歌舞伎综合征；KABUKI综合症1

Kabuki综合征1（KABUK1）是由12q13号染色体上的MLL2基因（KMT2D; 602113）中的杂合突变引起的。

歌舞伎综合征是一种先天性智力低下综合症，具有其他特征，包括产后侏儒症，特征性相，长睑裂和下眼睑外侧三分之一外翻（让人想起日本传统戏剧歌舞uki的演员组成） 形式），宽阔且凹陷的鼻尖，宽大的突出耳垂，left裂或高弓形，脊柱侧弯，第五只短指，手指垫持续存在，椎骨，手和髋关节的影像学异常以及婴儿期复发性中耳炎（Niikawa等，1981）。

遗传异质性

Kabuki syndrome-2（300867）是由Xp11.3染色体上的KDM6A基因（300128）突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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新川等（1988）收集了来自33个机构的62例歌舞uki综合症患者的数据，几乎所有这些机构都在日本。大多数患者有5个主要表现：（1）在所有情况下都是奇特的脸，其特征是下眼睑外翻，眉毛弓形，侧面稀疏或散开，三分之一，鼻尖凹陷，耳朵突出；（2）92％的骨骼异常，包括有或没有矢状c裂椎骨的近侧V型和脊柱畸形；（3）93％的皮肤雕刻异常，包括尺骨尺loop和假体loop纹的增加，手指tri骨c和/或d的缺失以及指尖垫的存在；（4）轻度至中度智力低下者占92％；（5）产后生长不足的比例为83％。歌舞uki综合征的典型胎儿指垫也出现在FG综合征中（305450）。早期乳房发育发生在23％的女婴中。先天性心脏缺陷，包括具有心房的单心室，室间隔缺损，房间隔缺损，法洛四联症，主动脉缩窄，动脉导管未闭（请参见607411）），在31％的患者中观察到主动脉瘤，大血管移位和右束支传导阻滞。在62名歌舞uki综合症患者中，有58名是日本人。据估计，日本新生儿中该疾病的发生率为32,000分之一。所有病例都是零星的。性别比均匀，与出生顺序无关。父母之间的血缘关系并没有增加，也没有任何外源性病因可导致。62例患者中有3例涉及Yp11.2的Y染色体异常。通常，新川等人的发现（1988）被认为与常染色体显性遗传疾病相容，其中每个患者代表一个新的突变。突变率计算为每代每配子15.6 x 10（-6）（Niikawa等（1988）的摘要 错误地指出该比率为15.6 x 10（6）。）该基因位于X染色体假常染色体区域的可能性也增加了。

Clarke and Hall（1990）描述了3个无关的白人儿童患有这种综合征。吉利斯等（1990）描述了阿拉伯血统的孩子的疾病。Philip等（1992）研究了来自欧洲和北美的16个非日本案件。他们得出的结论是，无论种族出身如何，面部表型都是特定的且易于识别。出生后发育迟缓和轻度智力障碍被确认为主要表现。在非日本人患者中，除了智力低下和关节活动过度外，明显的神经系统功能障碍似乎更为常见。

Hughes and Davies（1994）提出了20例未明确确诊为歌舞syndrome综合症的病例：6名男孩和14名女孩，年龄从10个月至13岁不等。这些孩子的心脏异常发生率几乎是以前报道的两倍（55％），并发缩窄的频率为25％。休斯和戴维斯（1994）所描绘的一名患者表现出严重的抑郁症，通常在下唇的中点以下。

Ilyina等（1995）报道了来自白俄罗斯，俄罗斯和摩尔达维亚的10例欧洲血统患者。他们强调突出和宽泛的思想是重要的组成部分。在3个家庭的3代父母和其他亲戚中观察到一些临床表现。Ilyina等（1995）赞成具有可变表达能力的常染色体显性遗传。

Burke和Jones（1995）报告了8例非日本患者的歌舞uki综合症。他们评论说，表型似乎会随着时间的推移而发展，从而使婴儿期的诊断变得困难。他们说c裂发生在大约40％的患者中。Galan-Gomez等（1995年）描述了5名西班牙儿童，3名女性和2名男性的Kabuki综合征。所有5例均出现矢状脊椎裂和皮雕异常。一般心脏缺陷存在于4。

清真等（1989）报告了Kabuki综合征可能的常染色体显性遗传的情况；一位父亲和他的两个孩子受到影响。父亲的症状比后代轻，但面部表情典型且智力正常。小林与樱川（1996）描述了一个家庭，其中有一个45岁的商人和他的17岁的女儿（由非近亲父母所生）受到影响。父亲患有特征性的歌舞uki综合征面部畸形，包括长睑裂，长睫毛和鼻子突出。他的身材正常，手指，脚或肋骨没有畸形。但是，他的指尖上有所有尺骨loop模式，并且缺乏掌三底半径c和d。他的精神状况高于平均水平。在女儿中，室间隔缺损已在6岁时通过手术关闭。她的精神运动发育迟缓，学习成绩差。她在17岁时高146.5厘米，有上can折，长睑裂，外侧三分之一的稀疏高弓形眉毛，宽而凹陷的鼻尖，短鼻中隔，和大畸形的耳朵。她的手指与第五个手指的双侧斜指粗短，第一只脚趾增生。指尖上的尺loop增多，缺乏手掌tri骨半径c和d。有尺上尺hypo，在所有手指上都发现了指尖垫，这是歌舞uki综合症中的常见现象。她的智商估计为60。母亲身高正常，没有轻微的异常或异常的皮肤象形文字。

Silengo等（1996年）报道了一个典型的发现歌舞syndrome综合症的意大利女孩和一个受轻度影响的母亲。男性和女性均受到同等影响，血友病率没有增加，患者的父母和其他亲属表现出面部相似，并且在家族性病例中病情以多种临床表现垂直遗传，都符合常染色体显性遗传遗产。零星的病例可能代表新的突变。

Tsukahara等（1997年）描述了2个家庭的4名患有歌舞uki综合症的人。在家庭1中，一名2岁女孩和她的母亲患有典型的歌舞b综合症。该投标书还具有早期的乳房发育。在家庭2中，一个六个月大的女孩和她的母亲患有典型的歌舞uki综合症。由于心脏畸形的并发症，该投标书在6个月大时死亡。

Lerone等人在一个歌舞b症候群中的女孩（1997年）描述了圆锥形切牙，牙髓不足，指甲发育不良和发脆。尽管通常已在这种疾病中描述了牙齿异常，但从未研究过头发异常。

Courtens等人报道，母亲和孩子支持具有可变表达力的优势遗传（2000）。这位18个月大的女儿具有Kabuki综合征的特征性面部特征，突出的指尖，椎体的胸中矢状裂开胸4，肌张力低下和精神运动发育迟缓。母亲的面部外观相似，耳朵突出，杯形耳朵，牙列异常，乳房发育早期，智力低下。产妇的祖母具有相同的面部外观，据报道有3名产妇阿姨也表现出了这些特征。显微镜检查前肢的头发，发现异常包括结节性毛滴虫，发干扭曲和头发直径不规则，所有变化均与Lerone等（1997）。

Shotelersuk等（2002年）描述了6名患有歌舞b综合症的泰国儿童，包括对这种综合症不满意的单卵双胞胎。在另一个家庭中，一位母亲的面部外观与其患病儿子的相似，表明常染色体显性遗传。常见的发现包括有或没有对称的下唇结节和绒毛窦的下唇凹。还观察到早期出现的两个下中切牙的萌出，婴儿期短暂性甲状腺促甲状腺激素血症和皮肤发育不良。

威尔逊（Wilson，1998）将8例新发病例和5例先前说明的这种综合征病例与文献中的病例进行了比较，提供了183例病例的数据。总共报告了108名非亚裔患者。

尽管在一些歌舞uki综合症病例中已报道肾盂积水，但Ewart-Toland等人（2001年）报道了肾积水（1998）报道了首例肝异常的歌舞syndrome综合征。他们描述了2例需要移植的肾和/或肝异常患者。两名患者均具有Kabuki综合征患儿的特征性面部外观，产后生长不足和发育迟缓。出生时，有1例患者出现低血糖，回肠穿孔，右输尿管积水和肾积水。患者随后发生高胆红素血症，肝脓肿和胆管炎。在8个月大时，他接受了肝脏移植。肝病理被解释为新生儿硬化性胆管炎。病例2在6岁时出现肾衰竭。肾脏超声检查显示肾脏明显增生，需要移植。除了歌舞uki综合症的特征性发现外，

Kawame等（1999年）分析了18名北美儿童的歌舞uki综合征的临床表现。大多数患有出生后发育迟缓，所有发育迟缓和肌张力低下。有或没有c裂的进食困难很常见；5名患者需要放置胃造口管。除2名患者外，其他所有患者的发育商/智商均不超过60。在不到一半的患者中可见癫痫发作，但眼科和耳科问题很常见，尤其是复发性中耳炎。7例（39％）存在先天性心脏病。3例患者接受了主动脉缩窄的修复。其他特征还包括尿路异常，吸收不良，关节活动过度和脱位，先天性甲状腺功能减退，特发性血小板减少性紫癜以及1例患者的自身免疫性溶血性贫血和低血球蛋白血症。

McGaughran等（2000年）描述了2名典型的歌舞uki综合症女性，他们在生命的第一年出现了肝外胆管闭锁症，这是该综合征以前没有描述的并发症。Selicorni等（2001年）描述了一个相似的案例，在一个44天大的婴儿中发现了肝外胆管和胆总管闭锁。当时进行了Kasai手术，到5个月大时黄疸完全消失。然而，症状复发需要肝移植，该肝移植要在20岁时成功完成。此后五年她情况良好。

Donadio等（2000年）报道了一名意大利女孩，患有歌舞uki综合征和diaphragm肌疝。Donadio等（2000）回顾了另外3例非亚洲起源的diaphragm肌综合征伴diaphragm肌缺损的病例。

Van Haelst等（2000年）报道了2例歌舞uki综合症和中央气道狭窄的患者（一名患有右上支气管局部狭窄，另一名患有严重的支气管软化和右支气管树异常），这种并发症以前未在歌舞uki患者中报道。综合症。其中一名患者还患有肝外胆管闭锁，另一名患有先天性diaphragm肌疝。

Kokitsu-Nakata等（1999年）报道了一名巴西女孩，患有下唇凹和肛门直肠异常的歌舞uki综合症。他们发现至少有4名Kabuki综合征和肛门直肠异常患者的报道（Matsumura等，1992）。他们仅在Franceschini等人，1993年报道的Kabuki综合征患者中发现下唇凹的报道。然而，牧田等（1999年）报道了一个5岁的日本女孩，她的临床表现既有歌舞综合症也有范德伍德唇坑综合症（VWS；119300）。假设这两种综合症的关联是由涉及这两种疾病推定基因的微缺失引起的，Makita等人（1999年）进行了荧光原位杂交和微卫星分析，使用了PAC克隆和跨1q32-q41的VWS1关键区域的二核苷酸重复标记。未检测到删除。

井川等（2000年）通过使用小骨CT对3例歌舞uki综合症患者的中耳和内耳异常进行了研究。未发现中耳异常，但所有3例患者均患有双侧内耳发育不良（耳蜗，前庭和半规管的发育不良）。2名患者的听力检查显示高音范围的听力急剧下降，一侧为双侧，另一侧为单侧。作者得出的结论是，对所有患有歌舞uki综合征的患者，应在婴儿早期进行岩骨CT和测听。

Matsune等（2001年）描述了6例歌舞uki综合征患者的口腔表现。这些包括高弓形上颚，错牙合畸形，牙髓畸形，小牙弓，牙弓畸形，严重的上颌后退和面中发育不全。

McGaughran等（2001年）描述了9名来自新西兰的歌舞uki综合症患者，所有患者均具有特征性的面部畸形和许多众所周知的相关异常现象。有些异常，包括diaphragm肌活动异常，严重的先天性二尖瓣狭窄，特发性血小板减少性紫癜和白癜风。他们还报告了Arnold Chiari 1型畸形和表皮球皮瘤，这两种综合征以前均未报道过。

Digilio等（2001年）介绍了在其所在机构对60名被诊断为歌舞uki综合症的患者进行心脏评估的结果。心脏评估包括胸片，心电图以及二维和彩色多普勒超声心动图。三十五名患者（58％）患有先天性心脏缺陷。最常见的缺陷是主动脉缩窄（23％），房间隔缺损（20％）和室间隔缺损（17％）。

黑泽等（2002年）报道了4例Kabuki综合征和pa骨脱位的患者，并回顾了6例以前报道过的这种组合的患者。在他们的4名患者中，diagnosis骨脱位的诊断年龄为11至23岁。在已知性别的患者中，女性7名，男性2名。作者得出结论，Ka骨脱位在患有Kabuki综合征的大龄儿童和年轻人中，尤其是在膝关节松弛的肥胖女性患者中可能很常见。

Fryns and Devriendt（1998）描述了一个8岁的女孩，其体征和症状被认为与歌舞uki综合症一致。她还患有双侧有缺陷的双侧锁骨。Hinrichs等（2002年）描述了2例与这种Kabuki综合征相关的不相关的锁骨缺损患者。

Mihci等（2002年）描述了一个7岁男孩的歌舞uki综合症，其头部MRI显示迁移缺陷，包括沿着侧脑室壁和发育不全的胼胝体存在的脑室周围结节异位症。

Ming等（2003年）报道了3名患有歌舞children综合症的儿童，他们也患有视网膜结肠癌。在出现歌舞uki综合症典型面部特征之前，最初有2位患者建议诊断为CHARGE关联（214800）。对报告病例的回顾表明，歌舞uki综合征中大肠癌的发病率大大增加。

怀特等（2004）记录了来自澳大利亚和新西兰的27名患有歌舞Ka综合征的儿童和成人的表型。父母报告了一种行为表型，其特征是避免眼神交流，热爱音乐和出色的长期记忆。头围与智力残疾的严重程度之间没有相关性。他们的六名患者表现出特征性的成长特征，在婴儿期不能ive壮成长，在儿童期或青春期发展为肥胖或超重。

韦塞尔斯等（2002年）审查了300名患者的歌舞uki综合征的特征。典型的发现包括轻度至中度的智力低下，胎垫，c裂以及特征性相，长睑裂，下眼睑外翻和眉毛弓形。很大比例的患者中存在产后生长迟缓以及骨骼和内脏异常。

Genevieve等（2004年）描述了20例系列中有8例在歌舞uki综合症中具有非典型表现的患者。罕见或非典型特征包括：慢性和/或严重腹泻（4/20），包括乳糜泻，diaphragm肌缺损（3/20），锁骨假关节（2/20），白癜风（2/20）和持续性低血糖（2/20）。其他偶然发现是严重的自身免疫性血小板减少症，小脑ver部萎缩和肌病性特征。一名患者出现CHARGE综合征临床重叠（214800）。

Adam and Hudgins（2005）对Kabuki综合征中报告的临床特征，诊断标准和细胞原性异常进行了详细的综述。

特纳等（2005）报道了7例歌舞uki综合症患者。三名患者以前没有发现过眼部异常，包括近视，上睑下垂，斜视和椎间盘倾斜。4名患者患有夜间眼角膜炎（睁着眼睛睡觉）。没有任何患者出现8p重复的证据。

霍夫曼等（2005）对19名连续的歌舞uki综合症患者进行了免疫学评估，发现19名患者中有15名（79％）的IgA水平降低，其中2名水平未检出。8名患者（42％）的总IgG水平也很低，在评估的13名患者中有6名发现了特定的IgG亚类异常。IgM水平降低的频率较低。尽管进行了免疫，但一名患者未能产生抗破伤风抗体。霍夫曼等（2005年）提出低蛋白球蛋白血症是歌舞uki综合征中的常见现象，并指出抗体异常的模式类似于常见的可变免疫缺陷（CVID；240500）。

▼ 诊断
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亚当等（2019）报告了由歌舞uki症候群的共识性诊断标准，该标准是由国际专家小组在对文献进行系统回顾后制定的。作者建议可以对任何年龄的具有婴儿性肌张力低下，发育迟缓和/或智力残疾，并且具有以下主要标准之一或两者的患者进行明确诊断：（1）致病或可能的致病变异在KMT2D或KDM6A中；（2）在生命的某个阶段出现典型的畸形特征。典型的畸形特征包括长睑裂，下眼睑外侧三分之一外翻和以下两种或多种：（1）弓形和宽眉毛，外侧三分之一出现凹口或稀疏；（2）短小柱状鼻尖凹陷；（3）大，突出或杯状的耳朵；（4）永久性指尖垫。还包括了可能和可能的诊断标准。

▼ 人口遗传学
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据估计，每32,000名日本人中至少有1名发生歌舞b综合症（Niikawa et al。，1988）。

▼ 细胞遗传学
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Li等（1996年）排除了22q11.2内的微缺失作为5位患者（3名日本儿童，一名德国女孩和一名哥伦比亚男孩）的综合征的病因。该地区被选作研究，因为先天性心脏缺陷的患者歌舞伎综合征和猜测条件可能与22q11.2缺失综合征常见的分子原因，迪乔治综合征（存在188400）和velocardiofacial综合征（192430）。

Lo等（1998）发现一名患者的1号染色体短臂间质重复，断点涉及1p13.1和1p22.1，这些患者表现出一些歌舞syndrome综合症，即智力低下，小头，下半部外翻眼睑，上epi褶，眉毛侧向张开，短小柱和持续的胎儿指垫。审查了在这种疾病中描述的其他染色体异常，通常是孤立的病例。

Milunsky和Huang（2003）使用比较基因组杂交（CGH），在6名无关的歌舞syndrome综合征患者中发现了8p23.1-p22重复。通过BAC-FISH分析，他们将所有情况下的重复区域限定为大约3.5 Mb。CGH或BAC-FISH在2个父母或20个对照中未发现此区域重复。由于6名歌舞uki综合症患者代表不同种族，因此作者建议重复可能是该病的常见病因基础。

Miyake等人使用15个覆盖8p23.1-p22的BAC克隆进行FISH分析（2004年）在26名日本和2名泰国歌舞uki综合症患者中未发现任何重复。基于案件1和2在报告的脸部照片检查Milunsky和黄（2003） ，三宅等（2004年）建议研究的患者人群可能在临床上有所不同，早期报道的患者患有“非典型歌舞uki综合症”。

Hoffman等人使用基于阵列的比较基因组杂交和FISH（2005年）未能在15名歌舞uki综合症患者中检测到8p23.1-p22重复，并指出8p重复可能不是歌舞uki综合症的常见机制。

▼ 分子遗传学
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Ng等（2010）对10名与歌舞uki综合征无关的患者，7名欧洲血统，2名西班牙血统和1名欧洲和海地血统混合患者进行了外显子组测序，并在7名患者中鉴定了MLL2基因的无意义或移码突变。后续的Sanger测序在剩下的3个歌舞uki综合症患者中的2个以及43个其他病例中的26个中检测到MLL2突变。总之，他们确定了53个家庭（66％）的35 33个不同MLL2突变与歌舞伎综合征（参见，例如，602113.0001 - 602113.0004）。在从父母双方都能获得DNA的12例病例中，发现MLL2变异是从头发生的。在两个由歌舞uki综合症从父母传给孩子的家庭中，也鉴定出了MLL2突变。在匹配的地理血统的个体的190个对照染色体中未发现其他MLL2突变。Ng等（2010年）表明，MLL2的突变是歌舞uki综合症的主要原因。

汉尼拔等（2011年）在110名歌舞uki综合症患者中，有81名（74％）在MLL2基因中发现了70个突变。在两个父母都有DNA的单纯性病例中，确认有25个突变是从头突变，而在3个家族病例中有2个发现了遗传突变。大多数变体是无义或移码突变，预计会导致单倍功能不足。突变发生在整个基因中，但在第39和48号外显子中尤为常见。有或没有突变的人的临床特征相似，但肾脏异常发生在47％的突变携带者中，而未发生突变的人则为14％。有突变。

Li等（2011年）对34位歌舞uki综合征患者的MLL2基因的所有54个编码外显子进行了测序，并在19位患者中检测到18个不同的突变，其中12个是从头测试的。突变位于整个基因中，包括3个无意义的突变，2个剪接位点突变，6个小缺失或插入和7个错义突变。Li等（2011）比较了MLL2突变携带者与非携带者的临床症状发生频率。MLL2突变携带者更常出现身材矮小和肾脏异常（分别为p = 0.026和0.031），此外，与非携带者相比，MLL2表现出更典型的面部姿势（17 of 19），尽管这一结果差异无统计学意义（p = 0.1）。

Miyake等（2013年）在81名歌舞uki综合征患者中，有50名（61.7％）发现了MLL2突变。预计大多数（70％）MLL2突变会被蛋白截短。截短突变分布在整个编码区，而非截短突变通常在功能域内或附近。

使用直接测序，MLPA和定量PCR，Micale等人（2014年）筛选了303名歌舞uki综合征患者，确定了133个KMT2D突变，其中62个是新突变。Micale等（2014年）发现许多KMT2D截短突变通过无意义介导的mRNA衰变导致mRNA降解，从而导致蛋白质单倍体不足。作者还证明，携带这些突变的患者淋巴母细胞和皮肤成纤维细胞系中KMT2D蛋白水平的降低会影响已知KMT2D目标基因的表达水平。

Van Laarhoven等（2015年）在临床诊断为歌舞uki综合症的40位患者中，有12位（32％）发现了KMT2D突变。

基因型-表型相关

Banka等（2012年）分析了116名Kabuki综合征患者的MLL2基因，包括Hannibal等人先前报道的18名患者（2011），并在74（63.8％）中发现了MLL2变体。系统性歌舞uki综合征面部形态学研究表明，尽管该疾病可能是表型可变的，但几乎所有具有典型歌舞uki综合征面部特征的患者均具有致病性MLL2突变。此外，Banka等（2012年）显示，与MLL2突变阴性患者相比，KABUK1患者更有可能出现进食问题，肾脏异常，早期乳芽发育，关节脱位和pa畸形。Banka等（2012年）结论是，歌舞uki综合症的遗传异质性不像以前建议的那样广泛。但是，鉴于该疾病的表型变异性，即使在非典型患者中也应考虑进行MLL2检测。

Miyake等（2013年）对81名歌舞uki综合征患者的MLL2和KDM6A基因突变进行了筛查，确定了50例（61.7％）的MLL2突变和5例（6.2％）的KDM6A突变。具有MLL2截短突变的患者（占70％）的相貌比最初报告有歌舞uki综合征的患者更为典型。与具有KDM6A突变的患者相比，MLL2突变的患者更常出现高眉毛，五指短和婴儿肌张力减退。与所有KDM6A突变患者相比，只有MLL2突变患者的身材矮小和出生后发育迟缓。

排除研究

Bottani等（2006）在14位典型的歌舞uki患者中筛选了TGFBR1（190181）和TGFBR1（190182）基因，未发现突变。

Maas等人在一个歌舞uki症候群中的女孩（2007）在染色体20p12.1 的MACROD2基因（611567）中鉴定了一个新的杂合的250kb缺失。在另外19名Kabuki综合征患者中未发现MACROD2或FLRT3（604808）基因的缺失或致病突变。

在43名日本歌舞uki综合症患者中，Kuniba等人（2008年）没有发现MACROD2或FLRT3基因的突变或缺失。

李等人在34名歌舞uki综合征患者中（2011年）未能在15个MLL2基因中发现突变。随后对突变阴性患者的10个功能候选基因进行了突变测试，但未发现令人信服的致病突变。Li等（2011年）得出结论，MLL2是Kabuki综合征的主要基因，具有广泛的从头突变，但是对于MLL2突变阴性患者，还有进一步的遗传异质性。

▼ 命名法
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包括休斯和戴维斯（1994）以及伯克和琼斯（1995）在内的几位作者建议从该综合征的名称中删除“化妆”一词，因为一些家庭认为该词令人反感。