卵巢癌研究进展与规范化治疗
卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤，是继乳腺癌、子宫颈癌和子宫内膜癌之后发病率排名第4位的女性肿瘤，也是排名第3位的致死性女性肿瘤，死亡率仅次于乳腺癌和子宫颈癌。2020年全球新增卵巢癌患者313 959例，我国新发病例数55 342例，占比为17.62%；全球死亡卵巢癌患者 207 252例，占女性肿瘤死亡人数的4.7%，其中我国死亡病例数为37 519，占比为18.10%［1-2］。2018年CONCORD项目组对世界范围内61个国家卵巢癌流行趋势的研究发现，2010—2014年间世界范围内卵巢癌患者的5年生存率为30%～50%，与1995—1999年间的数据持平；其中美国、以色列、韩国及部分欧洲国家的卵巢癌5年生存率提高了5%～10%，而日本的卵巢癌5年生存率提高了20%［3］。我国女性卵巢癌发病率和死亡率并不高，但因其病死率较高，应当视为女性重点防治的恶性肿瘤之一。
1 卵巢癌的手术治疗
手术治疗是卵巢癌初始治疗中的主要手段，其主要目的为切除肿瘤、明确诊断、准确分期、判断预后和指导治疗。手术分为全面分期手术和肿瘤细胞减灭术。肿瘤细胞减灭术是否满意是影响卵巢癌预后的重要因素。临床Ⅰ期的卵巢癌患者需进行全面分期手术，包括留取腹水/腹腔冲洗液进行细胞学检查；对可疑病灶及易发生转移部位多点活检；切除子宫和双侧卵巢及输卵管；切除大网膜和任何肉眼可见病灶以及双侧盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结；肉眼可疑阑尾表面或系膜存在肿瘤或卵巢黏液腺癌需切除阑尾。术前或术中评估存在卵巢外转移的中晚期卵巢癌患者应接受肿瘤细胞减灭术，最大程度切除肉眼可见肿瘤，降低肿瘤负荷，提高化疗疗效，改善预后。
最新发表于N Engl J Med上的LION临床试验，对晚期初治卵巢癌患者进行系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除的结局进行了研究，结果显示已经完全切除肉眼可见病灶且术前影像学及术中探查均未发现肿大淋巴结的Ⅱ～Ⅳ期卵巢癌患者接受系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除并不能延长总生存时间（overall survival，OS）和无进展生存时间（progression free survival，PFS），而术后并发症发生率高达12.4%，术后60 d病死率达到3.1%，均显著高于未接受淋巴切除术的患者［4］。鉴于这个临床试验的结果，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南对淋巴结切除术的应用指征进行了调整。目前，针对淋巴结切除术在卵巢癌治疗中的意义以及对患者预后影响的循证医学证据不多，探讨淋巴结切除术的作用及价值是非常有意义的临床研究方向。一项旨在评估淋巴结切除术在早期卵巢癌治疗中的安全性和疗效的前瞻性临床研究（LOVE，NCT04710797）正在招募患者。该研究预计招募656例ⅠA～ⅡA期初治卵巢癌患者，入组患者进行卵巢癌分期手术时将随机分为接受淋巴结切除手术组和不接受淋巴结切除手术组，试验的首要评估结果是两组患者的PFS，次要评估结果是两组患者的OS、淋巴结复发率、生活质量及术后并发症。
大网膜切除术也是卵巢癌分期手术和肿瘤细胞减灭术的重要组成部分。对于ⅢA2～ⅣB期卵巢癌患者来说，切除大网膜是达到满意肿瘤细胞减灭术的重要步骤，有助于改善患者预后。类似前述盆腔淋巴结切除术研究的现状，目前并无循证医学证据证明切除几乎正常的大网膜对卵巢癌病理分期有帮助抑或可改善患者的预后。有研究报道，在大网膜外观正常的卵巢癌患者中，仅2%～2.7%的患者经过完整分期手术后提高了分期，其中仅有1例患者因为大网膜的病理诊断结果修改了术后辅助治疗方案［5-6］。大网膜富含血管和淋巴管，是卵巢癌血行转移的重要器官。但也有研究表明，大网膜肿瘤微环境是免疫细胞富集的部位，是免疫治疗反应发生的场所，切除大网膜有可能对肿瘤的免疫治疗效果有影响［7-8］。因此，进行大网膜活检以完善卵巢癌病理分期并保留剩余的网膜将有可能改善卵巢癌免疫治疗效果不佳的现状。
2 腹腔化疗在卵巢癌中的应用
与静脉化疗相比，腹腔化疗更有利于铂类药物吸收，延长药物在腹腔内的停留时间，提高化疗药物剂量，限制化疗药物的全身副反应。早期多项美国妇科肿瘤学组（Gynecologic Oncology Group，GOG）临床试验（GOG-104、GOG-114、GOG-172）结果提示腹腔化疗有助于延长卵巢癌患者PFS和OS［9-11］，但每个临床试验的腹腔化疗方案与静脉化疗方案不同，腹腔化疗组副反应发生率明显高于标准对照组，同时存在统计学效能不足的情况，因此腹腔化疗在卵巢癌治疗中的作用仍存在较大的争议。
2019年Walker等［12］报道了GOG-252研究的结果。这项Ⅲ期随机对照临床试验评估了2种不同腹腔化疗方案对初治Ⅱ～Ⅳ期接受了满意肿瘤细胞减灭术的卵巢癌患者PFS的影响。患者被随机分配到卡铂静脉化疗组［6个周期的剂量密集型紫杉醇静脉滴注与卡铂静脉滴注方案］、卡铂腹腔化疗组［6个周期的剂量密集型紫杉醇静脉滴注与卡铂腹腔注射方案］以及顺铂腹腔化疗组（改良GOG-172方案组）［第1天静脉注射紫杉醇（135 mg/m2），第2天腹腔注射顺铂（75 mg/m2），然后第8天腹腔注射紫杉醇（60 mg/m2）］。所有参与者在第2～6个周期期间接受了贝伐珠单抗（15 mg/kg）额外治疗，并在第22个周期及以后作为维持治疗。结果显示3组之间的结果没有差异，卡铂静脉化疗组的中位 PFS为24.9个月，卡铂腹腔化疗组为27.4个月，顺铂腹腔化疗组为26.2个月。作者认为贝伐珠单抗的额外治疗和改良方案中顺铂剂量较低可能是阴性结果的原因。然而试验中顺铂腹腔化疗组已经表现出比标准卡铂静脉化疗组更高的毒性。进一步增加顺铂剂量达到与GOG-172一样高，将会出现更高的化疗副反应发生率。
2020年Hasegawa等［13］报道了剂量密集型紫杉醇（80 mg/m2）静脉化疗与卡铂腹腔化疗方案治疗未达到满意肿瘤细胞减灭术的卵巢癌患者的Ⅱ期单臂临床试验结果（UMIN000001713）。该临床试验筛选117例Ⅱ～Ⅳ期初治卵巢癌术后有残留病灶患者，入组76例，中位随访时间为37.8个月。该腹腔化疗方案的客观反应率为77.6%（59/76），中位PFS和OS分别为18.3和55.5个月。64例（84.2%）患者有3/4级中性粒细胞减少症，43例（56.6%）患者有贫血症，17例（22.4%）患者有血小板减少症，9例（11.8%）患者发生了化疗输液泵相关的不良事件。该临床试验的客观反应率高于以往剂量密集型紫杉醇静脉化疗与卡铂静脉化疗方案（JGOG0316试验［14］为56.0%，MITO-7试验［15］为56.2%），而在GOG-262临床试验中，未达到满意肿瘤细胞减灭术的患者接受紫杉醇周疗后中位PFS和OS分别仅为14.7个月和40.2个月［16］。
GOG-252的结果导致了临床实践的改变，术后腹腔化疗不被认为是标准的一线治疗。但针对不同患者的UMIN000001713试验初步显示出腹腔化疗在未达到满意细胞减灭术的患者中具有较好的疗效。而另一个应用剂量密集型紫杉醇（80 mg/m2）静脉化疗与卡铂腹腔化疗方案治疗的Ⅲ期临床试验项目（iPocc试验）［17］的结果也即将公布。因此，进一步明确腹腔化疗的适应人群，腹腔化疗的方案和给药方式以及潜在的化疗疗效标志物将有助于腹腔化疗在卵巢癌治疗中的规范应用。
腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitioneal chemotherapy，HIPEC）是将热疗、化疗和腹腔内灌注相结合的治疗模式，以期提高肿瘤治疗的疗效和预防肿瘤复发转移。2018年发表在N Engl J Med上的第一个多中心随机对照Ⅲ期临床试验（OVHIPEC）的结果显示，接受了3周期新辅助化疗患者在行间歇性肿瘤细胞减灭术时进行HIPEC治疗，中位PFS为14.2个月，中位OS为45.7个月，均较未接受HIPEC的对照组显著延长［18］。2019年NCCN卵巢癌指南推荐初治Ⅲ期患者经新辅助化疗后在间歇性肿瘤细胞减灭术时可考虑行1次顺铂（100mg /m2）HIPEC治疗。目前，尚无国际公认的卵巢癌HIPEC临床应用共识，我国在2017年发表了首篇《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识》，并在2019年对其进行了更新，为HIPEC临床规范应用提供了重要参考。
HIPEC在晚期卵巢癌初始肿瘤细胞减灭术中的作用也是临床的热点问题，我国和其他国家的学者都开展了随机对照临床试验进行深入研究（CHORINE试验，HIPECOC试验及OVHIPEC-2试验等），随着这些临床试验结果的公布，HIPEC是否适用于卵巢癌一线治疗的疑问也将迎刃而解。第一个将HIPEC应用于复发卵巢癌中的临床研究结果发表于2015年［19］，研究纳入120例ⅢC及Ⅳ期复发卵巢癌患者，实验组接受肿瘤细胞减灭术+HIPEC，对照组仅接受肿瘤细胞减灭术，结果显示：HIPEC组平均生存时间为26.7个月，对照组平均生存时间为13.4个月。在HIPEC组，铂敏感复发患者和铂耐药复发患者的平均生存时间相差很小，分别为26.8个月和26.6个月；在对照组，铂敏感复发患者和铂耐药复发患者的平均生存时间差异具有显著性，分别为10.2个月和15.2个月。这些研究结果也凸显了HIPEC治疗的核心问题：什么时候进行HIPEC治疗，谁是接受HIPEC治疗的潜在获益人群？
3 卵巢癌的新辅助治疗
传统的以铂类为主的新辅助化疗是增加晚期卵巢癌手术治疗机会的重要手段，EORTC-55971和CHORUS 2个Ⅲ期随机对照临床试验结果表明，接受新辅助化疗+间歇性肿瘤细胞减灭术的晚期卵巢癌患者的PFS和OS与接受直接肿瘤细胞减灭术的患者相当。2018年研究组将上述2个临床试验的病例资料汇总再次分析，结果显示新辅助化疗组的中位OS与直接手术组的中位OS没有显著差异，分别为27.6个月和26.9个月，Ⅳ期患者更能从新辅助化疗中获益［20］。由于新辅助化疗可以减少手术的难度，较容易达到满意的肿瘤细胞减灭术，术后并发症发生率低，住院时间缩短，新辅助化疗已逐渐成为患者能接受的一线治疗方案。在美国，2011—2016年，新辅助化疗的使用量以每年10.3%的速度增长；2016年间45.1%的晚期卵巢癌患者接受了新辅助化疗［21］，与此同时，晚期卵巢癌患者的中位OS从2004年的31.1个月增加至2013年的38.8个月，每年增加的速度为2.1%。在日本，2002—2015年，新辅助化疗的使用量从7.2%增加到14.9%，卵巢癌患者5年OS从59.5%增加到72.3%［22］。
目前，对于新辅助化疗的临床实践共识如下：新辅助化疗主要应用于FIGO Ⅲ～Ⅳ期，经妇科肿瘤专科医师评估初始手术难以达到满意的肿瘤细胞减灭术的卵巢癌患者。NCCN卵巢癌指南推荐任何术后辅助化疗方案都可作为新辅助化疗方案，常选择铂类联合紫杉醇类化疗方案，谨慎选择包含贝伐珠单抗的方案，因贝伐珠单抗会影响术后创口的愈合，应在间歇性肿瘤细胞减灭术前至少6周停用贝伐珠单抗。新辅助化疗疗程多推荐为3～4疗程，NCCN指南推荐新辅助化疗及间歇性肿瘤细胞减灭术后辅助化疗总疗程数应不少于6疗程，新辅助化疗不超过4疗程，间歇性肿瘤细胞减灭术之后辅助化疗应至少为3疗程；如果≥6疗程化疗后疾病为稳定状态且对化疗耐受，化疗总疗程可以超过6疗程。新辅助化疗3～4疗程后疾病缓解患者可行间歇性肿瘤细胞减灭术，疾病稳定患者可立即行间歇性肿瘤细胞减灭术，也可继续化疗到6疗程再行间歇性肿瘤细胞减灭术，新辅助化疗疾病进展者不适合间歇性肿瘤细胞减灭术。
尽管有大型前瞻性随机对照临床研究显示晚期卵巢癌患者能从新辅助化疗中获益，但其在卵巢癌治疗中的作用一直存有争议。2019年Himoto等［23］应用MSKCC单中心数据分析了初始治疗模式对进行了满意肿瘤细胞减灭术的高级别浆液性卵巢癌患者复发模式的影响，结果提示第一次复发部位会因初始治疗模式而不同，接受新辅助化疗的患者多会在原发病灶部位出现复发，新辅助化疗会缩短患者PFS。还有临床研究显示，新辅助化疗会显著缩短患者首次进展到铂耐药的时间，从平均80.8个月缩短至39.3个月，也会显著提高患者的铂耐药率，中位随访55个月后，直接手术组铂耐药发生率为36.0%，而新辅助化疗组耐药发生率高达45.6 %［24］。在复发再次治疗人群中，新辅助化疗会使铂耐药的发生率从55.3%上升至88.8%，多因素回归分析提示新辅助化疗是造成铂耐药的唯一因素［25］。除此以外，新辅助化疗还可能导致新的耐药突变的产生，2011年Lancet Oncol上发表了Cooke等［26］的研究结果，其发现了与新辅助化疗后铂耐药性相关的特定肿瘤突变，这些突变在诊断时并不存在于肿瘤中，这表明含铂新辅助治疗可能导致铂耐药。因此，探索新的新辅助治疗方案或寻找预测新辅助化疗耐药的标志物都将为解决目前困境带来曙光。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂是卵巢癌治疗的新希望，尤其对同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）患者，PARP抑制剂不但抗肿瘤活性良好，而且不会诱导化疗耐药。美国食品药品监督管理局（Food & Drug Administration，FDA）和中国国家药品监督管理局（National Medical Products administration，NMPA）均批准了PARP抑制剂用于卵巢癌维持治疗的适应证。基于PARP抑制剂的作用机制及临床效果，将PARP抑制剂用于新辅助治疗一方面可以减小手术难度，使不可手术的卵巢癌患者获得手术机会，较容易达到最优化减瘤手术，另一方面可以减少铂耐药，增加患者的铂敏感性，使患者最大程度的从减瘤手术和术后化疗中获益，从而改善患者的预后。目前，有3项PARP抑制剂单药新辅助治疗卵巢癌的研究：NANT研究（NCT04507841），旨在评估尼拉帕利单药作为新辅助治疗方案应用于FIGO Ⅲ期或Ⅳ期晚期卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌，经影像学评估或腹腔镜下评估不能达到R0减瘤手术治疗，或不可耐受手术患者的安全性与疗效的Ⅱ期单臂临床试验；NOW study（NCT03943173），研究奥拉帕尼作为新辅助治疗方案在新诊断的BRCA突变卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者中的疗效；NEO study（NCT02489006）将评估奥拉帕尼作为复发性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者术前新辅助治疗（在手术前进行缩小肿瘤的治疗）方案的效果和作用。
4 展望
目前卵巢癌的治疗方式仍然为手术和全身治疗，而全身治疗又包括化疗、靶向治疗、激素治疗和免疫治疗。卵巢癌规范化治疗则是包括规范的手术、规范的化疗以及维持治疗等方面，对治疗方案的选择需要基于循证医学证据。随着药物研发技术的进步和临床研究的推动，分子靶向治疗、免疫治疗在卵巢癌治疗中的研究成果层出不穷。对卵巢癌的遗传因素研究及检测、对高危人群进行遗传咨询及风险监测也是提高卵巢癌治疗效果、降低卵巢癌死亡率的有效手段。在规范化治疗的同时兼顾个体化治疗，鼓励患者参加正规临床试验，对患者进行全程管理，在改善疗效的同时，减少不良反应，提高生活质量。
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作者：马丁
基金项目：国家科技支撑计划（2015BAI13B05）
作者单位：华中科技大学同济医院学院附属同济医院妇产科，湖北 武汉 430030
