国产 PD1 信迪利单抗联合IBI305在不可切除肝细胞癌的疗效评价

近日《Lancet Oncology》在线发表了由复旦大学附属中山医院樊嘉院士作为通讯作者的名为 ORIENT-32 的临床研究，该项研究由 50 家临床研究中心共同参与，重点研究了国产 PD1 信迪利单抗联合贝伐单抗生物仿制药（IBI305）在中国肝癌患者的一线治疗的研究结果。

结果显示，信迪利单抗联合治疗方案在中国不可切除的 HBV 相关肝细胞癌患者的一线治疗中，显示出显著的 OS 和 PFS 获益，且安全性可接受。

背景：我国肝细胞癌负担较高，乙型肝炎病毒（HBV）感染是主要致病因素。肝细胞癌患者预后不良，临床需求未得到满足。2-3 期 ORIENT-32 研究旨在评估 sintilimab（信迪利单抗，一种 PD-1 抑制剂）加 IBI305（一种贝伐单抗生物仿制药）与索拉非尼作为不可切除的 HBV 相关肝细胞癌的一线治疗。

方法：这项随机、开放标签的 2-3 期研究在中国 50 个临床中心进行。年龄在 18 岁或以上、经组织学或细胞学诊断或临床证实为不可切除或转移性肝细胞癌、既往未接受全身治疗且东部肿瘤合作组（ECOG）体能状态为 0 或 1 的患者有资格入选。

在研究的第 2 阶段部分，患者接受静脉内 sintilimab（每 3 周 200 mg）加静脉内 IBI305（每 3 周 15 mg/kg）。在第 3 阶段，患者被随机分配（2:1）接受 sintilimab + IBI305 或索拉非尼（400 mg，每天两次口服；索拉非尼组），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。随机化是使用置换区组随机化完成的，区组大小为 6，通过交互式网络响应系统，并根据大血管浸润或肝外转移、甲胎蛋白和 ECOG 体能状态进行分层。

研究的第 2 阶段部分的主要终点是安全性，在所有接受至少一剂研究药物的患者中进行评估。该研究第 3 阶段的共同主要终点是总生存期和孤立放射学审查委员会（IRRC）根据意向治疗中实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1 版评估的 PFS。该研究注册于 ClinicalTrials.gov，NCT03794440。该研究已停止招募，并且正在进行长期结果的随访。

发现：2019 年 2 月 11 日至 2020 年 1 月 15 日期间，我们招募了 595 名患者，24 名直接参加了 2 期安全试验，571 名随机分配到 sintilimab + IBI305 组（n = 380）或索拉非尼组（n = 191）。

在试验的第 2 阶段部分，24 名患者接受了至少一剂研究药物，客观反应率为 25·0%（95% CI：9.8 – 46.7）。根据第 2 阶段部分的初步安全性和活性数据，其中 24 名患者中有 7 名（29%）发生了 3 级或更严重的治疗相关不良事件（AEs），随机化第 3 阶段部分开始。在数据截止时（2020 年 8 月 15 日），sintilimab + IBI305 组的中位随访时间为 10.0 个月（IQR 8.5-11.7），在索拉非尼组中位随访时间为 10.0 个月（8.4-11.7）。Sintilimab + IBI305 组患者的 IRRC 评估中位 PFS（4.6 个月； [95% CI：4.1-5.7]）比索拉非尼组患者（2.8 个月；[95% CI：2·7-3·2]）显著更长。分层风险比 HR = 0.56，95% CI：0.46 – 0.70；p<0·0001）。

在对 OS 的第一次中期分析中，sintilimab + IBI305 组显示出比索拉非尼显著更长的 OS（中位数未达到； [95% CI：未达到 - 未达到] vs 10.4 个月 [8.5 - 未达到]；HR = 0.57，95% CI: 0.43-0.75；p<0·0001）。

最常见的 3-4 级治疗后出现的 AEs 是高血压（sintilimab + IBI305 组 55/380 [14%] 名患者 vs 索拉非尼组 11/185 [6%] 名患者）和手足综合征（无 vs 22 [12%]）。Sintilimab + IBI305 组 123 名（32%）患者和索拉非尼组 36 名（19%）患者出现严重 AEs。Sintilimab + IBI305 组中有 6 名（2%）患者发生了导致死亡的治疗相关 AEs（1 名肝功能异常患者、1 名肝功能衰竭和胃肠道出血患者、1 名间质性肺病患者、1 名肝功能衰竭和高钾血症患者，1 例上消化道出血患者，1 例肠扭转患者）；索拉非尼组 2 例（1%）患者（1 例胃肠道出血患者，1 例不明原因死亡患者）。

结论：在中国不可切除的 HBV 相关肝细胞癌患者的一线治疗中，Sintilimab + IBI305 与索拉非尼相比显示出显著的 OS 和 PFS 获益，且安全性可接受。这种联合方案可为此类患者提供一种新的治疗选择。