链基因）。在2种情况下，然而，他们记录了人类2号染色体片段通过种系的遗传，产生了带有该片段副本的后代，这些后代在结构和功能上似乎没有变化。实现了人类片段从4个雌性嵌合体和1个雄性嵌合体的遗传。Rastan（1997）回顾了这些发现，并指出，转移的染色体片段在细胞遗传学上可见，这一事实意味着它们可能约为5至20 Mb，并且可以携带数百甚至数千个基因。

▼ 等位基因变异体（5个示例）：
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.0001免疫球蛋白KAPPA轻链多态性Inv1
IGKC，LEU191 / VAL153
κ轻链的单个恒定基因的多态性首先通过抗血清由3个等位基因定义（Terry等，1965）。这些异型的基础在第153和191位的单个氨基酸变化由Milstein等人定义（1974）和Steinberg等（1974）。191位的亮氨酸具有所谓的Inv1活性，即与抗血清1的反应性。153位的丙氨酸在191位保留亮氨酸（147200.0002）赋予Inv2活性，即与抗血清2的反应性。在没有Inv1反应性的情况下未观察到Inv2反应性。位置191的缬氨酸和位置153的丙氨酸（147200.0003）导致Inv1和Inv2反应性丧失，并赋予Inv3反应性，即与抗血清3的反应性。因此，这3个等位基因被命名为Inv1，Inv1,2和Inv3。这些等位基因名称随后分别更改为Km1，Km1,2和Km3，以符合用于其他同种异型的命名系统（Steinberg和Cook，1981）。Km2C-κ序列的序列由Hieter等人发表（1980）。Km1具有序列GTC-153 / CTC-191。Km1,2具有密码子结构GCC-153 / CTC-191。Km3具有密码子结构GCC-153 / GTC-191。Kurth等（1991年）使用PCR进行扩增，使用等位基因特异性寡核苷酸筛选同种异型，Km分型的PCR / ASO方法进行群体筛选。

.0002免疫球蛋白KAPPA轻链多态性Inv2
IGKC，ALA153 / LEU191
参见147200.0001。

.0003免疫球蛋白KAPPA轻链多态性Inv3
IGKC，VAL191 / ALA153
参见147200.0001。

.0004免疫球蛋白Kappa轻链缺乏症
IGKC，TRP148ARG
Stavnezer-Nordgren等。Zegers等人（1985年）研究了男性患者中完整κ链缺乏的分子基础（614102）（1976）。他们确定了IGKC基因中2点突变的复合杂合性。一个等位基因中的从T到C的过渡导致第148位的不变色氨酸被精氨酸（W148R）取代。在另一个等位基因中从T到G的转化导致第194位不变的半胱氨酸被甘氨酸替代（C194G; 147200.0005）。预测这两个突变将消除稳定的域内二硫键的形成。患者的姐姐表现出部分κ链缺失，表明患者的突变是从父母那里遗传的。但是，来自患者父母和另一同胞的血清中的κ链数量大致正常，这表明其他基因或环境因素可能会影响该家族中κ轻链基因的表达。

.0005免疫球蛋白KAPPA轻链缺乏症
IGKC，CYS194GLY
参见147200.0004和Stavnezer-Nordgren等（1985）。